Geum.ru

Патогенетическое обоснование восстановительного лечения нефропатий, сочетанных с нарушениями липидного обмена 14. 00. 51 восстановительная медицина, лечебная физкультура, спортивная медицина, курортология и физиотерапия 14. 00. 16 патологическая физиология

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Динамика суммарных показателей ЖК эритроцитов у животных с моделью кардиоренальной патологии, получавших энтеросорбент и препара
Клинические исследования.
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6

Динамика суммарных показателей ЖК эритроцитов у животных с моделью кардиоренальной патологии,

получавших энтеросорбент и препараты ПНЖК, %


Показатель
Интактные
Модель КРП
Модель КРП+

K-Mg-альгинат
Модель КРП +

липидный комплекс
Модель КРП +

БАД 1,2 г/кг
Модель КРП+

БАД 2 г/кг

20-226
25,021,83
20,971,62
27,570,44**
24,52±0,54
25,921,21**
22,441,53

 20-223
4,870,28
4,050,51
5,190,19
6,78±0,62**
5,050,48*
4,890,37

20-223/

20-226
0,180,01
0,190,01
0,200,00
0,28±0,02
0,180,02
0,210,01

 6
34,420,46
32,001,53
37,390,37**
36,2±0,56*
31,98±0,99
35,74±0,24

 3
4,950,28
4,100,09
5,190,19**
6,86±0,63**
6,45±0,37
8,28±0,56*

3/6
0,150,01
0,130,01
0,130,02
0,18±0,02
0,150,02
0,140,01

ИН
164,282,51
144,307,88
172,401,93**
155,94±4,13
160,32±4,34
177,86±3,13*



Примечание: оценка достоверности различий между моделью КРП и группами: * - р<0,05; ** - р<0,01.


повышением в сыворотке крови уровня мочевой кислоты на фоне адекватного выведения данного метаболита с мочой (p<0,02). Выявлено детоксикационное действие БАД «Магистр-ойл», обусловленное снижением степени азотемии, что способствовало увеличению диуретической, фильтрационной функции почек. Использование высокой дозы БАД «Магистр-ойл» (2 г/кг) в условиях КРП сопровождалось неадекватностью процессов экскреции и реабсорбции, обусловивших дисбаланс обмена калия, кальция (p<0,02). Увеличение дозы изучаемого препарата у животных с моделью КРП не способствовало коррекции метаболических и функциональных нарушений, характерных для модели КРП.

Установленный липидкорригирующий эффект обеих доз БАД «Магистр-ойл» выражался в снижении ХС атерогенных классов липопротеинов и повышении ХС ЛПВП (р0,05). Особенностью действия низких доз препарата явилась нормализация нейтральных липидов в тканях почек и сердца, увеличение относительного содержания ФС (р0,01) на фоне снижения уровня ФЭ, ФИ и ФХ (р0,05), приводящее к коррекции нарушений в распределении фракций ФЛ внутренней и наружной части липидного бислоя цитомембран эпителия канальцев, обеспечивающее мембраностабилизирующий эффект. Отмечалось снижение содержания большинства насыщенных и моноеновых ЖК, что отразилось на суммарных показателях увеличением общей ненасыщенности их молекулярных видов (табл.3). Специфичностью действия высокой дозы БАД «Магистр-ойл» явилось сохранение ГТГ (р0,05) в сыворотке крови, меньшая степень выраженности в перераспределении фракций ФЛ.

При оценке ответной реакции системы ПОЛ-АОЗ на воздействие разных доз изучаемой БАД установлен разнонаправленный ответ. Использование дозы БАД 1,2 г/кг оказывало регуляторное действие на ферментативное звено антиоксидантной системы, восстанавливало процесс ПОЛ до физиологического уровня. Высокая доза БАД усиливала процессы ПОЛ в эритроцитах крови, угнетала ферментативное глутатионзависимое звено АОЗ. Выявленное дозозависимое действие БАД при КРП на основные гомеостатические показатели определяется в большей степени содержанием АДГ, имеющим высокую биологическую активность и отличающиеся от ω3 ПНЖК свойства (Новгородцева Т.П. и др., 2005). В условиях экспериментальной КРП мембранотропный эффект разной интенсивности, но одного вектора действия, обеспечивался введением препаратов ПНЖК за счет модифицирующего влияния ω3 ПНЖК на структурно-функциональную организацию клеточных мембран, ингибирующих процессы пероксидации липидов и регулирующих механизмы АОЗ.

Таким образом, полученные результаты о состоянии основных показателей функционирования почек, липидного спектра сыворотки крови и системы ПОЛ-АОЗ у крыс с моделью НФК, КРП и выявленные особенности ответной реакции организма на воздействие природных лечебных факторов доказали патогенетическую обоснованность использования природных энтеросорбентов на основе альгиновой кислоты при экспериментальном нефрокальцинозе и мембранотропных прератов ω3 ПНЖК морского происхождения в условиях экспериментальной кардиоренальной патологии.

Клинические исследования. Первым этапом клинических исследований было изучение частоты встречаемости факторов риска развития ДЛП и липидных нарушений у больных с заболеваниями почек. Результаты исследования свидетельствовали о значительной распространенности среди обследованного контингента лиц с заболеваниями почек таких факторов риска развития ДЛП, как алиментарный (нарушение структуры и ритма питания), низкая физическая активность (НФА), избыточная масса тела (ИМТ), артериальная гипертензия (АГ). Изучение частоты встречаемости ДЛП у больных хроническим пиелонефритом и мочекаменной болезнью в 40,6 % выявили нарушения липидного обмена. Особенности содержания липидов в крови обусловленные возрастом и полом пациентов, длительностью нефропатии (ŗ = 0,75102, р0,05) и различным состоянием обмена веществ. Выявленные особенности липидных нарушений у пациентов с заболеваниями почек стали основанием для определения их клинико-метаболических вариантов для разработки восстановительных технологий нефропатий сочетанных с ДЛП.

Для выявления клинико-метаболических взаимосвязей при заболеваниях почек использовался математический аппарат. Построение системы классификации данных, выявление скрытых взаимосвязей разрабатывались на основе системного подхода. Этапы обработки биомедицинской информации включали: предварительный анализ для выявления статистических зависимостей между параметрами и определения информативных признаков; классификация объектов; дополнительное исследование внутренних и внешних параметров; моделирование типов нарушений липидного обмена (рис. 3).

На этапе факторного анализа при выявлении значимости нарушений липидного обмена в формировании метаболического статуса больных с патологией почек, используя метод главных компонент, выделены три наиболее значимых фактора (Афифи А., Эйзен С., 1982) . Первая главная компонента дает наиболее существенный вклад, который составил 20,3%. Ведущими параметрами 1-го фактора был ОХС (весовой коэффициент = 0,74) и ХС ЛПНП (весовой коэффициент = 0,76), а также мочевина (весовой коэффициент = 0,75). Во 2-м факторе, вклад которого составил 16,87%, определяющими были показатели, отражающие состояние системы ПОЛ-АОЗ (весовой коэффициент МДА = -0,81, АОА= 0,77). Третий фактор в формирование метаболического статуса больных с патологией почек вносит 12,7%, значимым параметром был ПТИ (весовой коэффициент = –0,73). Проведенный факторный анализ показателей белкового, азотистого, углеводного, липидного обменов, системы гемостаза показал существенный вклад именно состояния липидного обмена и системы ПОЛ-АОЗ в метаболический статус больных с патологией почек обменного и обменно-воспалительного генеза в стадии ремиссии.

При анализе частоты встречаемости липидных нарушений установлено, что наиболее часто встречаемыми изменениями показателей липидного спектра крови у этой категории больных являются повышенный уровень ОХС (58,5% случаев), ХС ЛПНП (54,5% случаев). Интересным фактом явилась высокая частота встречаемости при нефропатиях гиперальфахолестеринемии – у женщин этот признак диагностирован в 62%, у мужчин – в 72% случаев.


…




Рис.3 Информационно-аналитическая технология оценки биомедицинских

данных




Типирование выявленных изменений липидного спектра крови в соответствии с рекомендациями ВОЗ показало, что при заболеваниях почек обменно-воспалительного генеза наиболее характерны ДЛП IIа типа (40,4%), проявляющегося ГХС легкой или умеренной степени при нормальном содержании в крови ТГ. Следует отметить, что варианты ДЛП такие как изолированная гипо- и гиперальфахолестеринемия, не учитываемые в классификациях Фредриксона и ВОЗ, выявлены у больных с патологией почек в 6,3% и 11,7% случаев, соответственно, и в сравнении с распространенностью ДЛП IIб –V типов встречались в 2,5–6,2 раз чаще.

При оценке системы ПОЛ-АОЗ у 22,9% обследованных состояние процесса ПОЛ находилось на физиологическом уровне. Интенсификация ПОЛ, выраженная повышенным содержанием в крови МДА (10,120,25 мкмоль/гНв) наблюдалась в 18,6% случаев, при этом уровень АОА был снижен (45,603,47%). О выраженной недостаточности АОЗ у этой категории больных свидетельствовал и коэффициент МДА/АОА, превышающий нормальные значения (р>0,05). Большая часть обследованных (58,5%) имела сниженные относительно нормы значения МДА (5,650,20 мкмоль/гНв) и показатель АОА, что свидетельствовало о низком уровне АОЗ и способствовало увеличению интенсивности окислительных свободнорадикальных реакций при патологии почек обменного и обменно-воспалительного генеза.

При изучении липидных показателей у пациентов в зависимости от нозологической формы нефропатии определен ряд особенностей. У больных ХП, МКБ, а также при сочетании этих заболеваний изменения липидного спектра крови были представлены в виде ГХС легкой степени (р>0,05) за счет увеличения содержания ХС в атерогенных фракциях ЛПНП (р>0,01) и снижения содержания ХС ЛПВП. Состояние системы ПОЛ-АОЗ в данной подгруппе характеризовалось повышенными значениями МДА и снижением интегрального показателя АОА, обусловившим высокий коэффициент МДА/АОА. У больных с дисметаболическими нефропатиями (оксалатурия, уратурия) не выявлено достоверных изменений в составе сывороточных липидов.

Метаболические изменения сопровождались перераспределением мембранных ФЛ и входящих в их состав ЖК. Направленность изменений в составе эритроцитарных ФЛ выражена снижением доли ФХ (у 100% мужчин и женщин) и СМ (у 80 - 81% мужчин и женщин), увеличением ФЭ (у 100% мужчин и женщин) и ФС (у 80% мужчин и 62% женщин). Поскольку ФХ обладает способностью ингибировать ПОЛ, истощение его пула может быть одним их элементов ослабления антиоксидантной защиты эритроцитарных мембран у больных. Подтверждением участия ФХ в механизме угнетения АОЗ является выявленная положительная корреляционная зависимость между ФХ и АОА крови (r=+0,512, р0,001), а также коэффициента ФХ/ФЭ и АОА (r=+0,538, р0,001), отрицательная – между ФХ/ФЭ и соотношением МДА/АОА, активностью фермента ГПО (r=-0,647, р0,01). Вероятно, что нарушение соотношения между ФХ и ФЭ (снижение показателя ФХ/ФЭ менее 0,97) и ослабление на этом фоне антиоксидантной защиты организма является патогенетическим феноменом мембранно-деструктивных процессов при патологии почек в стадии ремиссии.

Преобладающим в составе ЖК явились возрастание уровней отдельных представителей насыщенных ЖК (16:0, 18:0), суммарного содержания 6 ПНЖК, снижение кислот изо- и антеизо-строения, суммарного уровня 3 ПНЖК (преимущественно за счет ДГК). Специфичными нарушениями в составе ЖК при нефропатиях явилось преобладание повышенного уровня кислот 16:1 у 60% мужчин и 81% женщин, 6 ЖК – линолевой (18:2) и арахидоновой (20:4) - у 100% больных мужчин и 68% женщин. Описанный характер нарушений состава липидов эритроцитов является общим для больных с заболеваниями почек обменно-воспалительного генеза. Структурное состояние липидного матрикса менялось в сторону увеличения плотности упаковки ФЛ бислоя, снижения общей ненасыщенности мембран, о чем свидетельствует низкий уровень ИН и соотношения 3/6. Маркерами структурно-функциональных дефектов липидной компоненты эритроцитов при патологии почек могут служить у мужчин и женщин уровень соотношения ФХ/ФЭ<1,0 при значениях СМ ниже 25,5%, повышенный уровень 16:1 и 20:46 ЖК. Дополнительным критерием для мужчин является увеличение показателя 18:2/22:56 до 148,4, для женщин – снижение данного показателя до 38,2.

Выявленные в 100% случаев у больных с патологией почек в стадии ремиссии структурно-функциональные дефекты фосфолипидного матрикса эритроцитов являются характерным признаком деструкции мембран, нарушением их барьерных функций, процессов активного переноса веществ, трансмембранных градиентов, способствующих увеличению проницаемости мембран для ионов Nа+, К+, Са+2, активации кальциевых каналов. Установленные дефекты мембранопроницаемости имеют патогенетическое значение при заболеваниях почек в стадии ремиссии и были представлены в виде формулы липидных нарушений:



3АОА– 3ФХ/ФЭ– 2СМ– 216:1+ 3Коэф.18:2/22:5 6(–м) (+ж),

где знак «+» или «–» означает направление динамики от уровня нормы, цифра – степень изменений (1-минимальная, 2- средняя, 3- максимальная), м,ж – характер изменений для мужчин и женщин

На этапе кластерного анализа биомедицинских данных при выявлении индукционной зависимости варианта нарушений липидного обмена и пролиферативных сдвигов интерстициальной ткани, мембранодеструктивных процессов в канальцевой системе почек, обусловленных нозологической формой нефропатии у 360 больных с заболеванием почек, получено 5 кластеров (табл. 4).

В первый кластер вошли 37 человек, имеющих дисметаболические нефропатии (уратурия и оксалурия) и 51 больной хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии в сочетании с ДМН и МКБ. Липидные нарушения в данном кластере (первый вариант липидных нарушений) характеризовались снижением доли ФХ, повышением ФС, суммарного содержания 3, 6 ЖК и высоким уровнем ненасыщенности при нормальном содержании сывороточных липидов и показателей системы ПОЛ-АОЗ. Второй кластер составили 102 пациента ХП в стадии полной и частичной клинико-лабораторной ремиссии, в 26,5% случаев ХП сочетался с ДМН и МКБ. К совокупности признаков, выделивших данные объекты в единый кластер (второй вариант липидных нарушений), отнесена ГХС легкой степени, выраженное снижение СМ, соотношения ФХ/ФЭ на фоне сбалансированных процессов липопероксидации.