Саидов ёр умарович кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите 14. 01. 04 – внутренние болезни автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Душанбе 2010
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 634.76kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 645.65kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 378.33kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 267.76kb.
- Автореферат диссертации на соискание учёной степени, 846.35kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 637.8kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 678.39kb.
- Гнойно-септические заболевания послеродового периода: комплексная диагностика, лечение, 659.23kb.
- Генезис и самоорганизация полифункциональной системы и нравственного содержания сознания, 885.44kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 423.64kb.
На правах рукописи
САИДОВ ЁР УМАРОВИЧ
КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Душанбе - 2010
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Шарипова Хурсанд Ёдгоровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,
член-корр АН РТ Хамидов Набиджон
Хамидович
доктор медицинских наук, профессор
Ёров Нарзы Курбанович
доктор медицинских наук
Авезов Сайфулло Абдуллоевич
Ведущая организация: Государственное учреждение Институт
ревматологии Российской академии
медицинских наук
Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010 г. в _____ часов на заседании
диссертационного совета Д 737. 005. 02 при Таджикском государственном медицинском уни-
верситете им. Абуали ибни Сино (734003, Душанбе, проспект Рудаки, 139).
С диссертации можно ознакомиться в библиотеке Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино
Автореферат разослан «____» ___________________ 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент Бабаева Л.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В современной медицине наиболее распространенной причиной смерти во всем мире считается кардиоваскулярная патология (КВП), а взаимосвязь атеросклероза (АС) и КВП с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) с частым возникновением осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы представляется особенно актуальной, и по-прежнему остается малоизученной и дискутабельной (Насонов Е.Л., 2004; Ивлева А.Я.,2007; Беленков Ю.Н. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008)
По мнению В.А.Насоновой (2003), в свете воспалительной теории атеросклероза (Насонов Е.Л. и соавт., 2003;; Libby P et al., 2003; Sattar N. et al., 2003; Кухарчук В.В., 2009), одной из важнейших задач XXI века является дальнейшее исследование взаимоотношения системных аутоиммунных заболеваний и АС, что позволит оценить динамику нарушений липидного обмена, способствующих поражению сосудистой стенки. Более того, именно системные ревматические заболевания являются сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика и РА считается своеобразной моделью для изучения взаимосвязи аутоиммунитета, АС и артериальной гипертонии (АГ) (Сигидин Я.А. и соавт, 2004; Ильина А.Е., 2006; Metsios G.S. et al., 2007; Шилкина Н.П. и соавт., 2008). И не случайно, что успехи в изучении РА, особенно его терапии, оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом (Сигидин Я.А. и соавт., 2004).
В целом, РА - чрезвычайно гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное, плохо изученное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов (дисбаланс) нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (Emery P.,2002). Это определяет многообразие клинических, патологических и иммунологических проявлений, что делает РА похожим на иммунологически синдром, нежели на одну «гомогенную» болезнь.
Предполагается, что «агрессивное» подавление воспаления в самом начале болезни, может способствовать снижению риска инвалидности и преждевременной летальности больных РА (Насонов Е.Л. и соавт., 2006; 2008).
Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда - ИМ, инсульт, внезапная коронарная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов (Демина А.Б., 2005; Naz S.M. et al., 2007). В недавних исследованиях установлено, что увеличение риска кардиоваскулярных осложнений (КВО) у больных РА связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с особенностями иммуновоспалительных механизмов, лежащими в основе патогенеза РА и АС (Насонов Е.Л., 2004; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Попкова Т.В. и соавт., 2009). В этой связи само заболевание и его лечение ныне признаны вероятными ФР кардиоваскулярного поражения (Насонов Е.Л., 2004).
В последние десятилетия заметно возрос интерес к роли воспаления в развитии и прогрессировании АС и связанных с ним осложнений (Дмитриев В.А. и соавт., 2006; Кухарчук В.В., 2009; Цурко В.В. и соавт., 2009). Полагают, что системный воспалительный процесс при РА, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток, прокоагулянтного звена гемостаза с одновременным угнетением фибринолитической активности, образованием цитокинов и факторов роста способствует отложению липидов в сосудистой стенки, имеет существенное патогенетическое значение в прогрессирование АС, в дестабилизации атеросклеротической бляшки и, соответственно, в развитии КВО (Стрюк Р.И. и соавт., 2008; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Новикова Д.С. и соавт., 2009;).
Традиционные ФР кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) при РА подобны таковым в основной популяции: дислипидемия, сахарный диабет (СД), курение, АГ, возраст, отягощенная наследственность по КВЗ и др. (Никитина Н.М. и соавт., 2009). В последние годы (Бокарев И.Н., 2004; Кошурникова М.А., 2006) к ним добавились гиперфибриногенемия и тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). В ряде работ (Козлова Л.К., 2003; Попкова Т.В., 2009) ускоренное развитие АС и КВП при РА связывают с активностью и длительностью заболевания, наличием системных проявлений, кумулятивной дозой ГК и отсутствием базисных противовоспалителных препаратов (БПВП) в комплексной терапии больных.
В этой связи клиническое значение показателей активации иммунитета и дисфункция эндотелия, белки острой фазы воспаления являются предметом наиболее интенсивного изучения в современной кардиологии. Среди воспалительных маркёров АС и КВЗ в последние годы особое значение придают С-реактивному белку (СРБ) (Ребров А.П., 2004; Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009). По современным представлениям, небольшое увеличение концентрации СРБ, определяемого с помощью высокочувствительных методов, отражает хроническое, субклинически текущее воспаление сосудистой стенки и рассматривается в качестве маркера и независимого проспективного ФР кардиоваскулярных осложнений у здоровых лиц и пациентов с КВЗ (Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009; Кухарчук В.В., 2009).
В целом, чрезвычайная гетерогенность РА, наличие многочисленных ФР, как традиционных, так и специфических и неоднородность патогенетических аспектов поражения КВС объясняют развитие широкого спектра кардиоваскулярного континуума у больных РА (Козлова Л.К., 2003; Колотова Г.Б. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008).
Однако, несмотря на чрезвычайную важность проблемы как с теоретической, так и с практической точек зрения и наличие большого количества исследований, посвященных проблеме развития АС и КВП при РА, сведения о распространенности КВЗ, ФР и механизмах атерогенеза и поражения КВП остаются во многом противоречивыми. Имеющиеся сообщения в литературе носят весьма фрагментарный характер, не лишены субъективизма и гипотетичности.
Данные о комплексном исследования клинико-электрокардиографических (ЭКГ) и ЭхоКГ-изменений, состоянии клеточного и гуморального иммунитета, свертывающей системы крови, липидного обмена и микроциркуяции (МЦ) у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях заболевания в доступной нам литературе мы не встретили. Другой важной, но малоизученной проблемой является дисфункция психоэмоцмонального статуса у больных РА, особенно при сочетании с КВП. Исследования ТДР у пациентов с РА появились в самые последние годы, и данная проблема еще далека от разрешения (Уланова Е.А., 2005; Балабанова Р.М. и соавт., 2005; Насонов Е.Л. и соавт., 2008).
С другой стороны, наличие КВП у больных РА с учетом кардиотоксичности большинства противовоспалительных препаратов во многом осложняет без того трудную задачу лечения основного заболевания и требует оптимизации терапии в целом и применение препаратов с целью коррекции артериального давления (АД) и других гемодинамических нарушений у больных данной коморбидности.
Малоизученными остаются также проблемы, связанные с диагностики раннего РА (РРА), «агрессивное» подавление воспаления в самих ранних стадиях РА (в пределах «окна возможности») и вопросы интенсификации терапии при тяжелых формах заболевания (Каратеев Д.Е. и соавт., 2008; Соловьев С.К. и соавт., 2009).
Целью настоящего исследования явились комплексные клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические оценки состояния КВС у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях развития заболевания, а также обоснование целесообразности применения ИАПФ у пациентов с коморбидностью РА и КВП, оптимизация и интенсификация терапевтической стратегии в целом.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-ЭКГ изменения у больных РА и их отличительные особенности в зависимости от степени активности, стадии и клинических форм заболевания.
2. Оценить морфо-функциональные особенности левых отделов сердца у больных РА в зависимости от клинических форм заболевания и наличия АГ.
3. Изучить вопросы, связанные с ассоциативную взаимосвязь АГ и ИБС с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА и, отчасти, со способами его терапии.
4. Сравнительно оценить роль традиционных и специфических (болезньсвязанных) ФР в раннем развитии АС и изучить ассоциацию маркеров воспаления (СРБ) с клиническими и субклиническими проявлениями АС.
5. Изучить общие закономерности изменений состояния свертывающей системы крови, липидного обмена, микроциркуляции (МЦ), качества жизни (КЖ), функциональных нарушений и уровень тревожности у больных РА в целом и их отличительных особенностей в зависимости от наличия КВП.
6. Изучить вопросы диагностики, клинико-иммунологические особенности и комплексной оценки состояния КВС при раннем РА.
7. Выяснить реальную возможность развития ревматоидного васкулита, изучить особенности его течения, клинической, лабораторной и морфологической диагностики и определить основные показания к переводу терапии в интенсивный режим с учетом оценки характера течения РА.
8. Оценить эффективность МТ с быстрой эскалацией дозы препарата до15-20 мг/нед, как на ранних (в пределах «окно возможности» с целью «агрессивного» подавления воспаления в дебюте РА), так и на поздних стадиях РА, а также обосновать целесообразность применения ИАПФ (эналаприла) при коморбидности РА и КВП и оптимизировать терапевтическую стратегию в целом.
Научная новизна. Впервые дана комплексная и дифференцированная оценка состояния КВС, свертывающей системы крови, липидного обмена и МЦ, а также функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности у больных РА в зависимости от активности, клинических форм заболевания и характера проводимой терапии, как на ранних, так и на поздних стадиях РА, показана роль и значимость полученных сдвигов в механизмах прогрессирования и генерализации ревматоидного воспаления.
Установлено, что у больных РА на поздних стадиях заболевания с высокой частотой и в широком диапазоне, встречаются как субклинические, так и клинические симптомы поражения КВС, чаще всего субклинические симптомы АС, повышение АД, гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка (ГЛЖ, ДДЛЖ), нарушения ритма и проводимости сердца.
Впервые установлено, что развитие и прогрессирование КВП у больных РА в определенной степени взаимосвязаны с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА, и отчасти с его терапией. При этом выявлено, что наиболее отличительными особенностями ИБС при коморбидности с РА являлись безболевое и/или малосимптомное течение, ярко выраженные гиперкогуляционные сдвиги в крови, высокий уровень тревожности и хронологическая взаимосвязь с суставным синдромом.
Установлено, что с учетом тесной ассоциации АГ с клинико-иммунологическими особенностями РА, уровнем тревожности, а также с приемом НПВП и ГК, можно предположить, что повышение АД, возможно, является маркером особого «субтипа» РА с синдромом АГ.
Впервые в республике нами установлено раннее ускоренное развитие АС и роль маркеров воспаления (СРБ) в атерогенезе. Установлено, что наряду с традиционными ФР в раннем развитии АС у больных РА значимую роль играют, так называемые, «специфические» ФР, связанные с патогенезом РА, и отчасти со способами его терапии.
Впервые установлено, что уровень СРБ является наиболее чувствительным лабораторным параметром как для оценки активности (особенно в дебюте), так и эффективности терапии РА, ассоциируется с напряженностью свертывающей системы крови и липидного обмена, и, дополняя традиционных ФР, одновременно является и прогностическим маркером в отношении риска развития КВЗ и их осложнений у больных РА.
Установлено, что наиболее информативными проявлениями РА в дебюте являются: утренняя скованность, положительный тест «поперечного сжатия», уровень СРБ, активация CD4+Т-лимфоцитов, и отмена НПВП на определенный срок способствует появлению типичных симптомов заболевания.
Комбинированное применение МТ и низких доз ГК (в качестве «бридж терапии») и по специальным показаниям перевод терапии в интенсивном режиме у пациентов с РРА в диапазоне «окно возможности», по сравнению с больными с развернутой стадией заболевания у подавляющего большинства больных индуцирует состояние клинической ремиссии (70,4% против 40);
Установлено, что длительное применение эналаприла в комбинации с МТ, у больных РА с КВП приводит к нормализации АД, вызывает регрессию ГЛЖ, улучшает МЦ и гемокоагуляционые показатели, и положительно влияет на липидный обмен .
Наличие ревматоидного васкулита у пациентов с самым неблагоприятным вариантом течения РА – быстропрогрессирующий с постоянно высокой активностью, является прямым показанием к терапии в интенсивном режиме – «пульс-терапии».
Практическая значимость работы. Выявленный широкий спектр кардиоваскулярных симптомов при комплексной оценке состояния КВС у больных РА, несмотря на скудность субъективной симптоматики, диктует необходимость их своевременной диагностики.
Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов у больных РА диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых ФР.
С целью ранней диагностики АС и КВП необходимо динамическое обследование всех пациентов с РА с использованием УЗИ сонных артерий, ЭКГ, ЭхоКГ.
У больных РА целесообразно определение концентрации СРБ в динамике для оценки не только активности заболевания и эффективности терапии, но и с целью оценки кардиоваскулярного риска.
Оценка характера МЦ нарушений, состояния свертывающей системы крови и липидного обмена у больных РА может помочь в своевременной диагностике степени изменений изучаемых параметров на фоне высокой степени активности воспалительного процесса, АГ, АС и КВП.
Оценка степени функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности при коморбидности РА с КВП показывает, что хроническое прогрессирующее течение заболевания оказывает выраженное отрицательное влияние на функциональное состояние, КЖ и на систему психологических защитных механизмов личности больных, обусловливая высокий уровень тревожности.
Диагностика РА на ранних стадиях является достаточно трудной задачей, эти трудности имеют не только медицинский, но и организационный характер, и эти аргументы диктуют необходимость создания в нашей республике «клиник раннего артрита».
Комбинированное применение МТ и низкие дозы ГК, в качестве «бридж терапии» сроком на 3 мес. у больных РРА в диапазоне «окно возможности» приводит к достаточно длительной клинико-лабораторной ремиссии.
Опыт сочетанного использования МТ и эналаприла у больных РА в сочетании с КВП с учетом иммунологических сдвигов, регрессии большинства кардиоваскулярных симптомов и значительное улучшении МЦ и гемокоагуляционных показателей, а также липидного обмена является патогенетически обоснованным, что позволяет рекомендовать их для широкого практического использования.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Общая характеристика пациентов в основной группе и их отличительные особенности. Обзор клинико - ЭКГ оценок состояния КВС у больных РА.
2. Вопросы коморбидности РА с АГ: особенности развития АГ, взаимосвязанность петогенетических механизмов, зависимость показателей гемодинамики от активности РА и наличия АГ.
3. О роли традиционных и специфических ФР, а также СРБ в раннем развитии АС при РА.
4. Оценка морфо-функциональных особенностей левых отделов сердца при РА.
5. Связь изменений в свертывающей системе, МЦ кровотока и липидного обмена с иммунологическими нарушениями, происходившими при РА в сочетании с КВП.
6. Ранний РА: клинико-иммунологическая характеристика, диагностика и вопросы терапии.
7. Оценка эффективности применения МТ и эналаприла у больных РА в сочетании с КВП, оптимизация терапии в целом и принципы интенсификации лечения при быстро прогрессирующей РА с постоянно высокой активностью.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и материалы диссертации внедрены в практику обследования и лечения больных в ревматологическом отделении ГКБ № 5 г.Душанбе, а также в учебную программу кафедры пропедевтики внутренних болезней ТГМУ им. Абуали ибни Сино. Итоги научно-исследовательской работы вошли в изданные по университетскому плану внедрения методические рекомендации (1. «Современные международные индексы и инструменты оценки активности, функционального статуса, качества жизни и уровня тревожности больных ревматоидным артритом»; 2. «Кардиоваскулярные аспекты ревматоидного артрита: факторы риска, патогенетические механизмы, комплексная диагностика»), оформлены 2 отраслевыми рационализаторскими предложениями, 6 актами о внедрении результатов научных исследований в практику здравоохранения.
Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в печати (38 печатных работ, из которых 10 в журналах, включенных в перечень ВАК, 2 методические разработки и 2 рационализаторские предложении). Результаты исследований доложены и обсуждены на 52, 55, 56-х годичных научных конфренциях ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2004, 2007, 2008), республиканской научно-практической конференции с международным участием (Турсунзаде, 2007), ХIII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2007), II съезде кардиохирургов Центральной Азии (Душанбе, 2008), V съезде терапевтов Узбекистана (Ташкент, 2008), III республиканской конференции кардиологов (Душанбе, 2008), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 255 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 22 рисунками и 4 клиническими наблюдениями. В списке литературы приведены 426 источников, из них 297 на русском языке и 129 – на иностранных языках.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования В исследование были включены 2 группы больных основная группа, и группа больных с ранним РА, которым верификация диагноза проводилась на ранних этапах (12 мес) болезни.
Основную группу составили 119 пациентов с достоверным по критериям АКР (1987г.), в группу раннего РА вошли 27 больных, которым при первом поступлении в стационар в период с 2005 по 2009 гг. был верифицирован диагноз РА при продолжительности заболевания не более 12 месяцев с момента появления симптомов воспалительного поражения суставов. Контрольную группу составили 40 человек (28 женщины и 12 мужчин) без ревматических и кардиоваскулярных заболеваний, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.
Все больные обследовались в клинике пропедевтики внутренних болезней ТГМУ им. Абуали ибн Сино (на базе ревматологического отделения ГКБ №5, г. Душанбе) в период с 2005 по 2010 г. и осматривались лично автором в качестве либо лечащего врача, либо ассистента кафедры. Обследование в стационаре проводилось при включение пациента в исследование и далее на этапах наблюдения в сроки 6, 12 месяцев и далее, каждые полгода в зависимости от эффективности проводимой терапии.
Подавляющее большинство больных (84,1%) составляли женщины и лица трудоспособного возраста (табл.1). Возраст пациентов к началу исследования колебался от 17 до 70 лет, средний возраст составил 45,3±3,4 года, что в целом соответствует общей тенденции при РА (Каратеев Д.Е., 2003). Из общего числа больных основной группы, большинство пациентов (76,5%) были взяты под наблюдением в поздние сроки наблюдения. Пациенты поступали в клинику в среднем через 3,5±1,4 гола от начала заболевания. Из общего числа больных с поздней стадией РА длительность болезни от 2 до 5 лет была у 44 (36,6%) и более 5 лет – у 52 (43,7%).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных РА в основной группе
| Клиническая характеристика на момент начала наблюдения | Число больных, n = 119 | ||
| абс. | % | ||
| Пол | мужской | 19 | 15,9 |
| женский | 100 | 84,1 | |
| Средний возраст, годы | 45,3±3,4 | - | - |
| Клиническая стадия | развернутая - >1 года | 23 | 19,3 |
| поздняя - >2 лет | 96 | 80,7 | |
| Системные проявления | отсутствуют | 41 | 34,5 |
| присутствуют | 78 | 65,5 | |
| Степень активности | I | 25 | 21,1 |
| II | 39 | 32,7 | |
| III | 55 | 46,2 | |
| Функциональный класс | I | 14 | 11,7 |
| II | 49 | 41,2 | |
| III | 40 | 33,7 | |
| IV | 16 | 13,4 | |
Диагностика РА проведена в соответствии с пересмотренными в 1987 г. Американской коллегии ревматологов (АКР). Формулировка диагноза проведена в соответствии с новой рабочей классификацией РА (Насонов Е.Л. и соавт, 2008).
Из 119 больных основной группы ревматоидный олигоартрит диагностирован у 13 (10,9%), полиартрит – у 106 (89,1%) и РА с системными проявлениями – у 78 (65,5%) пациентов. С I степенью активности РА было 25 (21,6%), со II-39 (32,7%) и с III-55 (46,2%) больных. По данным рентгенографии суставов (преимущественно рентгенография кистей и дистальных отделов стоп) I стадия РА выявлена у 8 (6,7%), II – у 25 (21,0%), III – у 68 (57,2%) и IV – у 18 (15,1%) пациентов. Функциональные классы (ФК) I, II, III и IV установлены соответственно у 14, 49, 40 и 16 обследованных больных. Подавляющее большинство пациентов (85,7%) страдали серопозитивным РА.
У всех пациентов на этапах исследования оценивались показатели, характеризующие активность и прогрессирование РА.
Степень активности РА определяли с помощью индексов DAS28 (disease activity score) и показателя воспалительной активности (ПВА). Значения DAS28 <2,6 соответствуют ремиссии, 2,6 – 3,2 – 1 степени активности, 3,3 – 5,1 – II степени и > 5,1 – III степени. Значение индекса ПВА (разработан в Институте ревматологии РАМН на основе DAS28) <10 соответствуют ремиссии, <60 – I степени активности, от 60 до 140 – II степени и > 140 – III степени (Насонов Е.Л. и соавт., 2008).
Принадлежность РА к серопозитивному или серонегативному вариантам устанавливалась по реакции латекс-агглютинации. Серопозитивными считались пациенты с титром РФ > 1:40.
Рентгенологические стадии РА определялись по модифицированной классификации Stein broker путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп. По показаниям проводилась рентгенография крупных суставов.
C целью выявления, оценки характера и динамики системных проявлений РА применяли клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования органов и систем. В целом у обследованных больных наиболее частыми системными проявлениями РА были: аутоиммунная анемия (у 57,1% пациентов), поражения КВС (у 51,2%), лихорадка (у 22,7%), ревматоидные узелки – РУ (у 29,4%), чувствительная полинейропатия (у 10,6%), снижение массы тела (у 27,6%), дигитальные капиляриты (у 7,6%), адгезивный серозит (у 15,9%), лимфаденопатия (27,7%), ревматоидный гломерулонефрит (у 1,6%). Малочисленность больных РА с патологиями почек отчасти связана с тем, что большинство из них были исключены из дальнейшего наблюдения.
В целом анализ клинической характеристики, медицинской документации и результатов опроса пациентов основной группы показывает, что особо отличительными особенностями наших больных являлись: поздняя диагностика; присутствие многочисленных системных проявлений РА; практически постоянное присутствие анемии; бесконтрольный прием НПВП и ГК (периодически курсами или постоянно, и, нередко, в больших кумулятивных дозах принимали подавляющее большинство больных – 53,7%); редкое применение препаратов из группы БПВП (всего 13,4%).
Биохимические и гематологические исследования проводились унифицированным методом в биохимической лаборатории ГКБ № 5 г.Душанбе.
Иммунологические исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии Института гастроэнтерологии АН РТ.
Уровень иммуноглобулинов (A, M, G) в сыворотке крови исследовали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Исследования количества Т- и В-лимфоцитов и их функциональных свойств осуществлялись с использованием панели моноклональных антител к поверхностным рецепторам CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD72+, CD95+, CD20+. Из периферической крови больных выделяли чистую суспензию лимфоцитов, которую затем исследовали методом дифференциального центрифугирования в градиенте плотности 1.077 (Histopague, «Sigma», США). Высчитывали иммунорегуляторный индекс супрессии (CD4+/CD8+) и индекс апоптоза (CD95+/CD3+).
Концентрацию СРБ (в мг/л) в сыворотке крови определяли методом латекс-агглютинации согласно инструкции фирмы изготовителя (ООО «Ольвекс диагностикум», 193029, СПб, Россия).
У обследованных больных состояние свертывающей системы крови оценивали по следующим показателям: количество тромбоцитов в периферической крови, уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, мг/л), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек.) - тест моделирует внутренний путь активации свертывающей системы крови и зависит от следующих факторов свертывания: Х11, Х1, Х, У111, 1Х, 11, 1; протромбиновое время (ПТВ, сек.); международное нормализованное отношение (МНО, у.е.); концентрации фибриногена (г/л) и продуктов деградации фибрин/фибриногена (ПДФ, мг/л).
Коагуляционные параметры системы гемостаза определяли на программируемом коагулометре «Минилаб -701» с использованием диагностических наборов фирмы «Ренам» (Россия) (Козлова А.А., 2003).
Всем пациентам проводилось рентгенологическое исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, регистрировалась ЭКГ в 12 общепринятых отведениях в динамике (минимум 2 раза). Некоторым пациентам при необходимости осуществлялись пробы с дозированной физической нагрузкой (велоэргометрия).
С целью исследования сердца и оценки состояния центральной и внутрисердечной гемодинамики всем пациентам проводилась ЭхоКГ по стандартной методике (Струтынский А.В., 2007) на ультразвуковом аппарате «PHILLIPS 8D - 800» (Германия), линейным датчиком 3,5 мГц. ЭхоКГ проводилась в М-модальном и двухмерном режиме в общепринятых эхокардиографических позициях.
У обследованных пациентов оценивали следующие морфо–функциональные параметры ЛЖ: конечные диастолический и систолический размеры (КДР и КСР, см), конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО, мл), толщину межжелудочковой перегородки в диастоле и систоле (МЖПд и МЖПс, см), толщину задней стенки в диастоле и систоле (ТЗСд и ТЗСс, см). Гипертрофию ЛЖ констатировали при наличии двух ее признаков - МЖПд и ТЗСд = 11 мм и более.
Определяли основные параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики (УО ЛЖ, мл, МОК, л/мин, СИ, л/мин/м2, ФВ,%,).
Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплерографическом режиме (Струтынский А.В., 2006). При этом определяли скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve-mitr., м/сек), скорости кровотока во время систолы предсердий (Va-mitr., м/сек), и их соотношение – (Ve-mitr/Va-mitr., у.е.), то есть отношение максимальных скоростей и/или интегралов скоростей раннего и позднего наполнения.
Обследованным больным так же осуществлялась эхокардиографическая оценка состояния клапанного аппарата сердца и перикарда.
С целью поиска субклинических симптомов АС обследованным пациентам проводилась ультрасонография сонных артерий в режиме реального времени с определением толщины КИМ (мм) на ультразвуковом аппарате «PHILLIPS 8D -800», Германия. При этом использовался линейный датчик с частотой излучения 7 мГц.
Исследование МЦ кровотока у обследованных больных нами осуществлялось с помощью конъюнктивальной биомикроскопии.
Конъюнктивальная биомикроскопия проводилась из наружнолатерального доступа на щелевой лампе фирмы «Цейсс» (Германия) при увеличении в 32 раза. Для оценки выраженности микроциркуляторных нарушений в конъюнктиве глазного яблока использовали систематизацию признаков и по балльную их оценку, усовершенствованную С.А.Селезнёвым с соавт. в 1985 г. При этом учитывались сосудистые изменения (неравномерность калибра, аневризмы, извитость, количество функционирующих капилляров, артерио-венулярные соотношения, наличие сосудистых клубочков), а также внутрисосудистые (скорость и характер кровотока, феномен внутрисосудистой агрегации крови) и внесосудистые (мутный фон, кровоизлияния, пигментные пятна). Сумма показателей по всем признакам обозначалась как общий конъюнктивальный индекс (ОКИ). Помимо ОКИ определялись парциальные конъюнктивальные индексы: СКИ - сосудистый, ВнуКИ - внутрисосудистый и ВнеКИ - внесосудистый или периваскулярный.
Для сравнения конъюнктивальная биомикроскопия была выполнена 18 здоровым лицам, сопоставимыми по полу и возрасту с обследованными пациентами. У контрольных лиц были получены следующие результаты: СКИ=3,34±0,60; ВнуКИ=1,14 ± 0,30; ВнеКИ=0; ОКИ=4,10 ± 0,40.
С целью изучения характера иммуноморфологических изменений кожи и их сопоставления с клинико–лабораторными параметрами 15 пациентам с РА с различными клиническими проявлениями ревматоидного васкулита производилась биопсия клинически непораженной кожи.
Биоптаты клинически неизмененной кожи были взяты с области нижней трети предплечья. Биопсийные материалы из кожи исследовали гистологическими и гистохимическими методами.
С целью изучения особенностей морфологического изменения кожи готовили срезы толщиной 6 мкм с последующим определением в них, фиксированных иммунных комплексов методом прямой иммунофлюоресенции по Кунсу с использованием антисывороток к Ig A, Ig M, Ig G и фибрину.
Функциональные нарушения у больных основной группы определялись с помощью Станфордской шкалы оценки здоровья [Stanford Health Assessment Questionnaire – HAQ] в ее русском варианте (Амирджанова В.Н., 2008). Короткая версия HAQ переведена и адаптирована на многие языки, в том числе на русский, и может применяться для оценки состояния пациентов при прямом опросе, по почте, через интернет и др.. HAQ включает 30 вопросов, относящихся к активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2 - 3 вопроса в каждой.
Индекс HAQ у наших пациентов, в соответствии с общепринятой методикой, подсчитывался как среднее арифметическое суммы в баллах (от 0 до 3) максимальных оценок по 8 основным категориям.
В качестве инструмента оценки КЖ у наших пациентов применялся опросник RAQoL (Rheumatoid Arthritis Quality of Life), предложенный в 1997 г. Z. De Jong и соавт. Данный опросник специально сконструирован и апробирован для использования при РА.
Опросник RAQoL состоит из 30 простых вопросов-утверждений, касающихся основных аспектов обыденной жизни пациента, на которые предлагается ответить «да» или «нет». Сумма ответов «да» формирует количественную оценку КЖ (максимально 30 баллов).
У наших пациентов с целью оценки уровня тревожности как одного из важнейших компонентов психологического ущерба, наносимого болезнью, использовался русский адаптированный вариант хорошо известного теста Тейлора (Taylors Manifest Anxiety Scale – MAS) в модификации Норакидзе В.Г. (1975).
Тест Тейлора включает 50 утверждений, с которыми пациент должен согласиться или не согласиться (ответы «да» или «нет»). Согласно инструкции ответы пациента получают балльную оценку (максимально возможное число баллов - 50)..
С целью комплексной оценки тяжести состояния у наших пациентов применялся индекс тяжести РА (Каратеев Д.Е., 2003), разработанный и апробированный в Институте ревматологии РАМН.
Статистическую обработку материала проводили стандартными методами вариационной статистики, включая корреляционный анализ, с помощью статистических пакетов программы Microsolft Excel 7. Данные представлены в виде M+m, где M – среднее значение величины, m – ее стандартная ошибка. Для оценки достоверности различий между значениями использовали t – критерий Стьюдента.