Саидов ёр умарович кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите 14. 01. 04 – внутренние болезни автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Душанбе 2010

Вид материала

Подобный материал:

1 2 3 4 5

Состояние клеточного и гуморального иммунитета, свертываюшей системы крови, липидного обмена и микроцркуляции при ревматоидном артрите

Клеточный иммунитет у больных РА в поздних стадиях заболевания характеризовался снижением относительного содержания лейкоцитов и достоверное повышение содержания субпопуляции Т-лимфоцитов – Т-хелперов (CD4+; p<0,01), а так же недостоверное увеличение содержания Т – супрессоров – CD8+ (p>0,05). При этом в субпопуляции лимфоцитов определен значителный дисбаланс из-за значительного увеличения процентного содержания CD4+, что привело к заметному возрастанию иммунорегуляторного индекса супрессии (p<0,05).

У больных РА относительное содержание натуральных киллеров (CD16+ - NK) в периферической крови находилось в пределах нормы. Процентное содержание В-лимфоцитов у пациентов с РА превышало норму, и это отклонение оказалось статистически достоверным (p<0,05). У обследованных больных также выявлено достоверное (p<0,05) увеличение процентное содержания лимфоцитов, несущих на поверхности основной маркер апоптоза – CD 95+.

Полученные нами результаты подверждают ключевую роль в патогенезе РА активированных CD4+ Т – лимфоцитов, что согласуется с данными литературы (Сигидин Я.А. и соавт., 2004; Мазуров В.И. и соавт., 2008).

Полученные нами результаты показывают, что у больных РА в целом, независимо от степени воспалительной активности, имеет место достоверное повышение содержания основных классов иммуноглобулинов – Ig А, Ig M, Ig G по сравнению с контролем (p<0,05).

. И эти сдвиги более ярко были представлены у больных РА с III степенью активности, чем у больных РА со II и I степенью.

Из результатов исследования показателей свертывающей системы крови при сопоставлении с аналогичными параметрами контрольной группы, обращают на себя внимание достоверное (p<0,05-0,001) укорочение протромбинового времени, АЧТВ и уменьшение ПТИ и МНО, а также достоверное увеличение таких важнейших гемокоагуляционных параметров, как фибриноген, РФМК и ПДФ (p<0,001). Выявленное нами достоверное укорочение АЧТВ среди коагуляционных параметров в оценке гемокоагуляционного состояния крови у пациентов РА можно назвать ведущим параметром, поскольку тест АЧТВ позволяет выявлять функциональную недостаточность всех факторов внутреннего пути свертывания, а также дефицит прекалликреина (фактор Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (фактора Фитцджеральда) (Козлова А.А., 2003).

Таким образом, выявленные сдвиги со стороны гемокоагуляционных показателей крови у пациентов РА свидетельствуют о совершенно определенной тенденции процесса свертывания крови в сторону гиперкоагуляции, о чем сообщают другие исследователи (Громов А.А., 1999; Хетагурова З.В. и соавт., 2006) .

В связи с клинической гетерогенностью РА представляет большой интерес изучение гемокоагуляционных показателей в зависимости от клинико-иммунологических особенностей, системных проявлений и степени активности заболевания.

Гемокоагуляционные показатели у пациентов РА с системными проявлениями имели разнонаправленный характер, в связи с чем результаты этих исследований раздельно (в зависимости от спектра экстраартикулярных симптомов) сопоставлены с данными контрольной группы (рис.2).

У больных РА с поражением ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), где в клинической картине доминирующее место принадлежит вовлечению печени в ревматоидный процесс, отмечается определенная тенденция в сторону гипокоагуляции, обусловленная достоверным удлинением протромбинового времени,теста АЧТВ и длительности свертывания и увеличением ПТИ и МНО по сравнению с контролем (рис.2). В то же время значения уровня фибриногена, РФМК и ПДФ у пациентов данной категории практически не претерпевали существенных изменений по сравнению с контролем (p>0,05).

*

*

*

*P<0,05-0,001

*

*

*

Рис.2. Гемокоагуляционные параметры крови у пациентов РА с системными проявлениями

У пациентов РА с поражением КВС и серозных оболочек (рис.2) обращали на себя внимание достоверные изменения со стороны всех гемокоагуляционных параметров крови. Причем направленность этих сдвигов совершенно определенно свидетельствовала о резко выраженной гиперкоагуляции, преимущественно за счет таких показателей, как тест АЧТВ, МНО, РФМК и уровень фибриногена. При индивидуальном анализе названных показателей, у пациентов РА с поражением КВС и серозных оболочек выявлено высоко достоверное увеличение уровня РФМК («белка предшественника тромба»). Данный факт указывает на наличие у пациентов данной категории депрессии фибринолиза, что в определенной степени еще больше драматизирует тромбогенную ситуацию при коморбидности РА и КВЗ.

Таким образом, дифференцированный внутригрупповой анализ сдвигов гемокоагуляционных показателей по преимущественному поражению той или иной системы свидетельствует о том, что патологические результаты АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриногена, РФМК и ПДФ значительно чаще встречались и гораздо резче были выражены у пациентов с РА с поражением КВС. Это дает основание для заключения об определенной связи изменений гемокоагуляционных показателей с системными проявлениями РА.

Сравнительное сопоставление значения АЧТВ, РФМК и ПДФ с титром РФ позволило установить между ними отчетливую взаимосвязь – у пациентов РА с высоким титром РФ (> 1:320 по латекс тесту) патологические результаты АЧТВ, РФМК и ПДФ были существенно выше, чем у больных с низкими титрами РФ. Нами выявлено наличие прямой корреляционной связи между уровнем РФМК титром РФ (r=0,42) и отрицательной – между титром РФ и значением АЧТВ (r= -0,36).

Активность воспалительного процесса у пациентов РА, безусловно, оказывает существенное воздействие на многочисленные параметры гомеостаза, в том числе, на состояние свертывающей системы. В этой связи представляет несомненный интерес изучение параметров свертывающей системы крови у пациентов РА в зависимости от степени активности воспалительного процесса (табл.8).

При сравнительном сопоставлении гемокоагуляционных показателей у больных РА с I степенью активности с аналогичными параметрами у контрольной группы определена тенденция АЧТВ к укорочению и нарастанию концентрации фибриногена, хотя эти параметры достоверно не отличались от контроля. Все остальные гемокоагуляционные показатели также мало отличались от контроля.

Таблица 8

Показатели свертывающей системы крови у больных РА в зависимости от степени активности, по сравнению с контролем

Показатель	Контроль	Больные РА (n = 119)			P1	Р2	Р3
Показатель	Контроль	I (n =25)	II (n =39)	III (n =55)	P1	Р2	Р3
ПТ/время, с	16,2±1,3	16,1±1,2	12,0±0,6	11,4±0,5	>0,05	<0,01	<0,001
АЧТВ, с	35,4±2,6	28,9±1,8	24,3±1,7	21,8±1,6	<0,05	<0,01	<0,001
ПТИ, %	94,6±7,8	91,4±8,3	78,2±6,2	72,3±6,8	>0,05	>0,05	>0,05
МНО, у.е.	1,52±0,12	1,48±0.16	1,34±0,18	1,22±0,12	>0,05	>0,05	>0,05
Фиб-ген,г/л	3,5±0,5	4,0±0,3	5,5±0,5	6,4±0,4	>0,05	<0,01	<0,001
РФМК,мг %	5,1±0,16	5,8±0,18	8,6±0,12	12,0±0,14	>0,05	<0,001	<0,001
ПДФ, мг %	4,6±0,8	5,1±0,6	9,1±0,8	10,2±0,4	>0,05	<0,001	<0,001

У больных РА со II и III степенью активности, по сравнению с пациентами с I степенью активности, за исключением МНО и ПТИ, достоверные сдвиги претерпевали все остальные изучаемые гемокоагуляционные показатели.

Таким образом, в табл.8 обращает на себя внимание закономерное увеличение количества параметров с достоверным различием по мере нарастания степени активности воспалительного процесса у пациентов РА. Подобная же закономерность определяется и в качественном плане, то есть с нарастанием активности заболевания неуклонно увеличивается степень достоверности различий по каждому параметру свертывающей системы крови.

Прогрессирование гиперкоагуляции по мере нарастания степени активности РА, безусловно, наводит на мысль о связи между этими показателями. Для подтверждения этого предположения проведен корреляционный анализ между некоторыми гемокоагуляционными данными и лабораторными (СОЭ,СРБ, Ig G ) показателями активности РА. При этом установлена корреляция между СРБ и фибриногеном, РФМК (соответственно: r=0,078; r = 0,034); СОЭ и РФМК (r=0,21); Ig G и РФМК (r=0,21). Содержание СРБ отрицательно коррелировало со значением АЧТВ (r= -0,28).

С целью выяснения связи изменений гемокоагуляционных и иммунологических показателей проведено индивидуальное сопоставление некоторых наиболее информативных показателей свертывающей системы (АЧТВ, фибриноген, РФМК) с уровнями CD4+ и отдельных иммуноглобулинов. Оказалось, что индивидуальные колебания значений АЧТВ, фибриногена и РФМК наблюдались соответственно у 26, 24 и 22 больных РА с повышенными цифрами CD4+ и IgM. Это дало основание к предположению о возможной связи изменений этих гемокоагуляционных показателей с увеличением в крови процентного содержания отдельных субпопуляций Т–лимфоцитов и иммуноглобулинов. С целью верификации этого мнения проведен анализ между индивидуальными значениями показателей АЧТВ, фибриногена и РФМК и Ig M, в результате которого выявлен параллелизм между увеличением содержания Ig М и укорочением продолжительности АЧТВ, увеличением концентрации фибриногена и РФМК.

Таким образом, в результате исследования гемокоагуляционных показателей у пациентов с РА установлено, что эти показатели претерпевают значительные изменения и направленность этих сдвигов зависит от клинико-анатомических форм заболевания, степени активности воспалительного процесса и состояния клеточного и гуморального иммунитета у пациентов данной категории (Ребров А.П. и соавт., 2004; Хетагурова З.В. и соавт., 2006; Никитина Н.М. и соавт., 2009).

Результаты исследования показателей липидного спектра крови у пациентов РА по сравнению с контролем, показывают, что у обследованных больных независимо от клинико-лабораторных особенностей заболевания, давности и степени воспалительной активности процесса отмечается статистически достоверное повышение содержания ОХС (p<0,05) и ТГ (p<0,001). В то же время по уровня В-липопротеидов у обследованных больных также отмечена тенденция к нарастанию, что, однако, не показало достоверного отличия от контроля (p>0,05).

Таким образом, выявленные нами сдвиги в показателях липидного спектра крови у пациентов РА свидетельствуют о наличии умеренной дислипопротеидемии у больных данной категории, что согласуется с мнением других авторов (Казначеев Л.Н. и соат., 2001; Козлова Л.К., 2003;).

Для более целенаправленной оценки состояния липидного обмена у обследованных пациентов и выявления предполагаемых факторов, способствующих нарушению липидного спектра крови у больных РА, исследование изучаемых показателей проведено в зависимости от степени активности заболевания и приема ГК.

Нами установлено, что по мере нарастания степени воспалительной активности у пациентов с РА наблюдается прогрессирующая тенденция к нарушению липидного обмена. Проведенные в этом плане исследования показали достоверную корреляционный связь между показателями активностью РА (DAS28, СРБ) и уровнем ОХС и ТГ.

С целью более корректной оценки связи между степенью активности РА и показателями липидного спектра крови, пациенты РА были разделены на две подгруппы (табл.9). Первую составили 64 пациента с умеренным увеличением концентрации СРБ (<18 мг/л), а вторую – 55 пациентов с выраженным увеличением уровня СРБ (>18 мг/л).

Таблица 9

Связь между показателями липидного спектра крови и СРБ у пациентов РА

Показатель	Концентрация СРБ, мг/л		p
Показатель	< 18 мг/л (n=74)	> 18 мг/л (n=45)	p
ОХС, ммоль/л	5,1 ± 0,6	7,8 ± 0,5	<0,05
ТГ, ммоль/л	1,02 ± 0,12	1,69 ± 0,8	<0,05
В-липопротеды, ед.	64 ± 5,2	85 ± 6,7	<0,05

Данные, представленные в табл.9, показывают, что при разделении пациентов с РА на подгруппы со значением СРБ менее и более 18 мг/л определяются статистически значимые различия между уровнем СРБ и показателями концентрации ТГ и В-липопротеидов.

Таким образом, по мере нарастания степени воспалительной активности у пациентов с РА наблюдается прогрессирующая тенденция к нарушению липидного обмена крови. И эти сдвиги наиболее ярко наблюдаются у пациентов РА с III степенью активности. У больных РА с нормальными показателями липидного обмена активность заболевания всегда соответствовала 1 степени. Кроме того, у больных РА выявлена прямая корреляционная связь между величиной СОЭ, уровнем СРБ и ОХС и ТГ. Полученные нами результаты показывают, что активность воспалительного процесса у больных РА оказывает существенное влияние на развитие дислипопротеидемии. Кроме того, у пациентов данной категории увеличение концентрации СРБ не только отражает активность воспаления, но ассоциируется с нарушениями липидного спектра крови (Ребров А.П. и соавт., 2004; Ильина А.Е., 2005).

В исследованиях липидного спектра крови у пациентов с РА, наряду с активностью воспалительного процесса, другим важным фактором в изменении липидного обмена, безусловно, является присутствие ГК в терапии больных данной категории.

С целью выявления возможной связи между приемом ГК и нарушениями липидного обмена, больные РА были разделены на две подгруппы (табл.10). Первую составили 39 пациента, в комплексной терапии которых отсутствовал прием ГК, а вторую - 47 пациента, длительно принимающих ГК в больших кумулятивных дозах.

Таблица 10

Связь между показателями липидного спектра крови и терапии ГК у больных РА

Показатель	Больные РА (n=86)		p
Показатель	ГК «-» (n =39)	ГК «+» (n =47)	p
ОХС, ммоль/л	5,2 ± 0,6	6,7 ± 0,8	>0,05
ТГ, ммоль/л	1,04 ± 0,08	1,62 ± 0.06	<0,001
В-липопротеды, ед.	65 ± 4,8	85 ± 6,7	<0,05

При разделении пациентов с РА на подгруппы, в зависимости от отсутствия или присутствия ГК в комплексной терапии заболевания (табл.10), отмечаются статистически значимые различия по всем исследуемым параметрам. В подгруппе больных РА, получавших преднизолон, величина ОХС была выше, чем у пациентов, не получаавших его (соответственно 6,7±0,8 и 5,2 ±0,6 ммоль/л; р>0,01). При РА нами выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью приема и кумулятивной дозой преднизолона и уровнем ОХС (r=0,44) и ТГ (r=0,32).

Таким образом, изучение состояния липидного обмена у больных РА показывает, что активность воспалительного процесса и длительный прием ГК (преднизолона) существенно влияют на развитие дислипопротеидемии у пациентов данной категории.

С помощью конъюнктивальной биомикроскопии у 64 пациентов основной группы осуществлено исследование особенностей МЦ кровотока. У обследованных пациентов, с целью оценки выраженности микроциркуляторных нарушений в конъюнктиве глазного яблока использовали систематизацию признаков и по-балльную их оценку, усовершенствованную С.А. Селезнёвым и соавт. (1985). При этом нами учитывались сосудистые изменения, а также внутри- и внесосудистые параметры МЦ кровотока. Сумма показателей по всем признакам обозначалась как ОКИ. Наряду с ОКИ оценивались парциальные конъюнктивальные индексы: СКИ, ВнуКИ и ВнеКИ.

С целью более корректной оценки характера МЦ нарушений и их связи с АГ, пациенты с РА были разделены на две подгруппы. Первую составили 32 пациента без АГ, а вторую – 28 пациентов с АГ.

Результаты исследования характера нарушений МЦ кровотока у пациентов с РА без и с АГ сопоставлены с аналогичными данными в контроле и представлены в табл.11

Таблица 11

Конъюнктивальные индексы у пациентов РА с АГ по сравнению с контролем

Показатель, баллы	Контроль (n =18)	Больные РА (n = 58)		P1	P2
Показатель, баллы	Контроль (n =18)	без АГ (n =25)	с АГ (n =33)	P1	P2
СКИ	3.23 ± 0,52	5,06 ± 0,33	6,72 ± 0,54	<0,01	<0,001
ВнуКИ	1,18 ± 0,21	2,41 ± 0,44	3,69 ± 0,46	>0,05	<0,001
ОКИ	4,22 ± 0,32	7,94 ± 0,78	11,24 ± 0,80	<0,001	<0,001

При исследовании особенностей нарушений МЦ кровотока у пациентов РА по данным биомикроскопии сосудов бульбарные конъюнктивы (табл.11) выявлены достоверно более высокие значения СКИ и ОКИ у больных РА с АГ, чем у пациентов без неё. При этом у пациентов с РА установлена прямая корреляционная зависимость между величиной СКИ и ОКИ и уровнем систолического (соответственно: r =0,50 и r =0,61) АД.

В подгруппе пациентов РА с АГ при конъюнктивальной биомикроскопии определялись извитость сосудов, неравномерность их калибра, формирование в отдельных случаях сосудистых клубочков. При этом артериолы в подавляющем большинстве случаев были спазмированными, а венулы – аневризматически расширенными.

Таким образом, микроциркуляторные нарушения у пациентов РА носят однонаправленный характер, и, в основном, они связаны с нарушением архитектоники сосудов. Полученные нами результаты показывают, что структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла у больных РА с АГ оказались более выраженными, чем у пациентов без АГ (Ионова С.В., 1998; Козлова Л.К., 2003; Ландышев Ю.С. и соавт., 2006).

Blog