Наказ моз україни від 03 жовтня 2011 р
| Вид материала | Документы |
- Наказ моз україни від 21 жовтня 2011, 3815.77kb.
- Програма структурована на модуль, змістовні модулі, теми у відповідності до вимог "Рекомендації, 575.36kb.
- Назва реферату: Аптеки, завдання, функції, класифікація, вимоги до діяльності Розділ, 108.15kb.
- Міністерство транспорту україни наказ від 10 лютого 1998 року, 3872.77kb.
- Наказ моз україни від 05 травня 2011, 3646.93kb.
- Наказ моз україни від 28 січня 2011 р. №39, 7215.06kb.
- Наказ моз україни від 14 липня 2011, 1358.47kb.
- Наказ моз україни від 18 березня 2011 р. №148, 2253.04kb.
- Затверджено наказ Міністерства охорони здоров’я України від 13. 07. 2005 №350, 103.8kb.
- Головна стаття, 939.51kb.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
КАДУЕТ 10/10 протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Жінкам репродуктивного віку слід вживати відповідних контрацептивних заходів.
Холестерин та його похідні дуже важливі для розвитку плода, тому під час вагітності потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає над користі, що очікується від лікування статином.
При виявленні вагітності під час лікування прийом КАДУЕТ 10/10у необхідно припинити.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає амлодипін у материнське молоко, однак, оскільки аторвастатиновий компонент КАДУЕТу 10/10 все ж потрапляє в нього, КАДУЕТ 10/10 протипоказаний під час годування груддю.
Діти.
Безпека та ефективність КАДУЕТу 10/10 для дітей та підлітків не встановлені, тому не рекомендується застосувати КАДУЕТ 10/10 в цих популяціях .
Фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.
Особливості застосування.
Вплив на печінку: Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що наводять на думку про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.
Якщо утримуються підвищенні рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад верхню межею норми (ВМН), лікування необхідно припинити.
Через наявність аторвастатинового компонента КАДУЕТ 10/10 необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, з печінковою недостатністю та/чи з захворюванням печінки в анамнезі.
Вплив на скелетні м’язи: Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м’язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (>10-кратної ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності і у рідкісних випадках можуть бути летальними.
При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м’язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м’язів та пацієнтів з м’язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).
Перед лікуванням
Пацієнтам зі схильностю до гострого некрозу скелетних м’язів КАДУЕТ 10/10 необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень креатинфосфокінази необхідно вимірювати у наступних ситуаціях:
у людей літньогу віку (старше 70 років);
при нирковій недостатності;
при гіпотиреозі;
при спадкових м’язових розладах в особистому або сімейному анамнезі;
при м’язовій токсичності, пов’язаній із застосуванням статини або фібрати в анамнезі;
при зловживанні алкоголем.
У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і рекомендується вести клінічний моніторинг.
Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (>5-кратної ВМН), розпочинати лікування не можна.
Вимірювання креатинфосфокінази
Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.
Під час лікування
Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо вони супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.
Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнти отримують лікування, необхідно виміряти їх рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратної ВМН), лікування необхідно припинити.
Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують п´ятикратної ВМН.
Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування КАДУЕТу 10/10 при ретельному моніторингу.
Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Не проведено жодного дослідження для з’ясування впливу КАДУЕТу 10/10 на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Однак на підставі фармакологічних властивостей амлодипінового компонента КАДУЕТу 10/10 при керуванні транспортними засобами або при роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Супутнє медикаментозне лікування
Не рекомендується комбінація КАДУЕТу 10/10 з дантроленом (інфузія), гемфіброзілом та іншими фібратами.
Як і для інших лікарських препаратів класу статинів, ризик гострого некрозу м’язів та міопатії зростає при сумісному прийомі КАДУЕТу 10/10 та певних лікарських засобів, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі, таких як: імуносупресори, наприклад: циклоспорин; макролідні антибіотики, наприклад еритроміцин; кларитроміцин; азольні протигрибкові засоби, наприклад: інтраконазол, кетоконазол, нефазодон; ліпідомодифікуючі дози ніацину; гемфіброзіл, інші похідні фіброєвої кислоти або інгібітори протеази ВІЛ.
Не рекомендується комбінація аторвастатину та фузидової кислоти. При лікуванні фузидовою кислотою, можливо, буде доцільно тимчасово призупинити прийом аторвастатину.
Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL):
При post-hoc аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещдавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA), частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з передуючим геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом на час включення у дослідження. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та позитивних ефектів 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.
Інтерстиціальне захворювання легень: для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні (див. розділ 4.8). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.
Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом
Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими суб’єктами, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ 90% [109-127 %]).
Дослідження лікарської взаємодії КАДУЕТу 10/10 з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче:
Взаємодії, пов’язані з амлодипіном
Небажана комбінація
Дантролен (інфузія): у тварин, при внутрішньовенному введенні верапамілу і дантролену незмінно спостерігалася летальна фібриляція шлуночків.
Екстраполюючи результати, необхідно уникати комбінації амлодипіну і дантролену.
Комбінації, що вимагають обережності
Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.
Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження рівнів блокаторів кальцієвих каналів у плазмі внаслідок підсилення цими індукторами печінкового метаболізму. Необхідно вести клінічний моніторинг. Корекція дози амлодипіну, при необхідності, під час лікування такими індукторами та після припинення їх прийому.
Комбінація, яку слід враховувати
Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підсилення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.
Аміфостин: підсилення гіпотензивної дії внаслідок додавання небажаних ефектів.
Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: гіпотензивна дія і ризик підсилення ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).
Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик артеріальної гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro змінний залежно від препаратів, які можуть підсилити негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування при наявності бета-блокаторів може мінімізувати діючу групу симпатичних рефлексивних реакцій у випадку надмірної гемодинамічної реперкусії.
Кортикостероїд, тетракозактид: ослаблення гіпотензивної дії (ефект утримання води та натрію кортикостероїдів).
Інші гіпотензивні препарати: сумісне застосування амлодипіну з іншим гіпотензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину ІІ, діуретиком, інгібітором АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Необхідно з обережністю розглядати лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилаторами.
Силденафіл: одноразова 100 мг доза силденафілу не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну у суб’єктів з ідіоматичною гіпертензією. При застосуванні комбінації амлодипіну і силденафілу кожен препарат впливав на зниження артеріального тиску незалежно.
У дослідженнях взаємодії показано також, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.
Взаємодія, пов’язана з аторвастатином
Протипоказані комбінації
Інтраконазол, кетоконазол: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).
Телітроміцин: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).
Небажана комбінація
Гемфіброзил та інші фібрати: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів.
Комбінації, що вимагають обережності
Інгібітори цитохрому P450 3A4: аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Взаємодія може мати місце, коли аторвастатин приймають з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, імуносупресорами, такими як циклоспорин, макролідними антибіотиками, наприклад, еритроміцином і кларитроміцином, нефазодоном, азольними протигрибковими засобами та інгібіторами протеази ВІЛ). Сумісний прийом може привести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину. Тому, коли аторвастатин застосовується у поєднанні з такими лікарськими засобами, необхідно вживати спеціальні застережні заходи.
У випадку, коли вважається необхідним сумісний прийом цих лікарських засобів одночасно з аторвастатином, необхідно проаналізувати вигоду та ризик такого супутнього лікування. Тому при прийомі із зазначеними вище препаратами необхідно розглянути знижені початкові та підтримуючі дози аторвастатину.
Інгібітори транспортерів: аторвастатин та його метаболіти являються субстратами транспортерів, які можуть пригнічуватися супутніми лікарськими препаратами, такими як циклоспорин, що в результаті збільшує біодоступності аторвастатину. Сумісний прийом 10 мг аторвастатину та 5,2 мг/кг/добу циклоспорину веде до зростання в 7,7 раза експозиції аторвастатину. У разі, коли сумісний прийом аторвастатину і циклоспорину вважається необхідним, доза аторвастатину не має перевищувати 10 мг.
Індуктори цитохрому P450 3A4: сумісний прийом аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренцом, рифампіном, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифабутином або звіробоєм) може призвести до змінного зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Це зниження може досягати максимального значення 80 % при застосуванні рифампіну. Для забезпечення ефективності необхідно вести моніторинг рівнів холестерину.
Інгібітори протеази: сумісний прийом аторвастатину та інгібіторів протеази, відомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, був пов’язаний з підвищеними плазмовими концентраціями аторвастатину.
Варфарин: одночасний прийом аторвастатину може підсилити антикоагулянтний ефект варфарину, що веде до ризику кровотечі. Пацієнтам необхідно часто поводити моніторинг, оскільки може виникнути потреба в корекції дозування перорального антикоагулянта.
Фузидова кислота: з постмаркетингового досвіду роботи з аторвастатином та фузидовою кислотою, які приймали одночасно, повідомлялося про пов’язані з м’язами явища, включаючи гострий некроз скелетних м’язів, як і для інших статинів. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнті мають проходити ретельний моніторинг і, можливо, буде доцільним тимчасово припиняти лікування.
Ніацин: ризик міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази при одночасному прийомі ліпідомодифікуючих доз ніацину зростає і в поодиноких випадках результатом стає гострий некроз скелетних м’язів з нирковою дисфункцією, вторинною відносно міоглобінурії. Тому необхідно всебічно зважити вигоду та ризик супутнього лікування.
Комбінації, які слід враховувати
Антацид: сумісний прийом аторвастатину з пероральною суспензією антацидну (гідроксиди алюмінію та магнію) знижує плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту приблизно на 35 %. Однак зниження холестерину ЛНЩ не змінювалося.
Грейпфрутовий сік: зростання плазмових концентрацій гіполіпідемічних препаратів з ризиком настання небажаних явищ, таких як м’язові явища.
Пероральні контрацептиви: сумісний прийом аторвастатину з пероральним контрацептивом зумовлює зростання плазмових концентрацій норетиндрону і етинілестрадіолу. При виборі доз пероральних контрацептивів необхідно розглянути ці підвищені концентрації.
Колестипол: при сумісному прийомі колестиполу з аторвастатином плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту були нижчі (приблизно на 25 %). Однак ліпідні ефекти були сильніші тоді, коли аторвастатин та колестипол приймались сумісно, ніж коли їх приймали окремо.
Інші взаємодії:
Дилтіазем HCl: сумісний прийом 40 мг аторвастатину з 240 мг дилтіазему призводить до 51 % зростання експозиції аторвастатину.
Феназон: сумісний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстрував незначний або ж непомітний вплив на кліренс феназону.
Не спостерігалося ніякої взаємодії з НПЗП, антибіотиками, гіпоглікемічними засобами, циметидином та дигоксином.
Наказ МОЗ України від 03 жовтня 2011 р. № 632
КАДУЕТ 5/10
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг/10 мг № 30 (10х3) у блістерах UA/5635/01/02
Пфайзер Інк. США Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ Німеччина
Побічна дія. Застосування комбінованого препарату вивчали в подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії. В цих дослідженнях побічні ефекти характерні для комбінованого препарату не виникали. Амлодипін загалом добре переносився. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях застосування амлодипіну для лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією найчастіше відмічалися такі побічні ефекти:
Організм загалом – слабкість.
Серцево-судинна система – набряки, пальпітація.
Центральна і периферична нервова система – запаморочення, головний біль, припливи.
Травний тракт – біль у животі, нудота.
Психічні – сонливість.
Не було виявлено суттєвих відхилень лабораторних показників, пов’язаних із застосуванням амлодипіну.
Застосування у дітей (6-17 років). Побічні ефекти при застосуванні амлодипіну у дітей були подібні до таких у дорослих. Найчастіше зустрічалися головний біль, астенія, запаморочення, біль у животі, вазодилатація та носові кровотечі. Переважна більшість побічних ефектів були слабко або помірно виражені. Найчастіше припинення лікування було пов’язане із неконтрольованою артеріальною гіпертензією. Не було випадків припинення лікування в зв’язку із змінами лабораторних показників. Суттєві зміни частоти серцевих скорочень не розвивалися.
На постліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефекти амлодипіну:
Організм загалом – астенія, біль у спині, слабкість, біль, збільшення/зниження ваги тіла.
Серцево-судинна система – гіпотензія, синкопе, непритомність, васкуліт.
Центральна та периферична нервова система – гіпертонус, гіпостезія/парестезія, периферична нейропатія, тремор, сухість у роті, підвищене потовиділення.
Ендокринна система – гінекомастія.
Травний тракт – порушення функції кишечнику, диспепсія (включаючи гастрит), гіперплазія ясен, панкреатит, блювання.
Обмін речовин – гіперглікемія.
Скелетно-м’язова система – артралгії, м’язові посмикування, міалгія.
Система крові – пурпура, тромбоцитопенія, лейкопенія.
Психічні – імпотенція, інсомнія, зміни настрою.
Респіраторна система – кашель, диспное, риніт.
Шкіра/придатки – алопеція, зміни кольору шкіри, кропив’янка.
Органи чуття – зміни смакової чутливості, дзвін у вухах, порушення зору.
Сечовидільна система – почастішання сечовипускання, розлади сечовипускання, ніктурія.
Гепатобіліарна система – гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів печінкових ферментів –дуже рідко (переважно при холестазі). Деякі випадки пов’язані із прийомом амлодипіну були дуже важкі і потребували госпіталізації. У багатьох випадках причинний зв’язок не встановлений.
Поодинокі побічні прояви – алергічні реакції, включаючи свербіж, висипання, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.
Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, спостерігалися такі поодинокі побічні прояви, які не можна диференціювати від симптомів самої хвороби: інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердя) та біль у грудях.
Аторвастатин, загалом, добре переносився. Побічні ефекти в цілому були слабко або помірно виражені. Менше 2% пацієнтів виключено із клінічних випробувань у зв’язку із розвитком побічних ефектів, пов’язаних з аторвастатином.
Найчастіше (³1%) у контрольованих клінічних випробуваннях зустрічалися такі побічні ефекти, пов’язані з терапією аторвастатином:
Психічні розлади – інсомнія.
Порушення з боку нервової системи – головний біль.
Розлади травного тракту – нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запори, метеоризм.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини – міалгія.
Загальні розлади – астенія.
Крім того, в клінічних дослідженнях аторвастатину відмічалися такі побічні ефекти:
Метаболічні порушення і розлади обміну речовин – гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.
Порушення з боку нервової системи – периферична нейропатія, парестезія.
Розлади травного тракту – панкреатит, блювання.
Розлади гепатобіліарної системи – гепатит, холестатична жовтяниця.
Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини – алопеція, свербіж, висипання.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини – міопатія, міозит, судоми м’язів.
Розлади репродуктивної системи – імпотенція.
Не всі ці побічні прояви мали причинний зв’язок із прийомом аторвастатину.
На постліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефекти аторвастатину:
Розлади з боку крові і лімфатичної системи – тромбоцитопенія.
Розлади з боку імунної системи – алергічні реакції (включаючи анафілаксію).
Метаболічні порушення і порушення обміну речовин – збільшення ваги тіла.
Порушення з боку нервової системи – гіпостезія, амнезія, запаморочення.
Порушення з боку органа слуху та рівноваги – дзвін у вухах.
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив’янка.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини – рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.
Загальні розлади – біль у грудях, периферичні набряки, слабкість, млявість.
Протипоказання. Кадует 5/10 протипоказаний у таких випадках:
- Відома гіперчутливість до дигідропіридинів, амлодипіну, аторвастатину, або будь-якого компоненту препарату.
- Хвороба печінки в активній фазі, або збільшення рівнів сироваткових трансаміназ, що втричі перевищує нормальні показники з незрозумілих причин.
- Вагітність, годування груддю, або дітородний вік при відсутності застосування адекватних засобів контрацепції.
Особливості застосування.
Застосування у пацієнтів із серцевою недостатністю
У тривалому, плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) застосування амлодипіну при серцевій недостатності NYHA II та IV неішемічної етіології встановлено зв’язок прийому амлодипіну та збільшення випадків набряку легенів, незважаючи на відсутність погіршення стану серцевої недостатності порівняно з плацебо.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функцій печінки
Вплив на печінку
Як і у випадку з іншими представниками інгібіторів HMG-CoA-редуктази, при лікуванні аторвастатином спостерігалося помірне (в межах 3-кратного збільшення порівняно з нормою) підвищення рівнів сироваткових трансаміназ.
Функція печінки вивчалася як на дореєстраційному, так і на маркетинговому етапах у клінічних дослідженнях із застосуванням аторвастатину в дозах 10, 20, 40 та 80 мг.
Стабільне 3-кратне підвищення рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося в середньому у 0,7% пацієнтів, що приймали аторвастатин у ході зазначених клінічних досліджень. Частота цих порушень складала 0,2%, 0,2%, 0,6% та 2,3% при застосуванні, відповідно 10, 20, 40 та 80 мг аторвастатину. Загалом, це підвищення не супроводжувалося жовтяницею або будь-якими іншими проявами чи симптомами. Коли дозу аторвастатину зменшували, або припиняли лікування, рівні трансаміназ поверталися до початкового рівня. Більшість пацієнтів продовжували лікування аторвастатином без будь-яких наслідків.
Контроль функцій печінки слід здійснювати до початку лікування і періодично під час курсу лікування. У випадку виникнення будь-яких проявів або симптомів, що свідчать про ушкодження печінки, необхідно визначити показники функції печінки. Над пацієнтами, в яких підвищилися рівні трансаміназ, необхідно встановити постійний контроль до нормалізації визначених показників. При збільшенні рівнів АЛТ і АСТ більше ніж утричі, порівняно з нормою, рекомендовано зниження дози або припинення терапії амлодипін/аторвастатином. Аторвастатин може спричинити підвищення активності трансаміназ.
Амлодипін/аторвастатин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, що вживають значну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі хвороби печінки. Хвороба печінки в активній фазі, або незрозуміле збільшення рівнів сироваткових трансаміназ є протипоказаннями для застосування амлодипін/аторвастатину.
Вплив на скелетні м’язи
При лікуванні аторвастатином може розвинутися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів в поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад верхньої межі норми. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування амлодипін/аторвастатином слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р450 3А4 та/або розподіл препарату в організмі. Амлодипін/аторвастатин біотрансформується в першу чергу за допомогою ферменту печінки CYP 3А4. Лікарі, які призначають амлодипін/аторвастатин у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносупресорами або азоловими протигрибковими засобами, або гіполіпопротеїнемічними дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Амлодипін/аторвастатин може спричинити зростання рівня КФК внаслідок дії аторвастатину.
При лікуванні амлодипін/аторвастатином, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні з вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію амлодипін/аторвастатином слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми). Контроль артеріальної гіпертензії може бути продовжений за допомогою амлодипіну.
Вагітність та лактація
Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при вагітності у зв’язку із наявністю аторвастатину. Жінки дітородного віку повинні застосовувати відповідні контрацептиви.
Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при годуванні груддю. Невідомо, чи виділяється аторвастатин із грудним молоком. Зважаючи на потенційний ризик небажаного впливу на немовля, жінки, що приймають амлодипін/аторвастатин, не повинні годувати груддю.
Безпека амлодипіну при вагітності та лактації у людини не встановлена. Амлодипін не виявив токсичної дії в дослідженнях на тваринах, окрім затримки пологів та подовження пологів при застосуванні доз, що в 50 разів перевищують максимальні клінічні рекомендовані дози для людей.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технікою
Зважаючи на наявну інформацію щодо амлодипіну та аторвастатину, малоймовірно, що цей препарат може порушувати здатність до керування автомобілем та роботи з технікою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дані щодо лікарської взаємодії амлодипіну і аторвастатину у здорових осіб свідчать, що фармакокінетика амлодипіну при одночасному застосуванні цих засобів не змінюється. Амлодипін не впливає на показник Смах для аторвастатину: 91% (90% довірчий інтервал: 80-103%), але збільшує AUC аторвастатину на 18% (90% довірчий інтервал: 109-127%).
Дослідження медикаментозної взаємодії між амлодипін/аторвастатином та іншими засобами не проводилося, але існують дослідження щодо дії амлодипіну та аторвастатину окремо. Ці отримані дані наведено далі.
Амлодипін може безпечно застосовуватися разом із тіазидними діуретиками, α-блокаторами, β-блокаторами, інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, нітратами тривалої дії, сублінгвальними формами нітрогліцерину, нестероїдними протизапальними засобами, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними засобами.
Дані in vitro, отримані при дослідженні плазми крові людей, свідчать, що амлодипін не впливає на зв’язування з білками дигоксину, фенітоїну, варфарину чи індометацину.
Циметидин – сумісне застосування амлодипіну та циметидину не змінює фармакокінетику амлодипіну.
Сік грейпфрута – сумісне застосування 240 мл соку грейпфрута й одноразової пероральної дози 10 мг амлодипіну у 20 здорових добровольців не впливало на фармакокінетику амлодипіну.
Алюміній/магній (антацид) – сумісне застосування алюмінію/магнію (антацид) й одноразової дози амлодипіну не впливає на фармакокінетику амлодипіну.
Силденафіл – одноразова доза 100 мг силденафілу в осіб з есенціальною гіпертензією не впливало на фармакокінетичні параметри амлодипіну. При сумісному застосуванні амлодипіну та силденафілу кожний із засобів незалежно проявляє свій гіпотензивний ефект.
Дигоксин – сумісне застосування амлодипіну та дигоксину не змінює сироваткові концентрації та нирковий кліренс дигоксину у здорових добровольців.
Етанол (алкоголь) – одноразова та багаторазові дози 10 мг амлодипіну не впливають на фармакокінетику етанолу.
Варфарин – сумісне застосування амлодипіну та варфарину не змінює варфарин-залежний протромбіновий час.
Циклоспорин – фармакокінетичні дослідження циклоспорину свідчать, що амлодипін не змінює фармакокінетику циклоспорину.
Вплив на показники лабораторних тестів – невідомий.
Ризик розвитку міопатії при лікуванні інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази (у тому числі аторвастатином) зростає при супутньому застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, азольних протигрибкових засобів чи ніацину.
Антациди – сумісне застосування аторвастатину та оральних суспензій антацидів, що містять гідроокиси магнію та алюмінію, знижує плазмові концентрації аторвастатину приблизно на 35%; при цьому, однак, величина зменшення рівня Х-ЛНЩ не змінюється.
Антипірин – оскільки аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, взаємодія з іншими засобами, що метаболізуються через ті ж самі ізоферменти цитохромів, є малоймовірною.
Холестипол – при сумісному застосуванні холестиполу і аторвастатину плазмові концентрації знижуються майже на 25%. Однак, вплив на ліпіди вираженіший при сумісному, ніж при окремому застосуванні цих засобів.
Дигоксин – при сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину рівновагові плазмові концентрації дигоксину не змінюються. Однак, при сумісному застосуванні дигоксину та 80 мг аторвастатину на добу концентрації дигоксину збільшуються майже на 20%. Над пацієнтами, що приймають дигоксин, необхідно встановити відповідний контроль.
Еритроміцин/кларитроміцин – сумісне застосування аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) чи кларитроміцину (500 мг двічі на добу) – відомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4 – збільшує плазмові концентрації аторвастатину.
Азитроміцин – сумісне застосування аторвастатину (10 мг один раз на добу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не змінює плазмові концентрації аторвастатину.
Терфенадин – сумісне застосування аторвастатину та терфенадину не викликає клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину.
Оральні контрацептиви – сумісне застосування з оральними контрацептивами, що містять норетіндрон та етинілестрадіол, збільшує рівні AUC для норетіндрону та етинілестрадіолу приблизно на 30 і 20%. Це підвищення має братися до уваги при виборі орального контрацептиву для жінок, що приймають аторвастатин.
Варфарин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та варфарину при сумісному застосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.
Циметидин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та циметидину при сумісному застосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.
Інгібітори протеаз – сумісне застосування аторвастатину та інгібіторів протеаз – відомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4 – призводить до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину.
Інші засоби – у клінічних дослідженнях аторвастатин застосовувався разом з антигіпертензивними засобами та засобами естроген-замісної терапії. Будь-якої клінічно значущої небажаної взаємодії не виявлено. Дослідження взаємодії із специфічними засобами не проводилося.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин;
активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;
комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;
тяжка артеріальна гіпотензія;
шок (включаючи кардіогенний шок);
обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);
гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;
у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда.
Побічні реакції.
КАДУЕТ 5/10 був оцінений щодо безпеки у 1092 пацієнтів, яких лікували від супутніх гіпертензії та дисліпідемії у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У клінічних дослідженнях із застосуванням КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося жодних небажаних явищ, властивих цій комбінації. Небажані явища були обмежені явищами, про які повідомлялося раніше для амлодипіну та/чи аторвастатину (наведені нижче відповідні таблиці небажаних явищ).
У контрольованих клінічних дослідженнях припинення лікування внаслідок небажаних клінічних явищ або внаслідок аномальних результатів лабораторних досліджень було необхідне тільки для 5,1 % пацієнтів, які лікувалися амлодипіном у комбінації з аторвастатином порівняно з 4 % пацієнтів, які отримували плацебо.
Наступні небажані явища, наведені згідно системними органами класів і частотою MedDRA, проявляються окремо для амлодипіну та аторвастатину.
Дуже часті: ³ 1/10, часті: ³ 1/100 і < 1/10, нечасті: ³ 1/1000 і < 1/100, поодинокі: ³ 1/1000 і < 1/100, рідкісні: < 1/10000, невідомі (не можна оцінити з наявних даних).
Системні-органи класів за словником MedDRA | Небажані ефекти | Частота | |
Амлодипін | Аторвастатин | ||
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи | Лейкопенія, | Рідкісні | - |
| Тромбоцитопенія | Рідкісні | Поодинокі | |
| Порушення з боку імунної системи | Алергічні реакції | Рідкісні | Нечасті |
| | Анафілаксія | - | Рідкісні |
| Порушення обміну речовин, метаболізму | Гіпоглікемія | - | Нечасті |
| Гіперглікемія | Рідкісні | Часті | |
| Збільшення маси тіла | Нечасті | Нечасті | |
| Зменшення маси тіла | Нечасті | - | |
| Анорексія | - | Нечасті | |
| Психічні розлади | Безсоння | Нечасті | Нечасті |
| Зміни настрою (включаючи страх) | Нечасті | - | |
| Кошмарні сновидіння | - | Нечасті | |
| Депресія | Нечасті | Невідомі | |
| Сплутаність свідомості | Поодинокі | - | |
Неврологічні розлади | Сонливість | Часті | - |
| Запаморочення | Часті | Нечасті | |
| Головний біль (особливо на початку лікування) | Часті | Часті | |
| Тремор | Нечасті | - | |
| Гіпестезія, парестезія | Нечасті | Нечасті | |
| Гіпертонія | Рідкісні | - | |
| Периферична невропатія | Рідкісні | Поодинокі | |
| Амнезія | - | Нечасті | |
| Дисгевзія | Нечасті | Нечасті | |
| Екстрапірамідний синдром | Невідомі | | |
| Гіпертонус | Рідкісні | - | |
| Порушення з боку органа зору | Погіршення гостроти зору | | Нечасті |
| Розлади зору (включаючи диплопію) | Нечасті | Поодинокі | |
| Порушення з боку органа слуху та вестибулярного апарату | Дзвін у вухах | Нечасті | Нечасті |
| Втрата слуху | - | Рідкісні | |
| Тинітус | Нечасті | - | |
| Кардіальні порушення | Прискорене серцебиття | Нечасті | - |
| Синкопе | Нечасті | - | |
| Біль при стенокардії | Поодинокі | - | |
| Інфаркт міокарда | Рідкісні | - | |
| Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) | Рідкісні | - | |
| Пальпітація | Нечасті | - | |
| Судинні розлади | Гіперемія | Часті | - |
| Артеріальна гіпотензія | Нечасті | - | |
| Васкуліт | Рідкісні | - | |
| Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | Диспное | Нечасті | - |
| Риніт | Нечасті | - | |
| Кашель | Рідкісні | - | |
| Назофарингіт | - | Невідомі | |
| Біль в горлі | - | Невідомі | |
| Носова кровотеча | - | Невідомі | |
| Інтерстиціальне захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні | - | Невідомі | |
| Шлунково-кишкові розлади | Гіпертрофічний гінгівіт | Рідкісні | - |
| Біль в животі, нудота | Часті | Часті | |
| Блювання | Нечасті | Нечасті | |
| Диспепсія | Нечасті | Часті | |
| Порушення функції кишечнику (включаючи діарею та запор) | Нечасті | - | |
| Сухість у роті | Нечасті | - | |
| Зміни смакової чутливості | Нечасті | - | |
| Діарея, запор, метеоризм | - | Часті | |
| Гастрит | Рідкісні | - | |
| Панкреатит | Рідкісні | Поодинокі | |
| Гіперплазія ясен | Рідкісні | - | |
| Розлади гепатобіліарної системи | Гепатит | Рідкісні | Нечасті |
| Холестаз | - | Поодинокі | |
| Печінкова недостатність | - | Рідкісні | |
| Жовтяниця | Рідкісні | Невідомі | |
| Підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося із холестазом). | Рідкісні | | |
| Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини | Набряк Квінке | Рідкісні | Рідкісні |
| Мультиформна еритема | Рідкісні | - | |
| Алопеція | Нечасті | Нечасті | |
| Пурпура | Нечасті | - | |
| Зміни кольору шкіри | Нечасті | - | |
| Свербіж | Нечасті | Нечасті | |
| Висипання | Нечасті | Нечасті | |
| Підвищене потовиділення | Нечасті | - | |
| Екзантема | Нечасті | - | |
| Бульозні висипання | - | Поодинокі | |
| Кропив’янка | Рідкісні | Нечасті | |
| Ангіоневротичний набряк | Рідкісні | Поодинокі | |
| Ексфоліативний дерматит | Рідкісні | - | |
| Фоточутливість | Рідкісні | - | |
| Синдром Стівенса-Джонсона | Рідкісні | Рідкісні | |
| Синдром Лайєлла | - | Рідкісні | |
| Зуд | Нечасті | - | |
| Токсичний епідермальний некроліз | - | Нечасті | |
| Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини | Набрякання суглобів (включаючи набрякання гомілкового суглоба) | Часті | Часті |
| Артралгія, міалгія | Нечасті | Часті | |
| Судоми м’язів | Нечасті | Часті | |
| Біль у попереку | Нечасті | Часті | |
| М’язова втома | - | Нечасті | |
| Міозит | - | Поодинокі | |
| Гострий некроз скелетних м’язів, міопатія | - | Поодинокі | |
| Тендинопатія, у поодиноких випадках - розрив ахілового сухожилля | - | Рідкісні | |
| Ексудативна мультиформна еритема | - | Нечасті | |
| Рабдоміоліз | - | Нечасті | |
| Розлади з боку сечовидільної системи | Розлад сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання | Нечасті | - |
| Порушення репродуктивної системи та молочних залоз | Імпотенція | Нечасті | Нечасті |
| Гінекомастія | Нечасті | Рідкісні | |
| Загальні розлади | Набряк, периферичний набряк | Часті | Нечасті |
| Втома | Часті | Нечасті | |
| Біль в грудях | Нечасті | Нечасті | |
| Астенія | Нечасті | Нечасті | |
| Біль | Нечасті | - | |
| Нездужання | Нечасті | Нечасті | |
| Лихоманка (підвищення температури тіла) | Нечасті | Невідомі | |
| Дослідження | Підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого узгоджуються з холестазом) | Рідкісні | Часті |
| Підвищені рівні КФК | - | Часті | |