Используемые сокращения
| Вид материала | Документы |
- Основная образовательная программа начального общего образования Бюджетного общеобразовательного, 9173.59kb.
- Сокращения и обобщения, используемые в настоящем стандарте, 215.75kb.
- Региональной программы «Развитие малого и среднего предпринимательства в Республике, 166.2kb.
- Пономареву Виталию Анатольевичу тел./факс (095) 432-34-77 e-mail: vponomarev@mtu-net, 4124.4kb.
- Методическое пособие по переводу сокращений и выражений, часто встречающихся в аэронавигационных, 5767.72kb.
- Методика получения математических моделей элементов. Математические модели, используемые, 28.81kb.
- Ронной форме Понятия, термины и сокращения, использующиеся в настоящей документации, 1514.71kb.
- 1. Используемые понятия и сокращения, 279.92kb.
- Автоматизированные информационно-измерительные системы, 199.1kb.
- Сертификации сокращения уровня антропогенных выбросов парниковых газов, 83.51kb.
Механизмы избегания опухолями иммунного надзора
1. Слабая экспрессия молекул МНС I класса.
Многие опухоли слабо экспрессируют молекулы МНС I класса, необходимые для распознавания антигенных пептидов цитотоксическими CD8+-Т-клетками. Однако полная утрата мембранных молекул МНС-I класса делает опухолевые клетки чувствительными к атаке NK-клеток. Оптимальным для опухолевых клеток является промежуточное «решение»: утрата молекул МНС I класса только некоторых типов (например, HLA-A, наиболее часто используемых для презентации опухолевого антигенного пептида) при сохранности других типов этих молекул. Утрата только одного типа молекул I класса описана при раке толстой кишки.
2. Нарушение адгезии и корецепции.
Часто опухолевые клетки лишены молекул LFA-1, LFA-3, ICAM-1. Кроме того, многие опухоли могут экспрессировать антиадгезивные молекулы (муцин). Нарушение адгезии снижает эффективность фагоцитоза и килинга.
Эффективный механизм защиты опухолей – отсутствие экспрессии молекул CD80 и CD86, распознаваемых корецептором CD28. Без сигнала, поступающего с корецептора, вместо активации развивается анергия Т-клетки. Возможно, именно этот механизм является главным способом самозащиты опухолевых клеток.
Подтверждает значение этого способа эффективность метода лечения экспериментальных опухолей мышей путем трансфекции гена CD80 в опухолевые клетки. Подсадка таких клеток приводит к развитию:
- цитотоксического ответа против опухолевого антигена (первичная активация наивных CD8+-клеток),
- разрушаются трансгенные клетки,
- разрушаются клетки опухоли, лишенные молекулы CD80 (адаптивный иммунитет за счет цитотоксических CD8+-клеток, не нуждающихся в костимуляции).
3. Противоопухолевые антитела защищают опухоль.
Антитела, индуцируемые опухолевым антигеном, защищают опухоли от действия иммунных Т-лимфоцитов. Этот феномен был описан еще в 50-е годы и назван феноменом усиления (enhancing) опухолевого роста. Данный факт свидетельствует о ведущей роли клеточных механизмов противоопухолевой защиты. Вероятно, переключение на гуморальный тип иммунного ответа уже сам по себе свидетельствует о низкой эффективности клеточного типа.
Защитный эффект, вероятно, обусловлен тем, что антитела неспособны вызвать комплементзависимый цитолиз, так как на опухолевых клетках (как и соматических) экспрессируются CR1 и DAF. Кроме того, замечено, что антитела (в частности изотипов IgG1 и IgG3) не опсонизируют клетки-мишени, и поэтому, не способствуют их фагоцитозу или киллингу NK-клетками.
Отсутствие опсонизации можно объяснить двумя причинами. Во-первых, - антитела связываются с мембранным антигеном и образующийся комплекс погружению внутрь клетки, ресинтез мембранного антигена не происходит, пока в среде, окружающей клетку, присутствуют антитела.
Во-вторых, опухолевые клетки могут синтезировать секреторный вариант антигена либо растворимые формы мембранных антигенов смываются с клеток. Растворимый антиген связывает противоопухолевые антитела, не позволяя им взаимодействовать с опухолевой клеткой.
^ 4. Растворимый антиген блокирует цитотоксические клетки.
Этот факт проиллюстрирован в предыдущем абзаце.
5. Гены опухолевых антигенов мутируют.
Шифт и дрейф генов поверхностных антигенов опухолевых клеток резко снижают эффективность иммунной защиты. В ходе естественной селекции отбираются варианты опухолевых клеток, несущие мутантные антигены, с которыми антитела и цитотоксические лимфоциты не реагируют.
^ 6. Формирование иммунологической толерантности к опухолевому антигену.
Низкодозная иммунологической толерантности к опухолевому антигену может формироваться под действием растворимых форм опухолевого антигена. Индуцирует развитие толерантности Т-лимфоцитов отсутствие на опухолевых клетках костимулирующих молекул.
^ 7. Активируются супрессорные клетки.
Гипотетические вето-клетки, природа которых неизвестна. Возможно это макрофаги или Т-лимфоциты.
Так как противоопухолевая защита связанна с развитием цитотоксического ответа, зависит и контролируется Th1-лимфоцитами, роль таких супрессоров вполне могут выполнять Th2-клетки – антагонисты Th1.
^ 8. Опухолевые клетки подавляют иммунный ответ.
Опухолевые клетки выделяют цитокины, многие из которых подавляют иммунный ответ (трансформирующие факторы роста и , ИЛ-10, простагландин Е2). Способствуют выживанию опухолевых клеток фактор, активирующий ростовую активность меланоцитов, а также факторы роста фибробластов и тромбоцитов.
^
Цитокинсинтетическая активность опухолей. Действие цитокинов на опухоли.
Цитокин | ^ Прямое действие на опухолевые клетки | Опосредованное влияние на опухоль | Возможность синтеза опухолью |
| ИФ, ИФ | Цитостатическое Усиление экспрессии МНС I класса | Повышение активности М, NK | + |
| ИФ | Цитостатическое и литическое Усиление экспрессии МНС I и II класса, молекул адгезии | Повышение активности М, NK, Тк | Грибовидный микоз, Т-лимфомы и лейкозы |
| ИЛ-1 | Ростовой эффект Усиление экспрессии молекул адгезии | Участие в активации Тк, ЛАК | Миелоидные, Т-кл. и моноцитарн.лейкозы |
| ФНО | Цитостатическое Усиление экспрессии молекул адгезии | Активация Тк, модуляция ангиогенеза | — |
| ФНО | Цитостатическое и литическое | Участие в действии Тк | — |
| ИЛ-2 | Возможен ростовой эффект | Пролиферация Тк и ЛАК | Т-лимфомы, лейкозы |
| ИЛ-7 | — | То же (слабее) | — |
| ИЛ-6 | Ростовой эффект (аутокринный при множественной миеломе) | Участие в образовании Тк | Множественная миелома |
| ИЛ-4 | — | Подавление Тh1, участие в образовании Тк и антител | Синдром Сезари |
| ИЛ-10 | — | Подавление противоопухолевого Тh1-ответа | — |
| ИЛ-5 | — | Активация Эо, М, ЛАК | Синдром Сезари |
| ИЛ-12 | — | Усиление Th1- опосредованной защиты, образования ЛАК | — |
| ГМ-КСФ | Возможен ростовой эффект | Активация М, Эо, Тк, Н | — |
| Г-КСФ | То же | Усиление активности Н | — |
| ТФР | Ингибирование роста (?) | Подавление Тh1-ответа | + |
Примечание. М — моноциты и макрофаги; Тк — Т-киллеры; Эо — эозинофилы; Н — нейтрофилы; ЛАК — лимфокинактивированные киллеры, Т-кл – Т-клеточный.