Используемые сокращения
| Вид материала | Документы |
- Основная образовательная программа начального общего образования Бюджетного общеобразовательного, 9173.59kb.
- Сокращения и обобщения, используемые в настоящем стандарте, 215.75kb.
- Региональной программы «Развитие малого и среднего предпринимательства в Республике, 166.2kb.
- Пономареву Виталию Анатольевичу тел./факс (095) 432-34-77 e-mail: vponomarev@mtu-net, 4124.4kb.
- Методическое пособие по переводу сокращений и выражений, часто встречающихся в аэронавигационных, 5767.72kb.
- Методика получения математических моделей элементов. Математические модели, используемые, 28.81kb.
- Ронной форме Понятия, термины и сокращения, использующиеся в настоящей документации, 1514.71kb.
- 1. Используемые понятия и сокращения, 279.92kb.
- Автоматизированные информационно-измерительные системы, 199.1kb.
- Сертификации сокращения уровня антропогенных выбросов парниковых газов, 83.51kb.
Общие принципы иммунотерапии больных с ВИД Резюме
Главным обоснованием при назначении иммуномодуляторов является клиническая картина.
Иммуномодуляторы, за некоторыми исключениями, не применяются в виде монотерапии, а являются, как правило, составной частью комплексного лечения.
При назначении больным с признаками ВИД антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразно одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на клетки моноцитарно-макрофагальной системы.
^
Иммунологическая толерантность. АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.
Аутотолерантность и ее механизмы
Теоретическое обоснование отсутствия аутореактивности (то есть толерантности – терпимости) предложил Ф.Н.Бернет в своей селекционно-клональной теории. Из первоначального «полного набора клонов лимфоцитов, несущих рецепторы для всех мыслимых эпитопных структур, в процессе онтогенеза выбраковываются клоны, которые встречают «свой» антиген в тот период дифференцировки, когда такой контакт вызывает не активацию, а гибель клетки.
В 70-е годы преобладающими стали концепции, связывающие состояние аутотолерантности с блокадой аутореактивных клонов супрессорными Т-лимфоцитами — вето-клетками. Однако прямых данных о существовании супрессорных вето-клеток нет, имеются лишь косвенные свидетельства.
C 80-х годов главным механизмом образования толерантности считается селекция аутоспецифических клонов путем индукции гибели клеток по механизму апоптоза.
^
Механизмы центрального звена индукции толерантности:
На этапе положительной селекции в антигенраспознающем репертуаре Т-лимфоцитов сохраняются клоны, способные распознавать пептиды в «контексте» собственных молекул МНС.
Ключевая роль в формировании толерантности принадлежит отрицательной селекции. Ей подвергаются тимоциты CD4+CD8+, сохраняющие высокую чувствительность к индукторам апоптоза и экспрессирующие уже такое количество рецептора TCR-CD3, чтобы при его связывании генерировался достаточно интенсивный сигнал.
Селекция происходит в кортикомедуллярной зоне или в мозговом слое тимуса. В основе лежит:
- Взаимодействие тимоцитов с дендритными клетками, которые экспрессируют в комплексе с молекулой МНС фрагменты аутологичных пептидов.
- Элиминация путем апоптоза клонов, которые распознают аутологичные пептиды в составе аутологичных молекул МНС.
Иногда наблюдаются случаи «ускользания» клеток от элиминации. Это происходит, например, при низкой экспрессии на поверхности Т-клеток CD8. Кроме того, в тимусе представлена лишь часть «своих» белков, органоспецифические белки здесь отсутствуют. Следовательно, часть аутоспецифичных клонов Т-клеток не может быть подвергнута делеции внутри тимуса.
Таким образом, барьер, обусловленный процессом отрицательной селекции тимоцитов, не является абсолютным препятствием для проникновения клеток аутоспецифических клонов на периферию иммунной системы. Процесс выбраковки продолжается вне тимуса.
^
Механизмы периферического звена индукции толерантности:
1. Делеция клонов (играет меньшую роль, чем при селекции в тимусе).
Активированный Т-лимфоцит экспрессирует на мембране Fas-рецептор и Fas-лиганд. Кроме того, Fas-лиганд секретируется в растворимой форме. При контакте лиганда и рецептора развивается апоптоз. Генетическая недостаточность Fas-рецептора или Fas-лиганда – неизбежно ведет к лимфопролиферативным заболеваниям.
CTLA-4 (двойник-антагонист CD28 – рецептора, через который происходит костимуляция Т-клеток). У мышей лишенных гена CTLA-4 возникает распространенный аутоиммунный процесс.
2. Индукция анергии.
Ключевое значение в индукции анергии Т-клеток имеют:
- Снижение экспрессии TCR вследствие постоянной длительной стимуляции.
- Стимуляция TCR без костимуляции через CD28.
- Активация без стимуляции TCR (воспроизводится при введении суперантигенов).
Обычно это происходит, если АПК не экспрессируют молекулы CD80 и 86, например, при контакте CD4+-клеток с эпителиальными клетками, экспрессирующими МНС II класса. Анергия обратима (введение ИЛ-2) поэтому данный механизм ненадежен, чтобы обеспечить стойкую толерантность к собственным антигенам.
3. Игнорирование собственных антигенов
Пассивная форма толерантности. Наблюдается,
- если аутореактивные Т-лимфоциты не могут проникнуть через эндотелиальный барьер;
- недостаточное для распознания количество антигена;
- недостаточность или отсутствие МНС на клетках, несущих антиген;
- недостаточное число Т-клеток.
4. Иммунное отклонение
Если при иммунизации использовать разные адъюванты можно получить различный ответ, например
- Антиген+квасцы вызывает продукцию IgG1 и IgE.
- Антиген+адьювант Фрейнда стимулирует образование реакции ГЗТ.
Обусловлено избирательной индукцией Th1 или Th2. Феномен распространяется и на собственные антигены. Развитие сахарного диабета и воспаления кишечника, вызываемых Th1 может быть предотвращено посредством стимуляции Th2.
^
Селекция аутореактивных В-лимфоцитов
Существует центральная и периферическая отрицательная селекция В-лимфоцитов. Центральная осуществляется на стадии незрелых В-клеток в костном мозгу. Аутореактивные клетки реагируют апоптозом на перекрестное связывание mIgM.
На периферии селекция осуществляется в зародышевых центрах. Происходит выбраковка аутоспецифических В-клеток, возникающих в процессе усиленного мутагенеза V-генов иммуноглобулинов.
- Аутореактивные В-клетки контактируют с Т-хелперами, но Т-клетки той же специфичности отсутствуют.
- В-клетки не получают сигнал через молекулу CD40 и подвергаются апоптозу.
Другой механизм индукции толерантности – развитие анергии. Эффект возникает при воздействии на В-лимфоцит растворимых антигенов в количествах, превышающих некий критический уровень. Сопровождается:
- снижением экспрессии mIgM,
- снижением экспрессии CD80, CD86.
Это приводит к тому, что В-лимфоцит может презентировать антиген, но отсутствие костимуляции вызывает анергию у Т-хелперов.
^
Естественные (нормальные) аутоантитела
Аутоантитела в небольших количествах могут вырабатываться в норме у совершенно здоровых людей без каких-либо последствий. Предполагается, что это связано с CD5+-В1-клетками серозных полостей, которые способны вырабатывать «естественные», то есть не индуцированные иммунизацией, без Т-хелперной поддержки, IgM-антитела, в том числе к некоторым аутологичным антигенам.
У всех людей в сыворотке крови в малых количествах присутствуют нормальные антитела, реагирующие с ДНК, компонентами цитоскелета, миелином, сывороточным альбумином, тиреоглобулином, цитохромом, коллагеном, трансферрином, с компонентами клеток сердца, почек, эритроцитами, фибробластами, а также органоспецифические IgG-аутоантитела. С возрастом титр этих антител нарастает.
Никаких патологических последствий от присутствия данных антител обычно не регистрируется. Взаимодействуя со специализированными аутоантигенами: рецепторами, гормонами, ферментативными комплексами естественные антитела служат:
- стимуляторами роста и функции щитовидной железы, коры надпочечников, тестикул,
- агентами апоптоза,
- регуляторами дифференцировки,
- стимуляторами регенерации,
- являются факторами естественной радиопротекции.
Эффекты аутоантител не замещают и не превосходят действие нормальных эндокринных или нервных регуляторов (гормонов, медиаторов и прочих биоактивных веществ), а только дополняют их.