Geum.ru

Пульмонология и фтизиатрия

Вид материалаКнига
Подобный материал:
1   ...   11   12   13   14   15   16   17   18   ...   25

Применяются и производные гидразида изоникотиновой кислоты (гидразоны) : фтивазид, метазид, салюзид растворимый.Хотя гидразоны изоникотиновой кислоты уступают по те­рапевтической эффективности изониазиду, они менее токсич­ны. Их чаще назначают больным, особенно пожилого возра­ста, для замены изониазида при его плохой переносимости. Средние суточные дозы составляют: фтивазида для взрослых 1.0-1,5 r (по 0,5 г 2—3 раза в день), для детей — из рас­чета 20—30 и 40 мг/кг, но не более 1,5 г; метазида для взрос­лых 1 г (по 0,5 г 2 раза в день), для детей— из расчета 20— 30 мг/кг, но не более 1 г. Салюзид растворимый используют в виде 5% раствора подкожно, внутримышечно, внутривенно капельно, интратрахеобронхиально, ингаляционно, местно,— обычно до 10 мл. Суточная доза не должна превышать 40 мл (2 г). Может вво­диться в спинномозговой канал при туберкулезном менингите из расчета 1,5—2 мг/кг (не более 2,5 мг/кг).ГИНК и его производные противопоказаны при эпилепсии, ишемической болезни и декомпенснрованных пороках серд­ца, в ближайшие месяцы после перенесенного инфаркта мио­карда, при заболеваниях центральной и периферической нерв­ной системы, печени и почек (нетуберкулезной этиологии) с нарушениями их функций.


Побочные действия. Головокружения, боли в сердце, головные боли, нарушение сна и настроения, в редких случаев с развитием психозов, парастезии, иногда преиферические невриты, гепатиты ( у медленных ацетиляторов). Последнее чаще наблюдается при сочетании изониазида с рифампицином. Нередко уакзкнные нарушения сочетаются с симптомами аллернгии: зуд, высыпания на коже. Очень редко у мужчин наблбюдается гинекомастия, у женщин- меноррагия.

Исследования побочного действия препарата в Шри-Ланке показало, что у больных получающих ГИНК и употребляющих в пищу определенные сорта рыбы появляются тахикардия, эритема, иньецированность коньюктивы, головная боль, тошнота, подергивания, бронхиальные хрипы, потливость, диарея. Полагают, что эти реакции связаны с повышенным поступлением гистамина из приготовленной рыбы и угнетением изониазидом диаминооксидазы.

Изониазид может вызвать узелковый периартериит, гломерулонефрит, может усугублять течение системной красной волчанки. Большинство побочных явлений от ГИНК устраняются пиридоксином и более эффективный его коферментной формой – пиридоксальфосфатом. В зависимости от осложнений показаны также витамины группы В1, В12, фолиевая кислота, рибофлавин, никотинамид и др. патогенетические средства.

Рифампицин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, производное рифамицина- 3-(4-метил-1-пиперазинил — иминометил)-рифамицин SV. Синонимы: рифадин, бенемицин, римактан и др. Синтезирован N.Maggi c сотр.(1965) из рифампицина SV. Кристаллический порошок коричнево-красного цвета, мало растворимый в воде. Высоко активен в отношении многих микроорганизмов, особенно грамположительных. Наиболее чувствительны к нему стафилококки, микобактерии туберкулеза. Задержива­ет в одинаковой степени рост чувствительных и устойчивых к другим препаратам микобактерий туберкулеза: в жидких пи­тательных средах в концентрациях 0,02—0,5 мкг/мл, в плот­ных — в концентрациях 2—5 мкг/мл. Активность его ниже в кислой среде, чем в нейтральной. Микобактерий птичьего вида менее чувствительны к антибиотику, чем микобактерий человеческого и бычьего видов. Рифампицин в организме боль­ного оказывает выраженное бактериостатическое действие на микобактерий туберкулеза не только быстроразмножающиеся, но и персистирующие, а также на расположенные внутри- и внеклеточно. К нему чувствительны отдельные виды атипичных микобактерий 1 и II групп (по классификации Раньона). Рифампицин по химической структуре отличается от всех дру­гих противотуберкулезных препаратов и не обладает свойст­вом перекрестной устойчивости ни с одним из них.

Рифампицин после приема больными внутрь быстро и пол­ностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, посту­пает в кровь, жидкие среды и органы, экскретируется из пе­чени с желчью в кишечник. Затем препарат вновь реабсорбируется в кишечнике, продолжает циркулировать преимуще­ственно по системе портальных сосудов и выводится из орга­низма с калом, частично с мочой. Максимальный уровень рифампицина в крови больных создается через 2—3 часа после приема. Особенностью фармакокинетики рифампицина явля­ется способность его создавать в участках поражения легочной ткани высокие и длительно сохраняющиеся бактериостатические концентрации.

Рифампицин принимают внутрь за 30 мин. до завтрака. Суточные дозы для взрослых с массой тела до 50 кг — 450 мг, свыше 50 кг — 600 мг в один прием. Детям назначают из расчета 8-l0 мг/кг в сутки, но не более 450 мг. При его приеме (особенно в начале ле­чения) моча, мокрота, слезная жидкость окрашиваются в красноватый цвет, о чем рекомендуется предупреждать боль­ных. При прерывистом лечении взрослых его следует давать через день в однократной суточной дозе не более 600 мг. Высокой туберкулостатической активностью обладают сочетания рифампицина с изониазидом, стрептомицином, этионамидом и этамбутолом.

Рифампицин противопоказан при заболеваниях печени с выраженными функциональными нарушениями, в первые 3 месяца беременности. Наличие хронической патологии печени в стадии ремиссии хотя и требует осторожности, но не является абсолютным противопоказанием к применению рифампицина. Его можно давать больным с умеренно пониженной выделительной функцией почек, так как препарат выводится из организма преимущественно с желчью через кишечный тракт.

В последнее десятилетие учёным удалось за счет химической модификации нафталанового кольца рифампицина получить, новую генерацию химиопрепарата, получившую название рифабутин (микобутин) (1992), а в конце 90-х годов рифапентин и рифалацил (KRM-1648). Клинические исследования по применению рифабутина показали, что он быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и его концентрация в крови со­храняется более 14 ч., т. е., его эффект более про­лонгирован по сравнению с рифампицином. По­бочные реакции рифабутина близки к тем, кото­рые возникают при приеме рифампицина: диарея, гепатит, аллергические реакции и изменения со стороны крови. Однако рифабутин демонстрирует свои преимущества перед рифампицином при назначе­нии его у больных с множественной устойчивостью возбудителя к лекарственным препаратам.

Большие перспективы связывают с применением рифалацила, так как он практиче­ски не вызывает токсических гепатитов при дли­тельном приеме. Эти свойства препарата объясняют изменением его метаболизма по от­ношению к цитохромам Р-450 (5).

Этамбутол


В 1961 г. Thomas с соавторами, Shepherd с соавторами, Wilkinson с соавторами при изучении синтетических производных N,N'— диизопропилэтилендиимина установили, что изомер 2,2'-(этилендиимино)-ди-1-бутанол-дигидрохлорид обладает высокой терапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе у мышей, равной по действию изо­ниазиду и стрептомицину. Этот препарат, известный под названием «этамбутол» (синонимы: диамбутол, миамбутол, тибутол, эбутол), обладает антибактериальной актив­ностью путем подавления синтеза арабинана — компонента арабиногалактана —полиме­ра оболочки МБТ. Мишенью в данном случае являет­ся мембраносвязанная арабинозил-трансфераза [6].

Это белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Этамбутол в концентрациях 0,5—1—5 мкг/мл подавляет в жидких и плотных питательных средах рост микобактерий туберкулеза человеческого и бычьего видов, в ток числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным препаратам, с которыми он не имеет перекрестной резистентности. Активность этамбутола выше в щелочной среде, ниже — в кислой. Микобактерий птичьего вида менее чувствительны с препарату, чем микобактерий человеческого и бычьего видов. Этамбутол оказывает бактериостатическое влияние преимущественно на популяцию быстро размножающихся МБТ. Действует в одинаковой степени на вне- и внутриклеточно расположенные особи возбудителя. Влияет на сапрофнты, антипичные микабактерии I и II групп и на отдельных представителей III и IV групп ( по классификации Раньона). Другие патогенные микроорганизмы, вирусы и грибы не чувствительны к препарату. Лекарственная устойчи­вость микобактерий туберкулеза к этамбутолу развивается относительно медленно. Этамбутол после приема больными внутрь хорошо всасывается и создает максимальный уровень в крови спустя 2—3 ч. Особенностью фармакокинетики этамбутола является быстрое накопление его в эритроцитах, кото­рые превращаются в «депо» препарата. Из организма выво­дится в основном в неизмененном виде и частично в виде метаболитов преимущественно с мочой, в небольших количествах с желчью. Этамбутол принимают внутрь однократно после завтрака. Оптимальная суточная доза для взрослых 25 мг/кг в один прием. Эту дозу следует применять, не снижая, на протяже­нии всего курса химиотерапии. Детям назначают из расчета 20—25 мг/кг в сутки, но не боле 1 г. При интермиттирующем (2—3 раза в неделю) лечении дают взрослым по 30 мг/кг однократно. Этамбутолом можно пользоваться и в амбулаторных условиях.

Нельзя назначать этамбутол при невритах зрительного нерва и ретините, а также при катаркте и других заболева­ниях, затрудняющих офтальмологический контроль за зрением. Близорукость и дальнозоркость не являются противо­показаниями для лечения этамбутолом. В связи с тем, что этамбутол выводится из организма главным образом с мочой, его следует осторожно давать больным с пониженной выде­лительной функцией почек из-за опасности кумуляции; это может привести к усилению токсического действия препарата на зрительный нерв. Не рекомендуется применять этамбутол в первом триместре беременности.

Этионамид

Препарат является дериватом изоникотиновой кислоты- рроизводное пиридина: тиоамид а-этилизоникотиновой кислоты, или 2-этил-4-тиокарбамоил-4-пиридин. Синонимы: трекатор, 1314 ТН и др. Синтезированный в 1952 г. Libermann, он с 1956 г. получил довольно широкое применение в клинике. Обладает бактерицидным действием, однако в отличие от изониазида эффективен при лечении больных, выделяющих изониазидорезистентные штаммы МБТ. Это мелкокристалический порошок желтого цвета, плохо растворимый в воде. Солянокислая соль этионамида раство­ряется в воде и пригодна для внутривенного введения. Мини­мальные ингибирующие коцентрации этионамида для МБТ штамма H37Rv составляют в жидких питательных средах 0,6—1,2 мкг/мл, в плотных — в несколько раз выше. Препарат более активен в кислой среде, чем в щелочной. Микобактерий бычьего и птичьего видов, БЦЖ менее чувствительны к этионамиду, чем микобактерий человеческого вида. Действует в одинаковой степени на внутри- и внеклеточно расположенные микобактерий. Обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза, ус­тойчивых к другим препаратам. Тормозит рост фотохромогенных и нефотохромогенных микобактерий, кислотоустойчивых cапрофитов только в высоких концентрациях. Не влияет на другие патогенные микроорганизмы. Этионамид после приема больными внутрь медленно всасывается, но легко проникает во все органы и ткани. Этионамид и его метаболиты выводятся из организма преимущественно с мочой. Препарат принимают внутрь после еды. Для уменьшения диспептических расстройств его дают в таблетках с защитным покрытием, препятствующим растворению в желудке. Суточная доза для взрослых 0,75 г (в 3 приема по 0,25 г). При хорошей переносимости и большой массе тела больного дозу можно увеличить до 1г: (в 4 приема пo 0,25 г). При плохой переносимости, лицам с массой тела менее 50 кг и старше 60 лет препарат назначают по 0.25 2 раза в день. Суточная доза для детей определяется из расчета 10—20 мг/кг, но не более 0,75 г.

Больным с плохой переносимостью этионамида, а также больным с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-ти перстной кишки, вводят внутривенно капельно раствор этионамида гидрохлорида (0,5 г). Применение химиопрепарата внутрь противопоказано при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки независимо от стадии ее течения, гастритах и колитах, тяжелых формах сахарного диабета, при заболеваниях печени с выраженными нарушениями ее функций, беременности.

В 1956 г. Libermann в сотрудничестве с Moyeux, Rist и Grumhach полу­чил близкий к этионамиду препарат тиоамид-а-пропил-изоникотиновой кислоты, известный под названием 13-21 Th, или протионамид, или тревинтикс, который отличается сравнительно лучшей, чем этионамид, переноси­мостью и не меньшей эффективностью. Максимальный уровень протионамяда в крови определяется через 2 час., этионамида — через 6 час. Протионамид можно применять при язвенной болезни желудка в фазе ремиссии . Препарат принимают в тех же дозах, что и этионамид.

Стрептомицин.

Это первый антибиотик, который успешно был применен для лечения туберкулеза. Этот препарат был выделен Z. Waksman, Schatz и Bugie из Streptomyces griseus в 1944 г. С открытия стрептомицина, берет начало высокоэффективная проти­вотуберкулезная химиотерапия, за что ее основате­лю З. Ваксману в 1952 г. была вручена Нобелевская премия.

В 1957 г. из Streptomyces humidus был получен анти­биотик, условно названный №23572 и оказавшийся аналогом дигидрострептомицина. Стрептомицин относится к ин­гибиторам трансляции, подавляя белковый син­тез на рибосомном уровне. Его мишенью являет­ся 30S рибосомальная субъединица. До­зы стрептомицина исчисляют в весовом выражении или еди­ницах действия (ЕД). 1000000 ЕД равен 1 г стрептомицина основания.

Стрептомицин и его производные активны в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных и кислотоустойчивых бактерий, включая микобактерии туберкулеза. Минимальные ингибирующие коицентрации стрептомицина для микобактерий туберкулеза человеческого и бычьего видов составляют в жидких питательных среда 1—2 мкг/мл, в плотных 5 мкг/мл. Активность стрептомицина снижается в кислых среда: Поэтому действие его резко ослаблено в очагах казеоза, в которых реакция кислая. Стрептомицин слабо влияет на медленно размножающиеся, расположенные внутриклеточно (фагоцитированные) микобактерии. Наиболее активен в отношении быстро размножающейся популяции. После внутримышечного введения больным 1 г стрептомицина максимальный уровень его в крови создается через 1 час. Антибиотик удерживается более длительно в почках, легких, нервных волокнах. В каверне он быстро инактивируется продуктами тканевого распада, а в казеозных массах не определяется. 60—80.%-стрептомицина, преимущественно неизмененного, выделяются из организма с мочой через 10—12 ч после инъекции. Кумулируется в организме при пониженной выделительной функции почек; при этом усиливается его токсическое действие на слуховой нерв.

Стрептомицин и его производные вводят внутримышчно—взрослым по 1 г в сутки в одной инъекции. В первые 3—5 дней лечения, для лучшей адаптации, следует вводить по 0,5 г 2 paзa в сутки. При плохой переносимости, для больных старше 60 лет и массой тела менее 50 кг суточная доза составляет 0,5—0,75 г. На завершающих этапах химиотерапии целесообразно интермиттирующее (3—2 раза в неделю) введение обычных суточных доз стрептомицина. Детям подросткам назначают из расчета 15—20 мг/кг в сутки, но не более 0,5 г детям и 0,75 г подросткам. В ряде случаев для лучшей переносимости стрептомицина и его производные рекомендуется применять на ночь, перед сном. Стрептомицин используют также в аэрозолях, в виде инстилляций в плевральную и брюшную полости , каверну, бронхи, казеозные лимфатические узлы, свищи и пр. При поздно выявленном туберкулезном менингите иногда возникает необходимость в эндолюмбальном введении стрептомицина хлоркальциевого комплекca.

Побочные явления. Препарат может вызвать аллергические реакции, реже- токсическое влияние на VIII пару черепномозговых нервов, что проявляется головокружением, нарушением координации движения, снижением слуха.

Канамицин.


Аминогликозидный антибиотик, выделенный Umezawa с соавторами в 1956 г.из культуральной жидкости особого штам­ма (К-26) актиномицета Streptomyces kanamyceticus, (канамицин А). Одновременно из того же продуцента был получен канамицин В, а позднее — канамицин С. Механизм действия аминогликозидов связывают с их способ­ностью блокировать синтез транспортной РНК.

В медицинской практике пользуются обычно первым из этих препа­ратов. С лечебной целью применяют сульфат канамицина, который пред­ставляет собой порошок или пористую массу светло-коричневого цвета, слегка горьковатого вкуса, без запаха. Он хорошо растворяется в воде и метаноле и не растворяется в спиртах, эфире и хлороформе. Суммарная формула канамицина C18Н36N4011.H2S04.H2O. Химический состав канамицина В и С еще недостаточно изучен. Антибиотик обладает относительно широким спектром действия против многих бактерий, в том числе устойчивых к стрептомицину, пенициллину, тетрациклину, левомицетину и эритромицину. Влияя на ряд грамположительных и грамотрицательных микробов, препарат наиболее действен в отношении микобакторий туберкулеза, приближаясь по своей антибио­тической активности к стрептомицину. Основной способ введения канамицина в организм больного внутри­мышечный. Суточная доза препарата определяется формой и фазой про­цесса и его переносимостью больным. На основании указанных выше дан­ных оптимальной суточной дозой следует признать 1 г канамицина, который вводят ежедневно в два приема по 0,5 г с интервалом 12 часов или через день таким же способом, или по 2 г в сутки 2 раза в неделю. Длительность лечения зависит от его эффективности и развития лекарствен­ной устойчивости микобактерий.

Антибиотик (0,5 г) можно вводить в плевральную полость при эпиемах, если в гное обнаруживаются микобактерий, устойчивые к другим туберкулостатическим средствам, а также смешанная микробная флора. Канамицин применяют и внутривенно. Терапевтический эффект наблюдается при введении раствора этого препарата в казеозно размягченные наружные лимфатические узлы, в свищи прямой кишки при туберкулезном парапроктите. Местное введение препарата обычно не сопровождается ото- или нефротоксическим действием.

Канамицин с момента его получения и до последнего времени разде­ляет «судьбу» других резервных препаратов. Его применяют, как пра­вило, лишь у тех больных, которые уже ранее подверглись специфической химиотерапии, не оказавшей должного лечебного действия. Основанием для назначения канамицина служит, кроме того, выделение такими больными микобактерий туберкулеза, устойчивых не только к стрепто­мицину, изониазиду, но и к рифампицину и этамбутолу, этионамиду и т. д. В этих случаях канамицин используется, как правило, в сочетании с дру­гими туберкулостатическими средствами, к которым еще сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза. В силу таких обстоятельств. естественно, затрудняется оценка терапевтической активности препарата. Тем не менее ряд, правда, ограниченных данных, основанных на учете результатов монотерапии канамицином, свидетельствует об его лечебном действии, но преимущественно у больных со свежими или острыми фор­мами туберкулеза легких и других органов.

Осложнения. При длительном применении антибиотика возможно токсическое действие на VIII пару черепномозговых нервов (шум и звон в ушах, снижение слуха ), не исключается появление белка в моче из-за токсического влияния препарата на почки. У некоторых больных могут наблюдаться эозинофилия, аллергические сыпи, нарушения гемопоэза и функции печени. При первых симптомах побочного действия препарат должен быть отменен. Применение одновременно с канамицином пантотената кальция (0,2-0,4 г 2 раза в день) значительно уменьшает частоту поражения слухового нерва, но не купирует нефро -и гепатотоксического действия канамицина.

В последнее десятилетие при лечении «резистентных форм туберкулеза» начал применяется амикацин сульфат. Это полусинтетический аминогликозид, синтезирован Н.Kawaguchi с сотр.в 1972 г. посредством ацетилирования 1-аминогруппы 2-дезоксистрептаминовой половины канамицина А.[8]. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий, подавляет размножение МБТ. Он распределяется в определённых концентрациях в легких, печени, миокарде, селезёнке, других органах, обладает избирательной спобностью накапливаться в корковом слое почек, а также проникать через гемато-энцефалитический барьер, заметно увеличивая это свойство при воспалении менингеальных оболочек. Амикацин проявляет свою антибактериальную активность против стрептомициноустойчивых МБТ, однако имеет место перекрестная резистентность к препарату штаммов, устойчивых к канамицину и частично к полипептиду капреомицину. Определенный лечебный эффект при туберкулезе наблюдается при применении виомицина, или флоримицина. Этот антибиотик, полученный в 1951 г. Finlay с соавторами и Bartz с сотрудниками из Streptomyces puniceus и floridae, также тормозит развитие штаммов микобактерии, устойчивых к стрептомицину, ПАСК и изониазиду. Практически не применяются в клинике туберкулеза другие антибиотики: неомицин, окситетрациклин, капреомицин, полученный в 1960 г. Неrr с соавторами.

Пиразинамид

Пиразинамид (синонимы: тизамид, альдинамид, новамид, пиральдина, тобразид, и др.). был синтезирован Kushner с соавторами (1952), Узгером и сотр.(1952), а затем М. Н. Щукиной (1955—1957). Препарат по своей химической структуре близок к изониазиду и представляет собой амид пиразинкарбоновой кислоты. Это белый кристаллический порошок, слабо растворимый в воде. Действует бактериостатически на микобактерии преимущественно человеческого вида; микобактерии бычьего вида, атипичные микобактерии и кислотоустойчивые сапрофиты менее чувствительные к препарату. На другие пато­генные микроорганизмы он не влияет. Туберкулостатическое действие пиразинамида зависит от рН среды. При кислой реакции (рН 5,5) пре­парат в концентрации 10—12 мкг/мл вызывает максимальный бактериостаз. В иной химической среде только очень высокие дозы медикамента являются эффективными. Наиболее эффективен в отношении МБТ, медленно размножающихся и персестирующих в макрофагах, что обусловлено образованием зоны ацидоза в цитоплазме клеток вокруг фагоцитированных особей возбудителя. Задерживает в равной степени рост МБТ чувствительных и устойчивых к другим антибактериальным препаратам. Пиразинамид после приема больными внутрь полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта и накапливается в максимальных концентрациях в крови через 3 ч. Выводится в виде метаболитов и частично в неизмененном виде преимущественно с мочой и в небольших количествах с желчью. Обладая диффузионной способностью химиопрепарат легко проникает в очаги казеоза. В связи с этим приразинамид является препаратом выбора при казеозных лимфоаденитах, туберкуломах, казеозной пневмонии.

Пиразинамид принимается больными pеr os обычно в дозе 25— 30 мг/кг, т. е. по 1,5—2,5 г в сутки ( по 1 г 2 раза, иногда по 0.5 г 3-4 раза в день)., для лиц старше 60 лет и массой тела до 50 кг- 1.5 г; детям из расчета 2-30 мг/кг, но не более 1,5 г. При интермиттируещем (2-3 раза в неделю) лечении суточную дозу для взрослых увеличивают до 2-2,5 г. При туберкулезе легких и бронхиальных путей пиразинамид можно вводить в аэрозолях в виде 10% взвеси, нагретой до 37—40.

Побочные действия. Алергические реакции: дерматиты, эозинофилия, лихорадочные состояния. Могут быть диспептические явления, ухудшение аппетита, головная боль, изменения настроения (беспокойство, возбудимость). Изредка наблюдаются артралгии, связанные с задержкой в организме мочевины, у некоторых больных возможно токсическое действие на печень. Пиразинамид противопоказан при нарушениях функции печени, подагре. С осторожностью его применяют при язвенной болезни и сахарном диабете.

ПACK.

Этот препарат был синтезирован давно. Уже в 1887 г. описан метод прямого карбоксилирования метаминофенола с образованием аминооксикарбоновых кислот неизвестного строения. Этот препарат, по-ви­димому, представлял собой ПАСК. В 1902 г. его вновь получили Seidel и Bitlner. Позже Bernheim (1940—1942) установил, что бензойная и салициловая кислоты являются катализаторами дыхания патогенных микобактерии туберкулеза. Этот феномен не наблюдается в опыте с сапрофитами и авирулентным штаммом БЦЖ.. Однако в дальнейшем было установлено, что те же кислоты могут тормозить рост и размножение микобактерии туберку­леза, если в их молекулу ввести аминогруппу в пара-положение. Систе­матические исследования в этом направлении, проведенные Lehmann, позволили ему в 1946 г. рекомендовать ПACK как эффективное противо­туберкулезное средство. ПАСК принимают внутрь после еды в средней дозе для взрослых 9 г. в сутки. К сожалению, этот препарат в последнее десятилетие не выпускается в странах СНГ, и не применяется для лечения туберкулеза.

Тиоацетазон (тиосемикарбазон).

Препарат относится к группе тиосемикарбазонов, которые представляют собой продукт конденсации тиосемикарбазидов с ароматическими альдегидами и кетонами. Этот класс соединений был открыт в 1943 г. при исследова­нии сульфаниламидных производных аминотиазолов и в результате изготовления препаратов с аналогичной гетероциклической частью молекулы (Domagk, Behnisch, Mietzsch, Schmidt). Один из них, известный под названием тиацетазон, тибон, или Тb1/698, контебен, обладает бактериостатической активностью в отношении туберкулезной инфекции, причем не только in vitro, но и in vivo. Он стал применяться с 1946 г. и главным образом при лечении больных туберкулезом лимфатических узлов, кожи и слизи­стых оболочек и в меньшей мере — при лечении больных с поражением легких. Но в сочетании с другими туберкулостатическими препаратами, преимущественно с производными ГИНК, он и при этой локализации процесса получил большее применение. И в настоящее время входит в состав комбинированных патентованны препартов. Суточная доза для взрослых 0,1-0,15 г, для детей из расчета 0,5 –1,0 мг в сутки.

Циклосерин.

В своё время широко применялся во фтизиатрической практике антибиотик шороко спектра действия— D-циклосерин, выделенный в 1952 г. Kurosawa, а в 1954—1955 гг.— Harned с соавторами, Harris с соавторами, Schull и Sardinas, Kurichara и Chiba. Источником его образования являются лучистые грибы — Streptomyces orchidacеus, garyphalus, lavendulae, roseochromogenes. Суточная доза препарата 0,75 ( по 0,25 г 3 раза в день внутрь непосредственно перед едой). D-циклосерин, вследствие структурно­го сходства с D-аланином, подавляет активность двух фермен­тов: D-аланинраценазы и О-аланил-О-аланиyнсинтетазы. Эти ферменты участвуют в синтезе пептидогликана — основного полимера клеточной стен­ки почти всех грамположительных и грамотрицательных бактерий. Обязательным компонентом пептидогликана является D-аланин, с участием ко­торого происходит замыкание пептидных мостиков между гликановыми нитями в полимере. Инактивация D-циклосерином двух указанных выше фер­ментов позволяет отнести его к ингибиторам обра­зования клеточной стенки у М. tuberculosis. D-циклосерин действует бактериостатически на микобактерии туберкулеза, не только чувстви­тельные, но и устойчивые к стрептомицину и производным гидразида изоникотиновой кислоты. И до настоящего времени сохранил свое значение как противотуберкулезный агент и входит в схемы лечения, которые рекомендуются ВОЗ для лечения лекарственноустойчивых форм туберкулеза легких (9). Средняя суточная доза препарата 0.75 г (по 0,25 г 3 раза в день). В бывшем СССР, странах СНГ этот препарат не применяется более 20 лет из-за побочных явлений, связанных с нарушением деятельности центральной нервной системы и сравнительно низкой антибактериальной активности, по сравнению с основными противотуберкулезными препаратами.

Новые препараты.

В 90-е годы появились первые публикации по применению фторхинолонов в клинике туберкулеза.. Первые данные были получены при лечении туберкулеза лёгких офлоксацином и ципрофлоксацином, в последующем тестирование прошли спарфлоксацин, левофлоксацин, а также моксифлоксацин и клинафлоксацин.. Из фторхинолонов во фтизиатрической практике наиболее широко используется офлоксацин (400-800 мг в сутки) и ципрофлоксацин (500-1000 мг в сутки). Эти препараты обладают способностью подавлять "суперскручивание" ДНК бактериальной клетки, что ведет к прекращению ее репликации и наруше­нию транскрипции (2). В настоящее время проходят апробацию фторхинолоны нового поколе­ния: AM-1155, Du-685a, CS-940 (3). Большим достоинст­вом фторхинолонов является их высокий комплайнс, позволяющие применять их длительное время.

Фторхинолоны вместе с упомянутым выше амикацином экспертами ВОЗ рекомендуются включать в схемы лечения «полирезистентных форм туберкулеза». В частности, при резистентности к изониазиду , стрептомицину, рифампицину в начальной фазе лечения таких больных схема выглядит так: амикацин + этионамид + пиразинамид +офлоксацин +этамбутол – 3 мес.; фаза продолжения лечения: этионамид + офлоксацин + этамбутол –18 мес. Причем, при плохой переносимости офлоксацина доза его может быть уменьшена с 800 до 400 мг. Указанная схема (без этамбутола) может быть также использована при вероятной (подозреваемой) «полирезистентной форме туберкулеза» до определения чувствительности МБТ к антибактериальным препарам. После бактериологической конверсии (обычно через 3-4 месяца), если результаты определения чувствительности не могут быть получены, в фазе продолжения лечения в течение 18 мес. эксперты ВОЗ советуют применять два препарата , которые лучше всего переносятся больными, и которые обладают наибольшей активностью- этионамид, офлоксацин (9). К сожалению, длительное примениение фторрхинолонов у ряда больных моежт вызвать побочные явления: аллергические реакции, нарушения сна, зрения, обоняния, вкуса, галлюцинации, диспептические явления, агранулоцитоз и др. Кроме того, появились первые сообщения о возрастающей устойчивости МБТ к ципрофлоксацину и офлоксацину, что вынуждает изыскивать новые препараты.

В связи с этим в настоящее время внимание фтизиатров привлекает новое поколе­ние макролидов. Это связано с тем, что эти вещества так же, как и фторхинолоны, способны накапливаться внутриклеточно, особен­но в макрофагах, что для лечения туберкулеза име­ет принципиальное значение, так как возбудитель персистирует в макрофагах; кроме того для новых макролидов характерно стимулирующее действие на иммунокомпетентные клетки. Есть сведения по применению полусинтетического макролидного антибио­тика кларитромицина- ингибито­ра трансляции, реагирующим с 50S рибосомальной субъединицей бактериальной клетки [5], который в микробиологических тестах оказался более активным, по сравнению с рифампицином. Накапливается клинический опыт и по применению азитромицина (сумамед).

Надо отметить, что в самое последнее время привлек к себе внимание своей антимикобактериальной активностью кетолид телитромицин, ранее изучавшийся под шифром HMR-3647 и являющийся производным эритромицина. Телитромицин, так же как и кларитромицин, по­давляет белковый синтез, реагируя с 50S рибосомальной субъединицей, но по местам прикреп­ления к мишени они совпадают лишь частично. Правда, пока изучено действие телитромицина только в отношении быстрорастущих микобактерий, но не M. tuberculosis (7).

В поисках эффективных средств воздействия на «резистентные форм ы туберкулеза» фтизиатры стали включать в настоящее время в схемы лечения некоторые беталактамные антибиотики. В частности, амоксициллин с клавулоновой кислотой (амоксиклав), который легко проникает через стенку МБТ, проявляет высокий аф­финитет к пенициллинсвязывающему белку и тем самым обладает весьма широким спектром атибактериального действия. К антибиотику умеренно чувствительны М. tuberculosis, M. bovis, а также некоторые атипичные штаммы- M. fortuitum, M. kansasii. Необходимо подчеркнуть, что при одновременном применении этого антибиотика и аминогликозидов in vitro инактивируется действие последнего.

Исследования Г.Л.Гуревича и Д.А.Витушко (2001), проведенные в БелНИИПиФ показали, что амоксициклин с клавулоновой кислотой можно рекомендовать как препарат выбора на первых этапах комплексной терапии больных с остропрогрессирующим течением специфического процесса, а также при длительнои лечении пациентов с мультирезистентностью к большинству основных и резервных противотуберкулёзных препаратов [1].

В на­стоящее время проходят апробацию у больных, выделяющих МБТ, резистентные к основным антибактериальным препаратам, первые представители нового класса беталактамных антимбиотиков -карбапенемы (имипен, тиенам). Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, аэробных и анаэробных. Имеются данные о чувствительности к препарату М. fortuitum, М.smegmatis ; тесты in vitro показывают, что тиенам действует синергически с антибиотиками из группы аминогликозидов против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa .

Микобактерия туберкулеза относится к числу грамположительных хемоорганотропных аэробных бактерий, но она обладает большими адаптивными спо­собностями выживать при низких концентрациях кислорода. Это свойство возбудителя было положено в осно­ву тестирования метронидазола и некоторых нитроимидазолов в лечение туберкулеза. Известно, что нитроимидазолы легко приникают в бактериальную клетку, и связываясь с ДНК, нарушают процесс репликации, оказывая противопротозойное и противомикробное действие. В настоящее время предлагается использовать метронидазол у больных с множественной лекарственной устойчи­востью (3).

Таков небольший перечень средств, которые сравнительно недавно стали применяться при лечении больных преимущественно деструктивным и нередко прогрессирующим «лекарственнорезистентным туберкулезом легких».. Одни из них заняли прочное место в комплексном лечении ( производные рифампицина, канамицина. фторхинолоны), другие внедряются и проходят клиническую апробацию (амоксиклав. азитромицин, карбапенемы и др.); последнее сдерживается ограниченностью финансовых возможностей противотуберкулёзных учреждений.

Следует подчеркнуть, что методика химиотерапии при туберкулезе имеет ряд особенностей, отличающих ее от общепринятых способов приме­нения различных антибактериальных средств у больных другими острыми и хроническими инфекционными процессами. Туберкулостатическую терапию приходится проводить регулярно, систематически и в течение многих месяцев. К этому побуждают биологические особен­ности МБТ, значи­тельная распространенность и выраженность специфических и неспеци­фических тканевых повреждений. Существенную роль играет также медленный темп развития репаративных процессов, в особенности при хро­нических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эффективности лечения — необходимость применения туберкулостатиков одновременно с различными патогенетическими средствами, направленными на повышение сопротивляемости организма к инфекции. Здесь во фтизиатрии также наметились новые тенденции. В частности, по мнению некоторых авторов, использование интерферонов и особенно гамма-интерферона, а также интерлейкинов 12 и 2 , может оказаться перспектив­ным методом повышения иммунобиологического статуса больного туберкулезом [3].

Cерьёзные исследования в этом направлении проводятся в США, где в частности, изучается безопасность, микробиологическая и иммунологическая активность рекомбинанта человеческого интерлейкина –2 у ВИЧ-негативных больных. Кроме того, совместно с японскими учеными, изучается роль пепдидореактивных гамма,/дельта Т-клеткок и эффективный внутриклеточный иммунитет к внутриклеточным антибактериальным антигенам, а также роль оболочки микобактерий как возможного объекта действия новых противотуберкулёзных препаратов.

Основной объем исследований в области туберкулеза в США осуществляется в Национальном иституте аллергии и инфекционных заболеваний (свыше 1000 сотрудников, годовой бюджет 1 млрд.350 млн. долл.) и Центрах контроля и профилактики заболеваний (около 5000 сотрудников, бюджет около 750 млн. долл.). Кроме вышеназванных исследований в этих учреждениях проводится апробация нового орального противотуберкулезного препарата рифалазила в сочетании с изониазидом, тестируется безопасность и бактерицидная активность препарата КRM-1648 (рифалацил) у взрослых бацилловыделителей [11].

Многие экспериментальные исследования сегодня сконцентированы на разработке методов по кон­тролю за активностью адгезивных молекул и про­цессов передачи генетической информации [4,6], молекулярных механизмов развития лекарственной устойчивости [10,11,12]. При решении этих вопросов можно ожидать появление новых современных и высокоэффективных проти­вотуберкулезных препаратов, которые будут спо­собны обеспечить излечение тех пациентов, где фтизиатры пока бессильны..

Литература.

1. Гуревич Г.Л., Ветушко Д.А. // Мед.панорама,2001.- № 7.- С.32-34.

2. Егоров А.М. // Пробл. туб. 2000.-№ 5.- С.11-15.

3. Чучалин А.Г. // Пробл. туб. 2000.-№ 5.- С.6-8.

4. Bellamy R. J., Hill A. V. S. // Genetics and Tuberculosis. — Chichester, 1998. - P. 3-13.

5. Davies J. Antibiotic resistance in mycobacteria. In: Genetics and tuberculosis, John Wiley and Suns 1998. Р. 195-205.

6.Cole S.T, Barrell B.G. Analysli of the genome of Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Ibid 160-173.

7. Fernandaz-Robias R., Еstеrbап T., Сabriа T., Lopez Т.С.et. al. In vitro susceptibilities of rapidly growing mycobacteria to telithromycin (HMR3647) and seven other antimicrobials .Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1: 181-182.

8. Kawaguchi H., Naito T., Nakagawa S. et/al. // J/Antibiotics 1972-.№25.- P.695-708.

9. Мaher D., Chaulet P., Spinaci S., Harries A. // Лечение туберкулёза: рекомендации для национальных программ. ВОЗ.- Женева.-1998. - 77 С.

10. Miesel L.., Rozwarski D.A., Sacchettini Т.С , Jacobs W.R.Jr . Mecha­nisms of izoniazid action and resistance. In: Genetics and tubecrculosis. John Wi!ey and Sons 1998; 209-220.

11. Nationmal Institutes of Health Annual Report of International Activities / Fiscal Year 1998.- Bethesda, 1999.- P.65-92.

12. Ramaswamy S. V., Amin A.G., Goksel S. et al. Molecular genetic anal­ysis of nucleotide polymorphisms associated with ethambutol resis­tance in human isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2: 326-336.

13. Tuberculogia. WHO. Fast Sheet.- N 104,- April, 2000.


3. Краткий обзор современных методов диагностики туберкулеза лёгких.

Исторически первыми были методы, основан­ные на получении данных о проявлении заболева­ния. Искусство сбора анамнеза и непосредственно­го обследования больного, доведенное трудом мно­гих поколений врачей до совершенства, позволило сформировать само понятие о чахотке (phthisis) как о длительном истощающем заболевании с преиму­щественным поражением органов дыхания и спо­собном передаваться от больного к находящимся в контакте с ним лицам. Характерные интоксикаци­онный и респираторный симптомокомплексы до настоящего времени лежат в основе клинической диагностики туберкулеза. Совершенствование дан­ного направления диагностики вряд ли возможно в техническом отношении, но в настоящее время имеется явная необходимость в более настойчивом клиническом обучении врачей всех специально­стей при строгом контроле за полноценным обследо­ванием больных самого различного профиля.

По мере более широкого применения мето­дик прижизненного получения тканевого диагно­стического материала определились и пределы морфологического метода. Надежно обеспечивая дифференциацию туберкулеза от неспецифическо­го воспаления и опухолевых процессов, гистологи­ческое и цитологическое исследование зачастую не дает однозначного ответа при необхо­димости выделить туберкулез из группы гранулематозов.

Гранулематозное воспаление в настоящее время рассматривается как хроническое воспаление, вы­званное нерастворимыми или медленно разрушаю­щимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся очаговыми скоплениями мак­рофагов или макрофагов и эпителиоидных клеток, с наличием гигантских многоядерных клеток, лим­фоцитов и гранулоцитов или без них. Подобная ре­акция, в основе которой лежит гиперчувствитель­ность замедленного типа, универсальна и наблю­дается, помимо туберкулеза, при столь различных заболеваниях, как саркоидоз, пневмокониозы, ми­козы, микобактериозы и иные более редкие забо­левания. В подобных случаях, особенно при отсут­ствии в материале признаков казеозного распада, приходится основывать диагноз на сумме непатогномоничных признаков, определяемых субъектив­но и визуально. Распространено мнение, что до­вольно значительная часть гранулематозов (поряд­ка 10%) вообще не может быть достоверно класси­фицирована на основании современных методик морфологического исследования. Морфологиче­ский метод диагностики лишают репутации абсо­лютно достоверного и возможные технические не­достатки при взятии материала.

Совершенствование морфологической диагно­стики туберкулеза, очевидно, будет направлено на использование объективных методов анализа изме­нений в тканях (морфометрия) и совмещение тра­диционного исследования при различных окрасках с иммуно-гистохимическими методиками.

Нередко в глазах не только больных, но и фтизиатров 2-месячное пробное лечение по поводу предполагаемого тубер­кулеза с непредсказуемым результатом предпочти­тельнее, чем проведение эндоскопических и хирур­гических манипуляций, дающих возможность бы­стро и достоверно установить диагноз в большин­стве случаев. Поэтому для развития данного диаг­ностического направления представляются необ­ходимыми как развитие материальной и кадровой базы, так и более жесткая регламентация показа­ний к применению методов морфологической ди­агностики туберкулеза в инструктивных и методи­ческих документах.

Появление и внедрение в конце XIX века в кли­ническую практику рентгенологических методов обследования, позволивших визуализировать струк­турные изменения в пораженных органах, открыло новую эпоху в диагностике туберкулеза. Была раз­работана детальная скиалогическая симптоматика туберкулеза всех локализаций, выделены его фор­мы, прослежено течение заболевания, разработаны приемы дифференциальной диагностики. У не­скольких поколений врачей само понятие выявле­ния и диагностики туберкулеза было неотделимо от рентгенологических методик обследования. Чрез­вычайно плодотворной были разработка клинико-рентгенологических симптомокомплексов тубер­кулеза и создание на их основе классифи­кации клинических форм туберкулеза органов ды­хания.

В последнее 10-летие XX века рентгенологиче­ская диагностика явилась поводом для многочис­ленных критических выступлений. Как недостатки метода в основном упоминалась высокая стои­мость и возможный вред, наносимый организму обследуемых. Однако наглядность и быстрота по­лучения результатов исследования, широкое рас­пространение стандартных методик исследования и техники позволили рентгенологическим методам удержать одно из ведущих мест в диагностике ту­беркулеза.

В то же время по мере снижения распространен­ности туберкулеза и увеличения удельного веса иных заболеваний органов дыхания определились пределы рентгенологических методов диагностики туберкулеза. Рентгенологические методы позволя­ют хорошо выявить и детализировать структурные изменения в пораженном органе, но определяемые скиалогические признаки не могут быть патогномоничными. По рентгенологическим данным нельзя вынести окончательное заключение о генезе имеющихся признаков развития и инволюции вос­палительных изменений, развития фиброза, дест­рукции тканей, деформации органов. Вследствие этого рентгенологические методики прочно зани­мают одно из ведущих мест в диагностике туберку­леза, но нуждаются в подкреплении иных методов.

По мере развития медицинских технологий многие методики рентгенологической диагностики вовсе исчезли или значительно уступили свои по­зиции (рентгеноскопия, рентгенокимография, зонография); повсеместно используются в настоящее время рентгенография и томография. Но при этом открылись качественно новые возможности полу­чения изображения, обеспечивающие гораздо бо­лее высокую степень детализации картины струк­турных изменений в органе. Бурное развитие ком­пьютерной томографии (сейчас функционируют аппараты уже пятого поколения) позволяет гово­рить о новом этапе рентгенологической диагности­ки туберкулеза всех локализаций. Данный метод позволяет без увеличения лучевой нагрузки устано­вить локализацию, протяженность, осложнения ту­беркулезного процесса. При этом технология спи­рального сканирования позволяет строить принци­пиально новые 3-мерные изображения исследуе­мых структур, не говоря уже о том, что имеется воз­можность с высокой степенью разрешения досто­верно определить плотность патологических изме­нений и избежать эффекта суммации. Бесспорно, компьютерная томография займет достойное место в диагностике туберкулеза, хотя ее быстрое распро­странение в Белоруссии пока еще сдерживается чисто экономическими обстоятельствами.

Перспективно использование и компьютерных программ преобразования изображения, получае­мого в ходе лучевых исследований. Так, внедрение современных цифровых малодозовых аппаратов, не требующих флюорографической пленки, реак­тивов, рентгенологического дообследования и соз­дания архива на твердых носителях, позволяет рас­ширить возможности лучевой диагностики тубер­кулеза.

Использование для визуализации структурных изменений при туберкулезе различных органов ра­диоизотопных методов исследования, а также ульт­развукового излучения в настоящее время не на­шло признания в качестве самостоятельного под­хода к нозологической диагностике туберкулеза. Область их применения ограничена в основном оп­ределением функциональных расстройств (для первой группы методик) и вспомогательными кон­трольными функциями (для второй).

Большинство лабораторных исследований не имеет самостоятельного значения при нозологиче­ской диагностике туберкулеза. Изменения, выяв­ляемые при клиническом исследовании крови и мочи, биохимических исследованиях крови, указы­вают в основном на степень выраженности воспа­лительного процесса, состояние обменных процес­сов в организме больного, степень реактивности. Эти показатели очень важны при определении ак­тивности туберкулеза, контроле эффективности лечения и определении момента выздоровления, но при установлении диагноза туберкулеза имеют лишь вспомогательное значение. Это же можно сказать и об иммунологических исследованиях, ка­сающихся оценки состояния Т- и В-систем лимфо­цитов и их субпопуляций, альвеолярных и интерстициальных макрофагов и пр. Оценка состояния специфического клеточного и/или гуморального иммунитета может служить дополнительным кри­терием диагностики туберкулеза, но трудности в применении этих методов связаны с высокой сен­сибилизацией здорового населения и больных с иными заболеваниями к МБТ.

Обнаружение и идентификация возбудителей инфекционных заболеваний являются основной задачей медицинской микробиологии. Ее решение обеспечивается богатым арсеналом методических приемов, начиная от классических методик микро­биологического исследования и кончая иммунохимическими и молекулярно-биологическими мето­дами.

Более чем 100-летний опыт фтизиатров всего мира доказал, что "золотым" стандартом диагно­стики туберкулеза является классическое сочета­ние культурального и микроскопического методов исследования, которые остаются актуальными, не­смотря на появление большого числа альтернатив­ных методов.

Бактериоскопическое исследование является первым, наиболее быстрым и дешевым методом выявления кислотоустойчивых микобактерий. Од­нако пределы метода, даже при использовании са­мой совершенной микроскопической техники, по­зволяют обнаружить микобактерий при содержа­нии не менее 1000 микробных тел в 1 мл материала. Такое количество микобактерий содержится в мок­роте только у больного с далеко зашедшими про­грессирующими формами процесса, тогда как у значительно большего числа больных количество выделяемых ими микобактерий ниже предела ме­тода микроскопического исследования.

Кроме того, микроскопическое обнаружение кислотоустойчивых микобактерий не позволяет дифференцировать микобактерий комплекса М. tuberculosis (возбудитель туберкулеза) от нетуберку­лезных (атипичных) микобактерий — возбудителей микобактериозов.

Метод посева, или культуральный метод выяв­ления микобактерий, отличается большей чувстви­тельностью и имеет ряд других преимуществ перед методом микроскопии. Он позволяет выявить МБТ при наличии в исследуемом патологическом мате­риале нескольких десятков жизнеспособных осо­бей возбудителя. Достоверно подтвердить туберку­лезную природу заболевания, изучить биологиче­ские свойства выделенного возбудителя и, что осо­бенно важно, определить его лекарственную чувст­вительность возможно только при выделении куль­туры микобактерий.

Очень важным преимуществом метода культу­рального исследования является возможность по­лучения культуры возбудителя, которая может быть подробно исследована, идентифицирована и изу­чена в отношении се лекарственной чувствитель­ности, вирулентности и других биологических свойств.

Существуют реальные возможности повышения результативности классических методов микро­биологического исследования за счет совершенст­вования методов подготовки материала, примене­ния новых красителей, модификации систем куль­тивирования и регистрации роста микобактерий (например, использование автоматизированных систем типа ВАСТЕС MGIT 960, МВ/ВасТ и пр.).

Однако необходимо отметить, что существует ряд факторов, ограничивающих широкое примене­ние культурального метода, в частности ограниче­ния, связанные со сложностью обработки патоло­гического материала и медленным размножением МБТ, а также с необходимостью использовать для посева дорогостоящие питательные среды. Это снижает ценность метода, не дает возможности оперативно использовать полученные результаты в клинике и диктует необходимость широкого поис­ка как более совершенных методов, так и более со­вершенных питательных сред, которые позволили бы ускорить получение результатов и повысить эф­фективность и чувствительность метода.

МБТ — это живой организм с набором разно­образных и совершенных адаптационных механиз­мов, чутко реагирующих на изменения окружаю­щей среды.

Повреждающему внешнему воздействию проти­востоят средства биологической защиты, приводя­щие к возникновению биологически трансформи­рованного варианта возбудителя, выявление кото­рого требует новых методических подходов. В со­временных условиях возбудитель туберкулеза про­являет широкий диапазон изменчивости морфоло­гических, тинкториальных, метаболических, пато­генетических и прочих свойств. Поэтому приме­няемые в настоящее время классические методы выявления возбудителя нередко оказываются не­достаточно эффективными, в связи с чем все боль­шее распространение получают методы целена­правленного выявления и доказательства видовой принадлежности биологически измененных, в том числе зернистых, ультрамелких и L-форм микобактерий.

К прямым методам обнаружения МБТ можно отнести и бурно развивающиеся в последние годы подходы, сущность которых состоит в выявлении в исследуемых образцах диагностического материала специфических фрагментов цепи ДНК возбудите­ля. Среди применяемых для этого молекулярно-биологических методик наиболее широкое распро­странение получил метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), в основе которого лежит много­кратное увеличение числа копий специфического участка ДНК (так называемая направленная ам­плификация ДНК). Метод особенно актуален для туберкулеза, по­скольку эффективен в отношении возбудителей с высокой антигенной изменчивостью (в том числе L-форм), определение которых требует длительно­го культивирования или сложных питательных сред, а также в отношении внутриклеточных пара­зитов и персистирующих микроорганизмов. Наря­ду с этим методы ПЦР весьма перспективны при проведении межвидовой и штаммовой идентифи­кации микобактерий для дифференциации тубер­кулезных и нетуберкулезных микобактерий (возбу­дителей микобактериозов), для экспресс- определе­ния лекарственной устойчивости микобактерий и эпидемиологического анализа трансмиссии возбу­дителя туберкулеза.

Однако применение метода ПЦР чревато полу­чением большого количества ложноположительных результатов, обусловленных как техническими по­грешностями, так и особенностями самого метода. Кроме того, метод не позволяет определять степень жизнеспособности выявляемых микобактерий.

В связи с этим ПЦР-диагностику МБТ пред­ставляется целесообразно использовать в практике диагностических лабораторий противотуберкулез­ных учреждений только как дополнительный экс­пресс-метод для получения ориентировочных ре­зультатов при обязательном параллельном приме­нении классических микробиологических методов диагностики туберкулеза. Необходимость наличия высококвалифицированного персонала, хорошо оснащенных лабораторий с соблюдением требова­ний генной инженерии, бесперебойной доставки высококачественных расходных материалов также будет сдерживать широкое распространение этого метода в России еще длительное время.

Косвенные методы определения наличия МБТ в организме больного основаны в основном на вы­явлении специфических антител. Исторически первым методом является туберкулинодиагностика, заключающаяся в выявлении антител, фикси­рованных на клетках (лимфоциты, мононуклеары), при взаимодействии их с туберкулином. Из боль­шого количества предложенных вариантов тубер­кулиновых проб в настоящее время сколько-ни­будь широко используются внутрикожная проба (проба Манту).

Методы туберкулинодиагностики сохранили свое диагно­стическое значение только среди пациентов дет­ского и подросткового возраста, когда результат пробы Манту является одним из диагностических критериев. Кроме того, некоторое вспомогательное значение в диагностике внелегочного туберкулеза имеют пробы с подкожным введением туберкули­на, когда ориентируются на характерную очаговую реакцию (туберкулез глаз, туберкулез женских по­ловых органов). Более широкому применению ту­беркулиновых реакций с диагностической целью у взрослых препятствует невозможность в большин­стве случаев отличить состояние инфицированно-сти от состояния болезни.

Не вполне оправдали возлагаемые надежды и ме­тодики, основанные на определении методом иммуноферментного анализа в различных биологических субстратах антител к МБТ. Главная проблема, воз­никающая при разработке специфической иммуно­диагностики, заключается в получении препаратов антигенов и антител, позволяющих добиться опти­мального соотношения чувствительности и специ­фичности тестов. Сейчас преобладает мнение о це­лесообразности использования этих методов только для скрининга туберкулеза и отбора больных для по­следующего детального обследования.

Все направления диагностики туберкулеза име­ют перспективы развития за счет технического со­вершенствования, а некоторые, например молекулярно-генетические, обещают качественный про­рыв вперед. Но не менее необходимыми в настоя­щее время представляются работа по стандартиза­ции диагностических исследований и тщательный контроль за полноценным выполнением диагно­стических процедур.