Geum.ru

Пульмонология и фтизиатрия

Вид материалаКнига

Содержание


4 Туберкулинодиагностика и определение риска инфицированния населения
М. tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis
Подобный материал:
1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   25

4 Туберкулинодиагностика и определение риска инфицированния населения


микобактериями туберкулеза.


По оценке ВОЗ, около трети всего населения земно­го шара (приблизительно 1,7—2 млрд. человек.) инфицированы, в том числе около 50 млн. - мультирезистентными штаммами микобактерий туберкулеза [4]. В промышленно развитых странах наибольшая доля инфицированных приходится на пожилых людей, в то время как в развивающихся странах подавляющее боль­шинство инфицированных принадлежит к наиболее трудоспособным группам населения репродуктивного возраста.

Для улучшения эпидемической обстановки фтизиатры разных стран проводят меро­приятия, способствующие снижению риска инфицирования человека в обществе. Для уменьшения риска заболеваемости туберкулезом необходима своевременная диагностика контагиозных случаев и эффективное ле­чение выявленных больных. Особую опасность представляют неэффективно и неадек­ватно леченные больные: лечение обеспечивает им увеличение продолжительности жизни, но при этом эти пациенты долгое время могут оставаться бацилловыделителями. Более того, у та­ких больных чаще развивается резистентность микобактерий к препа­ратам, используемым в стандартных схемах лечения, что ведет к неудаче лечения тех, у кого развиваются туберкулез после заражения от такого хронического бактериовыделителя. Так формируются контингенты больных с первичной лекарственной устойчивостью.

Современный туберкулин и реакция Манту.

Классический препарат, полученный по методике Р.Коха -,,альтуберкулин”, - в настоящее время не применяется, так как он содержит много примесей -остатки питательной среды, соли и другие вещества. В 1934 году F. Seibert (США)[11] и в 1939 году М.А.Линникова (СССР) [2] получили новый сухой туберкулин, получивший название Purifide protein derivative (PPD)- очищенный протеин дериват. В 1954 г. в России было налажено производство сухого очищенного туберкулина, который получил название ППД-Л (Л- М.А.Линникова). Выпуск готового препарата качественно улучшил и значительно облегчил массовую туберкулинодиагностику, но вначале оставалось неясным, какая доза стабилизированного туберкулина позволила бы с достаточной степенью достоверности дифференци­ровать поствакцинальную от инфекционной аллергии. Проделанные Е.Б.Меве [3] свыше 20000 парал­лельных внутрикожных проб с растворами PPD-L активностью 5, 3, 2, 1 и 0,5 ТЕ позволили прийти к заключению, что наиболее подходящей дозой для массовых обследований является 2 ТЕ. Этой дозой выявляется примерно на 13—15% больше лиц с отрица­тельными и сомнительными реакциями, чем при 5 ТЕ. Поэтому ревакцинировать придется некоторое количество лиц с уже сущест­вующей слабой аллергией. Ревакцинацию таких лиц есть все осно­вания считать безопасной. Туберкулин в настоящее время выпускается в плоскодонных ампулах емкостью 3 мл, содержащих 30 доз внутрикожного применения. В 0,1 мл препарата, вводимого строго внутрикожно (в среднюю треть внутренней поверхности предплечья) содержится 1 доза 2 ТЕ (туберкулиновые единицы).

Туберкулинодиагностика основана на определении туберкулиновой аллергии, возникшей в результате заражения вирулентными микобактериями туберкулеза или вакцинации БЦЖ. Реакция Манту- это реакция повышенной чувствительности замедленного типа это ответ организма на внутрикожное введение туберкулина. У инфицированных и бецежированных лиц через 6 час. в месте иньекции препарата возникает специфическое воспаление, вызванное инфильтрацией лимфоцитов, ответственными за клеточный иммунитет.

Впервые этот феномен был описан Робертом Кохом, который ввел самому себе 0,25 мл (!) неразведенного туберкулина ( в 1 мл содержится 10000 международных единиц препарата) и описал тяжелую общую и местную реакции после этой чудовищной дозы .

Первым термин "аллергия" использовал Пирке в 1907 г.[3] Это слово происходит от греческого "аллос" — отклонение от первоначального состояния и "ергос" — чувствительность, т. е. измененная увствительность. Сформулировав понятие аллергии на специфический возбудитель, Пирке не мог предположить, какое широкое распространение оно получит, ибо сейчас аллергия в различных свои проявлениях является болезнью века. В основе каждой аллергической реакции лежит повреждающее действие на ткани реакции аллерген—антиген—антитело специфически сенсибилизированном организме.

Ценным свойством туберкулина является его специфичность, так как на его введение отвечает только зараженный МБТ или вакцинированный БЦЖ организм. Не зараженный и не вакцинированный БЦЖ организм не реагирует на туберкулин. Чувствительность организма зараженного или больного че­ловека бывает различной: резко выраженной (17 мм и более), нормергической (папула 5—16 мм в поперечном диаметре), отрицательной (отрицательная анергия, когда инфицированный туберкулезом организм не реагирует на туберкулин, главным образом при тя­желых формах туберкулеза: милиарном туберкулезе, туберкулезном менингите и др.). Интенсивность реакций на туберкулин зависит от массив­ности и вирулентности инфекции, чувствительности и реактивности организма. При этом имеет значение доза туберкулина и частота его повторного введения. Если туберкулин применяют в больших дозах и через короткий промежуток времени, чувст­вительность организма повышается. Под влиянием постепенно нарастающих доз, применяемых со значительным промежутком времени, чаше происходят десенсибилизация и снижение туберкулиновой чувствительности, что учитывают при туберкулинотерапии. Повышение туберкулиновой чувствительности отмечается при бронхиальной астме, базедовой болезни, ревматизм, бруцеллезе, пневмонии, скарлатине, обострении ряда воспалительных хронических заболевании. Туберкулиновые реакции у детей более выражены при осложнениях после вакцинации, чем при нормальном течении вакцинного процесса. Снижение или полное угасание туберкулиновой чувствительности отмечается при кори, коклюше, малярии, вирусном гепатите, раке, лимфогранулематозе, микседеме, белковом голодании. Кожные туберкулиновые реакции могут уменьшаться при применении антигистаминных препаратов, кортикостероидных гормонов, витаминов А, С, D, послe вакцинации против полиомиелита, кори. На снижение истинной специфической аллер­гии оказывают влияние противотуберкулезные препараты, ис­пользуемые при химиотерапии и химиопрофилактике. В весенние месяцы чувствительность к туберкулину повышается, а в осенние — понижается, последнее связывают с насыщением организма витамином С, который оказывает десенсибилизирующее действие на организм. Для исключения влияния сезонности и других факторов на туберкулиновую чувствительность при массовой туберкулинодиагностике с целью выявления виража туберкулиновых реакций, гиперергических и усиливающихся реакций у давно инфицированных лиц повторное иссле­дование должно проводиться в одно и то же время года и через 4—6 нед после проведенной прививки или после перенесенного (обострения хронического) заболевания.

Классификация результатов пробы Манту.

Туберкулиновые пробы применяются для диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза. У детей и подро­стков проводится ежегодная массовая туберкулинодиагностика для выявления групп риска (вираж туберкулиновых реакций у впервые инфицированных, усиление реакции на 6 мм и более и гиперергичсские реакции), для определения первичного инфицирования (риск заражения) и инфицированности туберкуле­зом населения, как эпидемиологический показатель, а также при отборе контингентов для ревакцинации БЦЖ. В большинстве стран мира для массовых исследований используется проба Манту с низкими концентрациями туберкулина (2, 5. 10 ТЕ).

В нашей стране используется проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л для ежегодной массовой туберкулинодиагностики, которая является основным методом активного выявления туберкулеза у детей и подростков в самом раннем периоде первичного инфицирования. Последний определяется по виражу туберкулиновых реакций - переход ранее отрицательной в положительную или резкое усиление (на 6 мм и более) величины инфильтрата предыдущей сомнительной.(2-4 мм в диаметре) или положительной (5 мм и более) реакции, отражающей поствакцинальную аллергию. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л в условиях массовой внутрикожной вакцинации БЦЖ вполне надежно определить основные контингенты детей и подростков с виражом туберкулиновых реакций. Поскольку у 50—60% детей раннего возраста после вакцинации в период новорожденное и у 30—40% школьников после ревакцинации БЦЖ отмечается отрицательная туберкулиновая реакция, появление впервые положительной реакции при обследовании через 1 год будет свидетельствовать о первичном инфицировании туберкулезом. У остальных детей и подростков, у которых отмечаются положительные туберкулиновые реакции, необходимо проводить дифференциальную диагностику поствакцинальной (после привики вакциной БЦЖ) от инфекционной (вследствие заражения микобактериями туберкулеза) аллергии при наблюдении в динамике.

При решении врачом вопроса о том, связана ли данная положительная реакция Манту у ребенка (подростка) с заражением вирулентной инфекцией или она отражает поствакцинальную аллергию, следует учитывать:
  • интенсивность положительной туберкулиновой реакции,
  • количество полученных прививок БЦЖ;
  • наличие и размер поствакцинальных рубчиков в срок, прошедший после прививки;
  • наличие или отсутствие контакта с больным туберкулезом;
  • наличие клинических признаков заболевания.

Поствакцинальная аллергия характеризуется меньшей интенсивностью и имеет тенденцию к ослаблению. Средний размер инфильтрата при поствакцинальной аллергии равен 7—9 мм, при инфекционной — 11—13 мм.

Для поствакцинальной аллергии характерны сомнительные и нерезко выраженные положительные реакции с размером инфильтрата 2—11 мм. Туберкулиновые реакции с инфильтратом 12—16 мм могут свидетельствовать об инфекционной аллергии. Но в ряде случаев ее сложно отдифференцировать от поствакцинальной аллергии, особенно у повторно ревакцинированных детей и подростков по сравнению с первично вакцинированными БЦЖ и при наличии выраженных (6-9мм и более в диаметре) постпрививочных рубчиков. В дифференцировке таких реакций помогает наблюдение в динамике за интенсивностью реакций, которые имеют тенденцию к ослаблению через 1,5 года и более после прививки БЦЖ.

Цель ежегодного проведения пробы Манту инфицированным туберкулезом детям и подросткам — выявление лиц с гиперергическими реакциями или с резким усилением реакций меньшего размера (на 6 мм и более), которые также, как и лица с виражом туеркулиновых проб. бСоставляют группы риска по заболеванию туберкулезом. Инфицированные в течение ряда лет (давно инфицированные) туберкулезом лица с гиперерергическими реакциями на туберкулин в 8—10раз чаще заболевают туберкулезом по сравнению с лицами, имеющими нормергические реакции (6—16 мм в диаметре). При этом различают слабую (5—9 мм), среднюю (10—14 мм) и выраженную (15—16 мм) интенсивность туберкулиновой реакции.

У 70% давно инфицированных туберкулезом детей усиление туберкулиновой реакции наблюдается перед развитием заболевания. Если усиление реакции определяется в пределах нормергии, то туберкулез легких или внутригрудных лимфаких узлов выявляется у детей в фазе инфильтрации, если клинико-рентгенологического обследование ребенка в этот период не проводилось, а туберкулиновая чувствительность продолжает нарастать и достигает гиперергии, то процесс (при достаточном иммунитете) диагностируется уже и фазе начинающейся кальцинации. В этот период уже не удается излечить больного без остаточных изменении.

Добиться качественной массовой туберкулино-диагностики и полноценного формирования VI группы диспансерного учёта (ГДУ) можно только при использовании методов систематического контроля с использованием эта­лонов качества. Эталоном оценки качества техник постановки и учета реакций по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л являются туберкулиновая чувствитель­ность в возрастном аспекте и уровень инфициро­ванности МБТ детей и подростков. Качеством работы фтизиопедиатра по формирова­нию VIA ГДУ является удельный вес детей и под­ростков, впервые инфицированных микобактерия­ми туберкулеза, а оценкой организации-химиопрофилактики в детских коллективах - удельный вес гиперергических реакций на ту­беркулин. По данным на 2002 г., в Ставропольском крае России, инфицированность детей 12—14 лет составляет 29,3%, подростков 15—17 лет — 37,1%,. Удельнеый вес впервые инфицированных составляет в среднем по краю — 2,5%., уровень гиперергии к туберкулину в коллективах - 0,09% [1].

В стационарах и диспансерах применяют пробу Манту, начиная с 2 ТЕ ППД-Л, а при отрицательном ее результате через 72 ч используют 100 ТЕ ППД-Л. Обычно при отрицательной реакции Манту со 100 ТЕ можно говорить об отсутствии туберкулезной инфекции. Проба Манту с более низкой концентрацией (дозой) туберкулина применяется в настоящее время главным образом для определения порога чувствительности организма к туберкулину с целью дифференциальной диагностики для проведения туберкулинотерапии.

Итак, для чего нужна проба Манту? Вернее так, а нужна ли проба Манту вообще? На этот счет эксперты Всемирной Организации Здравоохранения отвечают утвердительно - да, для стран с высокой актуальностью туберкулеза (таковыми являются большинство стран СНГ) эта проба является одной из действенных мер контроля инфекции. Даже в странах, где распространённость туберкулеза невелика, например, США и Франция, проба Манту применяется довольно широко для выявления туберкулеза в группах высокого риска заболевания. Эта проба будет нужна до тех пор, когда не нужно будет выявлять заражение, определять лиц, подлежащих вакцинации и ревакцинации, следить за эффективностью лечения туберкулеза.

Как происходит инфицирование.

Инфицирования МБТ человека по своей природе является, в основном, аэрогенным. Капли секрета, выделяемые больным туберкулезом, образуются при разговоре, кашле, чихании. Как показали исследования Р.Лоудона, Р.Робертса [6]один приступ кашля по количеству выделяемых ядер капель эквивалентен примерно 5 мин. Громкого разговора, и около половины выделенных капель через 30 мин. После кашля все ещё будут находиться в воздухе. Однако, для передачи инфекции необходимо наличие достаточно маленьких инфекционных ядер для того, чтобы достичь альвеол в перифери­ческих отделах легкого. Такие частицы могут оставаться в воздухе во взвешенном состоянии в течение нескольких часов. Более крупные частицы обычно быстрее оседают на землю или при вдыхании оседа­ют на эпителии бронхиального дерева, выводятся из дыхательных путей и без вреда для организма заглатываются и выводятся из орга­низма через желудочно-кишечный тракт. Л. Сонкин показал, что большинство частиц более 5 мкм в диаметре задерживаются в поло­сти носа, в то время как частицы размером менее 0,1 мкм остаются во взвешенном состоянии и могут достичь альвеол [13]. Следова­тельно, задержка частиц в дыхательных путях уменьшалась по мере уменьшения размера. Следовательно, существует критический диа­пазон размеров частиц, который обеспечивает максимальное вдыха­ние и задержку инфекционных частиц в дыхательных путях, что при­водит к развитию инфекции. Этот критический диапазон — пример­но от 1 до 5 мкм.

Р. Рили с соавторами провели ряд исследований эксперимен­тального туберкулеза, переданного воздушно-капельным путем [8,9]. Туберкулезные отделения с одноместными палатами, в которых находились больные туберкулезом, были соединены посредством строго контролируемой и калиброванной вентиляционной системы с закрытым контуром с большой камерой, в которой около выходных патрубков этой вентиляционной системы находились лабораторные животные — здоровые морские свинки. Наблюдение за этими живот­ными и изучение их внутренних органов после умерщвления позво­лили количественно оценить число инфекционных капель, которые должны находиться в воздухе для того, чтобы произошло заражение. В среднем в 340 кубических метрах воздуха было одно инфекцион­ное ядро. Было оценено время, в течение которого медсестра отделе­ния вдохнет это количество воздуха (и вдохнет одну инфекционную частицу). По оценкам исследователей, для заражения (а, следова­тельно, для конверсии туберкулинового теста из отрицательного в положительный) потребуется в среднем от одного до полутора лет [10].

Моделирование риска инфицированности.

Частоту инфицирования населения МБТ измерить практически невозможно. Для этого требуется неоднократное обследование больших контингенов. К тому же иммунизация, происходящая с тестированием одного и того же человека [12], ведет к постепенному увеличению размера инфильтрата. В то же время, реверсия сен­сибилизации [18] способствует уменьшению интенсивности реак­ции или трансформации прежде положительного теста в отрицатель­ный, что так же затрудняет интерпретацию результатов пробы [7]. Поэтому предпочтение обычно отдается оценке распространенности инфекции в определенном возрасте, а за­тем математическому исчислению среднегодовой вероятности (сред­негодового риска), приводящей к этой распространенности. Расчет среднегодового риска прост. Он основан на среднегодовой вероятно­сти избежать инфицирования. Расчеты риска инфицирования в зави­симости от распространенности инфекции представлены в табл.1. Например, если риск инфицирования составляет 10% в год, то 90% детей избегнут инфицирования на первом году жизни. Следующие 90% от 90%, т.е., 81 %, не будут инфицированы к концу второго года, а 90% от 81%, т.е., 72,9%, не будут инфицированы к концу третьего го­да, и т.д.

Расчет риска инфицирования по распространенности инфекции

Если предположить, что распространенность инфицирования М. tuberculosis известна, сутью исследования туберкулиновой кожной пробы является оценка среднегодового риска инфицирования. Под годовым риском инфицирования понимают величину риска за опре­деленное календарное время b+х, где b — календарное время рожде­ния когорты, х — число между 0 и а, где а — возраст когорты в кален­дарное время b+а, время, когда проводится исследование. В какое точно календарное время существовал данный риск, невозможно ус­тановить без экстраполяции данных последовательных обследований [15,16]. Поскольку риск может изменяться в зависимости от кален­дарного времени, если доступны данные только по одному исследова­нию, считают, что значение х находится посередине между годом рож­дения когорты и годом проведения исследования [5,16]:

Rb+a/2 ~ (1 — Р b+а )1/a,

где Rb+a/2 — годовой риск инфицирования в точке календарного вре­мени, находящейся посередине между годом рождения когорты и го­дом проведения исследования, а Рb+a — распространенность инфек­ции в момент проведения исследования.

Таким образом, если распространен­ность инфекции среди детей в возрасте 10,5 лет составляет 10,0% в се­редине исследования (например, предположительно в конце июня 2002 г., т.е. 2002,5), то риск инфицирования составляет:

R2002,25 ~ 1-(1-O,1)1/10,5 = 0,010, т.е., 1% на конец марта 2002 г.

Однако исследования, проведенные последовательно с промежутком в несколько лет, далеко не всегда могут дать информацию об измене­нии риска инфицирования. Мо­жет оказаться, что риск уменьшился в первые несколько лет после рождения второй когорты, например, в результате внедрения эффек­тивной программы выявления и лечения контагиозных случаев. Но число контагиозных случаев могло впоследствии начать увеличивать­ся в связи с ростом распространенности ВИЧ-инфекции среди лиц, инфицированных МБТ, что привело к росту числа источников инфекции, а следовательно, и увеличению риска инфицирования в обществе.

Таблица 1. Расчет среднего годового риска инфицирования

Обозначения:

b = календарный год, в котором родилась когорта,

а = возраст когорты в календарное время, когда проводится

исследование,

Pa+b, = распространенность инфекции в когорте на момент исследования,

R = среднегодовой риск инфицирования в период между календарным

временем b и календарным временем b+а.

при рождении: 1 — р b = 1 b+1 b+2 b+a b

в возрасте = 1: 1 — Р b+1 = 1(1 — r)1

в возрасте = 2: 1 — Р b+2 = 1(1 —R)1(1—R)2

………………

в возрасте = а: 1 — P b+a = 1(1 - R),(l - R)....(l - R)

1 — Р b+a =(1-R)a

(l — Pb+a)1/2 =(1-R)

R = 1 —(1P b+a )1/2


Тенденции изменения риска инфицирования, наблюдавшиеся на протяжении столетия в Европе были впервые проанализированы К. Стибло, И. Сазерлендом и сотрудниками Отдела эпиднадзора за туберкулезом [15-17].

К. Стибло с соавторами показали, что календарные изменения риска инфицирования играли огромную роль в эволюции эпидемии туберкулеза. Даже если риск инфицирования был первоначально очень большим, если удавалось достичь его стабильного уменьшения, эффект когорты проявлялся в полную силу. Под эффектом когорты понимают то, что за группой лиц, рожденных в определенный кален­дарный год (возрастная когорта, или когорта одногодков), будет сле­довать вторая возрастная когорта (люди, родившиеся в следующем календарном году) с несколько меньшим риском инфицирования, в то время как часть лиц из более старых когорт (у которых был самый высокий риск инфицирования и наибольшая распространенность инфекции в обществе) умрет. При среднегодовом уменьшении риска инфицирования на 5%, риск уменьшится на 60% от первоначального всего за 10 лет, а следовательно, значительно меньшая часть нового, только что родившегося поколения будет инфицирована. Другими словами, эффект сравним с вкладом со сложной процентной ставкой, только движение идет в противоположном направлении, если риск инфицирования уменьшается. Согласно этому сценарию, со време­нем когорты с постепенно уменьшающимся уровнем инфекции будут заменять собой более старые когорты. К. Стибло произвел об­ратный расчет хода когортоспецифичной распространенности ин­фекции, основываясь на длительных сериях определения риска ин­фекции в Нидерландах, и смог таким образом спрогнозировать буду­щий ход процесса инфицирования, используя полученные в Нидер­ландах данные, при условии, что не произойдет серьезных измене­ний. Было показано , что быстрые изменения наступают в ситу­ации, когда риск инфицирования начинает уменьшаться, хотя бы не­значительно [14].

Годовой риск инфицирования в начале двадцатого столетия был настолько велик, что было весьма маловероятно, чтобы человек к мо­менту достижения взрослого возраста мог бы избежать инфицирова­ния. В Нидерландах риск инфицирования составлял порядка 10% и более [14]. Как показывает сравнительный анализ данных по разным странам вероятно, риск был примерно таким же в большин­стве европейских стран [4, 14, 15, 17, 19]. Кривые по всем странам практически параллельны, и среднегодовое снижение составляет около 10-12 %. Несмотря на то, что одинаковый уровень будет достигнут в разных странах только через 17-20 лет, большее значение имеет скорость снижение, которая, к примеру, привела к снижению годового риска инфицирования в Нидерландах примерно с 10 на 100 человек в 1910 году до менее чем 10 на 100 000 жителей в 1990 г.

Заключение.

Массовая туберкулинодиагностика служит для наиболее ран­него выявления туберкулезной инфекции у детей (виража туберку­линовой пробы), используется для определения инфицированния населения, отбора контингентов, подлежащих ревакцинации БЦЖ, и обнаружения лиц с интенсивными туберкулиновыми реакциями. В клинической практике туберкулиновые пробы представляют цен­ность для дифференциальной диагностики неспецифических и спе­цифических заболеваний легких и других органов, для диагностики активности малых форм туберкулеза и в определенной степени по­могают следить за эффективностью лечения туберкулеза.

Таким образом, туберкулинодиагностика будет нужна до тех пор, пока не будет необходимости выявлять заражение микобактериями туберкулеза, определять лиц, подлежащих вакцинации и ревакцинации, выявлять туберкулез в группах высокого риска заболевания, следить за эффективностью лечения туберкулеза.

Стало быть, туберкулинодиагностика является, и будет являться в неопределенном будущем одной из действенных мер контроля туберкулезной инфекции, даже в странах, где распространённость туберкулеза невелика.

Литература

1. Аксенова К.И., Овсянкина Е.С., Александрова Т.М. // Пробл. туб.- 2002.- № 2 .- С.3- 5.

2. Линникова М.А.//Пробл. туб. 1939.- № 12, 3-12.

3. Меве Е.Б //Туберкулинодиагностика. - Мн., 1970.- 152 с.

4. Ридер Г.Л.// Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом./Пер. с анг./- М., 2001.-192 c.

5. Cauthen G.M., Pio A., ten Dam H.G. Annual risk of infection. World Health Organization Document. - 1988; WHO/TB/88.- Vol.154/ - P. 1-34.

6. Loudon R.G., Roberts R.M. //Am. Rev. Respir. Dis. - 196. - Vol. 95. – P. 435-142.

7. Menzies D. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. - Vol. 159. – P. 15-21.

8. Riley R.L., Mills C.C., Nyka W. et al. // Am. J. Hyg. – 1959. Vol. 70. - 185-196.

9. Riley R.L., Nardell E.A. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1989/ Vol. 139. – P. 1286-1294.

10. Riley R.L. // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1983/ - Vol. 113. – P. 75-79.

11. Seibert P.B. // Am. Rev. Tuberc., 1934. – Vol. 30. – P. 713-720.

12. Snider D.E., Jr., Cauthen G.M. // Am. J. Infect. Control.- 1984. – Vol.12. – P.305-311.

13. Sonkin LS. // Am. J. Hyg. – 1951. – Vol. 53. – P. 337-354.

14. Styblo К. Epidemiology of tuberculosis. Edition 2. The Hague: Royal Netherlands Tuberculosis Association. - 1991.

15. Styblo К, Meijer J, Sutherland I. // Bull. Int. Union Tuberc. – 1969. –Vol. 42. – P. 1-104.

16. Sutherland I. // Adv. Tuberc. Res. – 1976. – Vol. 19. - 1-63.

17. Sutherland I., Styblo К., Sampalik M., et. al. // Bull. Int. Union Tuberc.– 1971. - Vol. 45. - P.75-114.

18. Sutherland I. // Bull. Int. Union Tuberc. - 1971/ Vol.45. – P. 115-118.

19. Vynnycky E., Fine P.E.M. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 1997. – Vol. 1. – P. 389-396.

5. Причины несвоевременной диагностики туберкулез легких

Анализ основных эпидемиологических показателей и причин поздней

диагностики.

За прошедшие 120 с лишним лет со дня открытия возбудителя туберкулеза человечество не смогло обезопасить себя от этого тяжелого заболевания. Им продолжают болеть многие люди, продолжают умирать.

В текущих задачах Программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом, как отмечал Генеральный директор ВОЗ доктор Хироши Накаджима, значилось к 2000 году снизить вдвое смертность от туберкулеза, жертвами которого ежегодно на земном шаре становятся 8 млн. человек, и от которого в настоящее время ежегодно умирают 3 млн. человек. Однако выполнть эту программу не удалось. Туберкулез продолжает свое шествие по планете, и если не будут при­няты срочные меры, в ближайшее десятилетие от этой болезни погибнут еще 30 млн, человек.

При отсутствии лечения новые больные бациллярным туберкулёзом остаются заразными на протяжении примерно 2-х лет, если за этот срок больной не погибает, или не происходит спонтанного излечения, которое может оказаться лишь временным. Таким образом, в мире в любой момент насчитывается в общей сложности не менее 10 млн. бациллоносителей, распространящих туберкулезную инфекцию.

После десятилетий сравнительного благопо­лучия распространение туберкулеза и смертность от него резко повысились, причем на разных континентах как испытавших, так и не испытав­ших социальных потрясений, т.е. падения мате­риального благополучия населения. Рост попу­ляции лиц с ослабленным иммунитетом хотя и увеличил опасность туберкулезной инфекции, однако полностью объяснить наблюдаемые со­бытия не может.

Период относительного благополучия по туберкулезу в Белоруссии остался позади. Начавшееся в 1983 г, снижение заболеваемости к 1989 году приостановилось, а с 1991 года появилась тенденция к ее росту соответственно с 33,8 на 100 тыс. в 1988 году до 47,4 в 2001 году, что соответствует уровню заболеваемости 80-х годов прошлого века (Таблица 1)


Показатели заболеваемости туберкулезом населения Республики Беларусь

1995-2001 гг. (на 100 тыс.)
Области
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001

1
Минская
37,9
41,6
44,9
52,0
49,3
45,9
45,4

2
Брестская
40,0
45,8
49,6
54,4
50,2
48,0
47,5

3

Витебская
44,0
61,6
54,6
53,0
53,1
48,2
45,8

4
Гомельская

60,0
68,2

77,2
74,2
66,4
65,1
55,8

5
Гродненская
43,2
47,7
50,1
49,6
48,3
44,2
40,5

6
Могилёвская

50,4
56,3
60,3
60,2
60,5
59,7
56,7

7
Минск
31,0
31,7
33,8
41,0
48,1
42,5
41,2

8
По Республике
43,8
48,6
52,6
54,9
53,6
49,9
47,4



В 1998 году было вновь выявлено 5047 больных туберкулезом органов дыхания, состояло на учете 16971 больной. Основные причины ухудшения эпидемиологической ситуации по туберку­лезу - социальные факторы, разрушение ранее четко действующей в СССР системы организационных мероприятий, контроля за туберкулезом, миграция населения, возрастание числа лиц БОМЖ, ранее судимых, больных хроническим алгоколизмом и др. Так, среди вновь выявленных больных в Минской области, 13,4% составляли безработные, 5,5%-одинокие (как пра­вило, пожилые сельские жители), 11,3% -проживающие совместно с изле­ченными от туберкулеза или имевшие контакт в прошлом с больным тубер­кулезом, 2,3% - освобожденные из мест заключения.

Особенно велика распространенность туберкулеза в колониях, тюрьмах, СИЗО, где в 1998 году регистрировалось 2473 больных на 100 тыс., а в Витебской УЖ 15/ 8 - 5 682 . В целом, в 2001 г. по Республике заболеваемость среди заключенных составила 1132 на 100 тыс.

Среди общей популяции особенно уязвимы сельские жители – мужчины, которые составляют 60-70% среди впервые выявленных больных и 75-80% среди бактериовыделителей, состоящих под наблюдением фтизиатров.

На основании тщательного анализа контингента впервые выявленных больных установлено, что в среднем в 50,8% случаев заболевание обнаруживается нес­воевременно и в 50-55% - вследствие дефектов в наблюдении и обследова­нии в предыдущие годы. Среди основных причин этого выделим следующие: негативное отношение населения к флюорографическому исследованию, несвоевременное и неполное обследование лиц с подозрением на легочную патологию с отсутствием целенаправленного отбора угрожаемых по за­болеванию туберкулезом контингентов, низкая квалификация и недобросовестность медицинского персона­ла, производящего флюорографию.

Было выяснено, что 35-40% впервые выявленных больных либо длительно не подвергались флюорографии, либо вообще не имели данных о рентге­нологическом исследовании. Удельный вес деструктивного туберкулеза среди этой категории больных составляет около 70%.

В прошлые годы, во времена существования СССР, методические подходы к организации противотуберкулезной помощи, осно­ванные на ежегодном проведении профилактических осмотров всего населе­ния, были единственно правильными и принесли свои положительные резу­льтаты. Для борьбы с туберкулезом в условиях сни­жающегося финансирования здравоохранения целесообразно проводить профила­ктические мероприятия среди тех групп населения, где наиболее часто выявляются случаи заболевания. В настоящее время четко обозначились эти группы риска. Так, среди всего населения Минской области насчитывает­ся 31,2% лиц, относящихся к группе риска заболевания туберкулезом, а удельный вес впервые выявленных больных среди них составляет 79%.

Что это за группа7 Это, прежде всего, лица с неудовлетворитель­ным материальным обеспечением и страдающие хроническими неспецифиче­скими заболеваниями органов дыхания, хроническим алкоголизмом, сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и 12-ти перстной кишки, про­чими заболеваниями и состояниями, подрывающими иммунитет, К этой же группе относятся люди, имеющие в прошлом контакт с больным туберкуле­зом, находившиеся в местах лишения свободы, проживающие совместно с лицами излеченными от туберкулеза, а также психические больные и ме­дицинские работники бактериологических лабораторий туберкулезных уч­реждений.

Особое внимание в работе фтизиатров тубкабинетов и диспансеров требуют контингент лиц, излеченных от туберкулеза, как по своему числу, так и по высокому риску реактивации туберкулеза среди них. Экзацербация, в ряде случаев, может быть обусловлена не только долговременным существованием МБТ в лимфатических узлах, но и наличием внутриклеточно-персистирующей инфекции в виде L- форм микобактерий туберкулеза (Рис 2).

В настоящее время пятая часть, состоящих на учете контингентов, сос­тавляют больные, выявленные с рецидивами туберкулеза. Причем, эта наи­более тяжелая категория больных, трудно поддающаяся лечению, постоян­но пополняет ряды больных хроническими формами туберкулеза.

Особенного внимания требует сельское население, среди которых из­леченных от туберкулеза в два раза выше, чем среди городского населе­ния, Наличие и влияние сопутствующей патологии на рецидив туберкулеза не исключает и другие причины этого.

Большинство больных с рецидивами заболевания диагностируется поз­дно, Отношение к излеченным от туберкулеза, как к угрожаемому конти­нгенту будет способствовать своевременной диагностике туберкулеза так называемых " неконтактных лиц".

Анализ заболеваемости туберкулезом за последние годы показал, что в сельской местности существует наиболее уязвимая туберкулезом группа людей-это - животноводы, среди которых заболеваемость активными формами туберкулеза в 2,5-3 раза выше, чем среди остального

населения.

Очень важным мероприятием в организации своевременного выявления туберулеза среди угрожаемых контингентов является бактериологический метод диагностики. При правильном и рациональном применении этого ме­тода можно добиться не меньшей эффективности, чем при флюорографии. К сожалению, этот метод в сельской местности применить невозмо­жно из-за организационных и технических трудностей. Поэтому главной за­дачей в повышении эффективности бактериологической диагностки у «угро­жаемых контингентов» является максимальное приближение контролируемого за­бора мокроты к обследуемому. Эффективность бактериологической диагно­стики туберкулеза среди "угрожаемых контингентов" составляет не более 2,8%.

Учитывая малосимптомность туберкуле­за легких на ранних этапах развития его особенно велико значение ре­нтгенологического метода исследования. Многие люди (особенно пожилые сельские жители) из-за своей инертности и недостаточной активности участковой медицинской службы, работников фельдшерско-акушерских пун­ктов не всегда регулярно привлекаются к рентгенологическому и медици­нскому обследованию, Некоторые из них не обращаются своевременно за врачебной помощью, ошибочно полагая, что те или иные наблюдаемые у них симптомы (слабость, кашель, плохой аппетит, похудание, одышку и др.) связаны с простудой, гриппом или являются неизбежным уделом че­ловека преклонного возраста.

Были подвергнуты анализу истории болезни 104 больных сельских жителей, поступивших на лечение в Минский областной тубдиспансер по поводу инфильтративного туберекулеза лёгких. Выяснено, что только 42,3% пациентов туберкулез был обнаружен в течение 1 месяца появления «грудных жалоб», у остальных в более поздние сроки (Таблица 2).

Таблица 2.

Сроки обращения к врачу, пациентов заболевших туберкулезом



Число больных
Сроки обращения ( мес.)

До 1 мес.
1-3
3-6
6 и более

104
44
24
21
15

%
42,3
23,1
20,2
14,4


При таких условиях болезнь часто выяв­ляется в деструктивной фазе специфического процесса. По этой же причине некоторые больные туберкулезом органов дыхания, особенно старше 70 лет, умира­ют от этого заболевания, не будучи известны диспансерам. Следователь­но, активное выявление таких людей, проживающих на территории врачеб­ного участка, фельдшерско-акушерского пункта и привлечение их к целе­направленному исследованию у фтизиатра будет способствовать предоовращению прогрессирования и распространения болезни.

С другой стороны выявленное у людей «лёгочное заболевание», как правило , интепретируется пневмонией и эти больные туберкулезом в самой заразной фазе болезни, госпитализируются в участковые и районные больницы на срок в 51,2% более чем в две недели, а 15,5 % - более 4 недель (Таблица 3).

Таблица 3

Продолжительность лечения «пневмоний» у сельских жителей с невыявленным туберкулезом до поступления в тубдиспансер.



Число больных
Продолжительность лечения ( в неделях).

2
3
4
4 и более

104
51
23
14
16

%
48,8
22,6
13,1
15,5


Это лечение также способствует эволюции туберкулеза и нозокомиальному распространению инфекции. В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным пересмотреть широко распростаненный среди практических врачей принцип «terapia (seu diagnois) ex juvantibus. Этот принцип предусматривает в во всех неясных случаях легочного заболевания назначение неспецифического антимикробного лечения в течение 2-х недель. В современных услових, когда нередко имеют место остропрогрессирующие формы туберкулеза легких, представляется целесообразным в этих случаях применять лечение антибактериальными препаратами широкого спектра действия, включая противотуберкулезные препараты (стрептомицин, рифампицин, изониазид). Подобная тактика по принципу приоритетного лечения более опасной и заразной болезни, на наш взгляд, нисколько «не запутает» клинику заболевания в силу разных временных параметров регрессии пневмонии и туберкулеза. Эта тактика будет способствовать повышениею «фтизиатрической настороженности» лечащего врача, более своевременному началу противотуберкулезной терапии, что заметно улучшит прогноз заболевания и в какой-то степени снизит риск нозокомиального инфицирования.

В последние годы среди клинических изолятов микобактерий все чаще стали встречаться штаммы с резистентностью одновременно поч­ти ко всем современным противотуберкулезным препаратам (их не более 10), используемым в клинике [3]. Тем самым опасность развития ту­беркулезной инфекции усиливается за счет яв­лений, происходящих как в клетках организма-хозяина, так и к клетках возбудителя. В каждом случае причины этих явлений можно, в свою очередь, дифференцировать.

В повестке дня, в числе других проблем, по­ставлено изучение генома "современных" клини­ческих изолятов Mycobacterium tuberculosis [4,5]. Проблема их лекарственной резистентности и осо­бенностей ее механизмов стала особенно актуаль­ной после того как выяснилось, что изменения генома очень часто носят комплексный характер и не ограничиваются изменением генов, непосред­ственно кодирующих мишени для антимикобактериальных лекарственных препаратов.

Особен­ность микобактериальных инфекций затрудняют борьбу с ними. К ней относится медленная скорость роста возбудите­лей; их внутриклеточная локализация; высокая плотность (концентрация) клеток патогена в пораженном органе, например, до 10 млрд. кле­ток (М.tuberculosis) на легкое; способность кле­ток к переходу в фазу отсутствия роста с реактивацией через несколько лет; природная резистентность к ряду антимикробных агентов [3]. Все это ве­дет к хронической инфекции, с необходимостью поддержания высокого уровня лекарственных препаратов в организме больного в течение ряда месяцев, в связи с чем, обостряется проблема токсичности используемых лекарств.

С позиций генетики и эпидемиологии лекар­ственной резистентности должно быть отмечено следующее немаловажное обстоятельство: у М.tuberculosis в отличие от большинства других бактери­альных патогенов в геноме имеется только по одной копии генов рибосомальной 16S РНК и 23S РНК. Отсюда — одна мутация в соответствующем гене уже ведет к доминированию резистентности (резистентного фе­нотипа): все рибосомы будут устойчивы к таким ингибиторам белкового синтеза, как, например, стрептомицин. Множествен­ность копий рибосомальных генов у других мик­роорганизмов требует для возникновения рези­стентного фенотипа мутации в каждой копии, поскольку при чередовании резистентных и чув­ствительных рибосом белковый синтез в присут­ствии его ингибитора прекратится, независимо от того, что часть рибосом резистентна. Отсюда сле­дует, что мутационные изменения в геноме микобактерий будут чаще вести к резистентности, чем у большинства других патогенов (1). Таким образом, однокопийность генов, кодирующих аппарат бел­кового синтеза, ведет хотя и к более медленному росту микобактерий, но к более быстрому воз­никновению у них резистентности. Кроме того, как известно, у грам+ бактерий путем трансдукции переносятся и плазмиды, прежде всего определяющих множественную длекарственную устойчивость.

Последние достижения в области аналитических методов изучения ДНК и сопоставление основных характеристик геномных ДНК–фрагментов позволяют надется на то, что в скором времени в распоряжении исследователей и врачей будут достаточно эффективные, доступные и достоверные методы идентификации МБТ и, следовательно, эпидемиологических исследований. Ведение в практику методов полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также метода рестрикционного анализа (ДНК- фингерпринтинга-RFLP: полиморфизм длины рестрикционных фрагментов), позволило выявить эпидемиологпическую цепочку распространения туберкулеза в различных регионах мира и коллективах населения. Тщательный эпидемиологический анализ с помощью RFLP-метода позволяет выявить первичный источник инфекции и установить пути её распространения. С каждым годом увеличивается количество подобных исследований.

Учёт и анализ лекарственной устойчивости в Республике за период с 1997 по 2000 год выявил значительное увеличение удельного веса общей (с 27,4 до 40,9%) и множественной лекарственной устойчивоcти (с 12,1 до 21,8%) по отношению ко всем бактериовыделителям (2 ). Это означает, что если нарастание устойчивости МВТ будет продолжать­ся такими темпами, то в ближайшее десятилетие больных туберкулезом будет невозможно лечить многими противотуберкулезными препаратами, а фтизиатры будут подвергнуты смертельному риску зараженияя полирезистентными штаммами микобактерии туберкулеза.

В последнее время при обсуждении вопроса о стабильности лекарственноустойчивых мутантов, вышедших из-под влияния селективного давле­ния лекарства, все чаще употребляется термин "компенсаторные мутации". Давно известно, в частности на примере резистентных к стрепто­мицину мутантов E.coli и S.aureus, чьи рибосомы потеряли способность связывать этот анти­биотик, что скорость роста таких мутантов по сравнению с исходными культурами резко за­медлена, а элиминация резистентных клеток происходит за счет обратных мутаций в среде, не содержащей стрептомицина. В течение длитель­ного времени господствовало убеждение, что резистентность на уровне первичной структуры мишени, если ею является компонент системы синтеза белка, не представляет опасности в кли­нике, так как подобная резистентность не ста­бильна. Сейчас, однако, вначале на примере грамотрицательных бактерий, а затем и других мик­роорганизмов продемонстрировано, что при про­должительном росте таких антибиотикорезистентных мутантов появляются варианты ("secondary mutants"), скорость роста которых достигает ско­рости роста диких (исходных) штаммов, при­чем без потери резистентного фенотипа (1). Возник­новение таких вариантов — следствие компенсаторных мутаций, в результате которых не только повышается скорость роста, но повышаются и показатели вирулентности. В результате этого резистентные клетки успешно конкурируют с чув­ствительными, именно в условиях in vivo, т.е. в популяции не происходит вытеснения резистент­ных клеток чувствительными. Справедливость концепции компенсаторных мутаций подтвер­ждается рядом фактов, однако биохимические механизмы, лежащие в ее основе, еще далеко не выяснены, и ряд лабораторий предполагает к этим исследованиям приступить. В качестве кон­кретного, имеющего практическую цель, направ­ления работ в этой области предлагается орга­низовать поиск "антимутаторов" и использовать последние для повышения эффективности антимикобактериальной химиотерапии.

Учитывая множественную резистентность кли­нических изолятов туберкулезных бактерий, воз­можности химиотерапии в отношении туберкуле­за могут оказаться в конце концов не безгранич­ными, и для радикального решения проблемы возможно придется вернуться к идее создания эффективной вакцины, без успеха решавшейся еще со времен Р. Коха. Тем не менее, химиотерапия уже добивалась поразительных успехов в борьбе с туберкулезом, а сейчас ее возможности могут быть значитель­но расширены благодаря прогрессу в изучении генома возбудителя. Именно к такому мнению склоняется большинство генетиков и химиотерапевтов, занятых решением проблемы туберкулеза. Таким образом, современная медицина облада­ет широким набором методов диагностики тубер­кулеза. Это обусловлено сложным патогенезом заболевания, полиморфизмом проявлений, стадийностью процесса. Каждый ме­тод имеет ограничения организационного, меди­цинского, экономического и психологического ха­рактера, поэтому выделение только одного из них как основного может нанести большой вред, уводя из поля зрения врача значительную часть больных, у которых этот метод заведомо неэффективен. Можно объявить диагностику таких больных не­приоритетной задачей, но это не значит, что после этого больные люди исчезнут.


Литература

1. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О.// Антибиотики и химиотерапия. - 2000.- Т 45. № 5.-С. 3-5.

2. Скрягина Е.М., Гуревич Г.Л., Зюзиков В.Ф. // В кн.: 11-ый Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 2000. - С.361.

3.Davies J. // In: Genetics and tuberculosis, John Wiley and Suns 1998. – Р. 195-205.

4. Cole S.T, Barrell B.G.// Ibid. – Р.160- 173.

5. Heiden van P.D.// Ibid. – Р.178— 190