Пульмонология и фтизиатрия
Вид материала | Книга |
Содержание8. Идиопатический легочный фиброз. |
- Председатель Форума Российская Федерация проф. Аметов А. С., президент Международной, 74.92kb.
- И. Н. Денисов 22 декабря 2000, 2488.09kb.
- Тематический план практических занятий на 3-й кафедре внутренних болезней для субординаторов, 28.88kb.
- Тематический план практических занятий на 3-й кафедре внутренних болезней для субординаторов, 26.67kb.
- Учебно-тематический план подготовки специалистов в клинической интернатуре по программе, 213.53kb.
- Коллапсотерапия в комплексном лечении деструктивного туберкулёза лёгких 14. 00., 428.25kb.
- Учебный план цикла общего усовершенствования (ОУ) пульмонология, 984.14kb.
- Программа подготовки клинических ординаторов по специальности «фтизиатрия» (очная, 919.07kb.
- Индивидуальный план прохождения интернатуры 4 Ночные дежурства 23 Работа в поликлинике, 1477.91kb.
- Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких при, 644.41kb.
8. Идиопатический легочный фиброз.
Определение болезни и классификация.
В последние годы особое внимание стали уделять группе заболеваний, характеризующихся хроническим поражений респираторных отделов легких и прогрессирующей дыхательной недостаточностью - так называемым интерстициальным болезням легких (ИБЛ). В МКБ-10 (1993) они обозначены индексом J84.0 - «Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе» (диффузный легочный фиброз, криптогенный фиброзирующий альвеолит, синдром Хаммана - Рича, идиопатический легочный фиброз).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) (idiopathic pulmonary fibrosis) — относительно распространенная легочная патология человека; из всех форм легочных фиброзов на идиопатические приходится около 10%.
Ранее в русскоязычной медицинской литературе эта патология была известна под названием "синдром Хаммена—Рича". В мировой практике накоплен значительный фактический материал но легочным фиброзам, позволивший значительно глубже понять патологию легких при ИЛФ. Новые данные легли в основу классификации ИЛФ, диагностической и лечебной программ.
L. Hamman и A. Rich опубликовали статью с описанием морфологической картины легочной ткани 4 умерших больных, страдавших необъяснимой интерстициальной пневмонией (ИП). В клинической части своей работы авторы описали прогрессирующую дыхательную недостаточность, которая и явилась непосредственной причиной смерти. Следующий этап в разработке этой темы связан с исследованиями J. G. Scadding, который ввел термин "криптогенный фиброзирующий альвеолит" , подчеркивая тем самым роль легочного фиброза, развивающегося в ответ на альвеолит. Значительный вклад в разработку патоморфологичсской классификации ИЛФ и особенностей клинических проявлений идиопатического фиброза в зависимости от морфологических форм внес A. A. Liebow. Он вместе со своими студентами описал такие морфологические варианты, как лимфоцитарная ИП, плазмоклеточная и гигантоклсточная ИП. В современной классификации ИЛФ они не числятся.
В современной классификации ИЛФ сохранились клинико-морфологические варианты, описанные A. A. Liebow: обычная ИП (usual interstitial pneumonia) и десквамативная ИП —ДИП (desqnamative interstitial pneumonia).
В течение последующих двух десятилетий после публикаций A. A. Liebow тема, связанная с ИЛФ активно обсуждалась на годичных конгрессах Американского торакального общества и Европейского респираторного общества.
Для обозначения ИЛФ использовали различные термины: диффузный интерстициальный фиброз, диффузный фиброзирующий альвеолит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, классическая ИП — фиброз, диффузная ИП.
В современную номенклатуру внесено два названия: ИЛФ и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
ИЛФ относится к группе прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких, причину которых в настоящее время установить не удалось. ИЛФ имеет характерные клинические, рентгенографические и морфологические изменения; в их основе лежат воспалительные изменения стенки альвеол, которые при прогрессировании заболевания приводят к нарушению морфологической архитектуры легочного ацинуса, исходом этого процесса является развитие интерстициального фиброза. Однако следует подчеркнуть, что при большом морфологическом многообразии воспалительного процесса при ИЛФ отсутствуют патогномоничные признаки, позволяющие отличить его от других форм легочного фиброза.
Патоморфологичсская классификация ИЛФ включает 4 морфологических варианта. Первые две морфологические формы ИЛФ были выделены еще в классической работе A. A. Liebow: обычная ИП и ДИП. В современную классификацию ИЛФ включены еще 2 формы: острая ИП (ОИП), описанная L. Hamrnan и A. Rich, и неспецифическая ИП (НИП), которую стали выделять в последнее время.
А. L. Katzenstein и I. L. Myers была предложена следующая классификация ИЛФ: обычная ИП, ДИП /респираторный бронхиолит интерстициальных заболеваний легких/, ОИП (болезнь Хаммана—Рича), НИП. Она была принята и рекомендована Американским торакальным обществом к практическому применению. Достоинством этого классификационного подхода является возможность использования диагностических критериев для выделения каждой формы ИЛФ, определения лечебной программы и прогноза течения болезни, что следует рассматривать как значительный прогресс в разработке этой патологии.
В клинической практике наиболее часто встречается обычная ИП. Соотношение ИП и ДИП определяется как 10: 1, что свидетельствует о достаточно редком выявлении больных ДИП. ОИП по-прежнему относится к раритетам в практической деятельности врачей и сохраняет признаки остро и прогрессирующе протекающего заболевания, что порой сближает ее с респираторным ди-стресс-синдромом. Распространенность НИП уточняется; считают, что НИП занимает второе место после ИП.
ИЛФ чаще поражает мужчин в возрасте 40—60 лет, описаны случаи заболевания у детей и пожилых людей в возрасте старше 70 лет (Turner-Warwick, 1980). Генетическая предрасположенность к развитию ИЛФ является предметом особого внимания еще и потому, что механизмы поражения легочных структур и возникающее воспаление остаются неясными.
Эпидемиологических исследований по распространенности ИЛФ не проводилось. В литературе высказывается мнение, что частота выявления ИЛФ выросла почти в 2 раза за прошедшие 2 десятилетия [4]. Естественно, одним из важных факторов столь частого выявления больных с ИЛФ явилось улучшение качества диагностики, разработка протоколов по лечению больных этой группы и длительное, более 15 лет, наблюдение за ними. Патоморфологические изменения при ИЛФ носят песпецифический характер и в значительной степени зависят от стадии воспалительного процесса. Поданным аутопсии, при начальных стадиях развития ИЛФ могут отсутствовать заметные изменения и легочная ткань мало чем отличается от нормальной. Однако на поздних стадиях процесса развивается типичная картина "сотового легкого". Патологические изменения особенно выражены в той части легочной ткани, которая прилежит к субплевральной зоне в нижних долях легких. Морфологические изменения совпадают с данными компьютерной томографии высоких разрешений органов грудной клетки. Легочная ткань больных, умерших от ИЛФ, плотная, ее иногда сравнивают с сожженной резиной; под плеврой находят плотные узелки, напоминающие поверхность цирротически измененной печени. Необходимо подчеркнуть, что изменения самой плевры минимальны, это отличает Патоморфологические изменения при ИЛФ от таковых при других формах фиброза легких (асбестоз, пневмокониозы).
Клинические проявления и диагностика.
Клиническое обследование больного проводят чаще всего в связи с одышкой. При сборе анамнеза у таких больных необходимо исключить большую группу системных заболеваний соединительной ткани, при которых может развиваться легочный фиброз: ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, синдром Шегрена. Необходимо иметь в виду при обследовании больных, что легочный фиброз может также развиться при активным хроническом гепатите, колитах, аутоиммунных тироидитах, пер-нициозной и гемолитических анемиях. Таким образом, необходимо провести всестороннее клиническое обследование, при котором следует исключить большую группу заболеваний.
Основным правилом в постановке диагноза идиопатических заболеваний человека является исключение известных по этиологии и клинической картине сходных заболеваний. Особое внимание необходимо уделить сбору анамнеза по табако-курению, воздействию поллютантов (диоксидов серы, азота, озона), приему лекарственных препаратов (нитрофуранов вследствие хронической инфекции мочевыводящих путей, кордарона при ИБС и нарушениях ритма сердца, цитотоксических лекарственных средств и других, список которых превышает 100 наименовании).
При сборе анамнеза необходимо уделить внимание увлечениям человека, так как контакты с птицами (голуби, волнистые попугаи) могут явиться причиной развития экзогенного аллергического альвеолита. Профессиональные вредности сельскохозяйственных и горнодобывающих рабочих ("легкие фермера", пневмокониозы) также должны быть исключены при постановке диагноза ИЛФ. Элиминация профессиональных вредных факторов, отмена лекарственных средств, устранение контакта с животными и птицами, снижение уровня поллютантов часто дают благоприятный эффект.
В развернутой клинической картине больных с ИЛФ доминируем симптом одышки. Ей нередко предшествуют частые «простудные» заболевания, сопровождающиеся кашлем. Вначале это мало беспокоит больного и врача. Обычно выставляют диагноз затяжнгой бронхит, а затем хронического бронхита. Но на какото этапе развития болезни больные начанают замечать исподволь появившуюся одышку. Вначале она не особенно обременяет пациента, появляется лишь при возрастающей физической нагрузке и диагноз хронического обструктивного бронхита объясняет врачу и пациенту эту патологию; теряется драгоценное время для беполезного по этому случаю лечение. Сопутствующий одышке кашель не носит приступообразного характера, при нем отходит незначительное количество слизистой мокроты. Степень одышки не снижается после отхождения мокроты, прием бронхораширяющих средств не приносит облегчения больному, и лишь только состояние покоя снимает тягостное чувство нехватки воздуха. Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что пациенты с ИФА в течение многих месяцев и даже лет лечатся по поводу хронического бронхита, пневмонии, бронхоэктатической болезни, саркоидоза легких, диссеминированного туберкулеза и др. Применение антибиотиков и сульфаниламидов, вызывая токсические и токсико-аллергические реакции, отдаляет адекватное лечение и неблагоприятно сказывается на прогнозе. Противопоказанная антибиотикотерапия и поздняя диагностика играют существенную роль в фатальном исходе. Прогноз может быть значительно улучшен благодаря ранней диагностике (в первые недели заболевания), безотлагательному назначению адекватной терапии, эффективному диспансерному наблюдению
Современные подходы к терапии идиопатического легочного фиброза
На современном этапе при лечении ИЛФ препаратами выбора являются кортикостероиды и иммунодепрессанты. Следует отметить, что лечение кортикостероидами показано во всех случаях ИЛФ, однако доза их зависит от стадии заболевания, патогистологических особенностей и степени агрессивности процесса. Доза кортикостероидов определяется из расчета 1 мг пред-низолона на 1 кг массы тела в начальных стадиях при остром течении ИЛФ; при преобладании фиброзирования дозы гормона более 40 мг/сутки нецелесообразны, так как экссудативная фаза, при которой наиболее эффективен препарат, маловыражена. При тяжелом течении заболевания показано назначение больших доз глюкокортикоида (в среднем 60 мг в пересчете на метилпреднизолон) в сочетании с купренилом и азатиоприном. Последний оказывает выраженное антипролиферативное действие и в меньшей степени - антиэкссудативное. Сочетание преимущественно антипролиферативного действия иммуносупрессоров с преимущественно антиэкссудативным влиянием кортикостероидов позволяет в значительной части случаев замедлить и даже остановить прогрессирование в легких патологического процесса [3,10]. Азатиоприн назначают по следующим схемам:
- 150 мг препарата в сутки в течение 1-2 мес., затем по 100 мг 2-3 мес. и далее поддерживающая доза (50 мг/сутки) в течение З-6 мес.;
- 2,5 мг (максимум 3 мг) препарата на 1 кг массы тела пациента в течение 1-2 мес., затем 1,5-2 мг на кг в течение длительного времени (1,5-2 года) в 1-2-3 приема.
Контрольные анализы крови нужно производить в течение 1-го месяца еженедельно, затем 1 раз в 2-3 недели. Препарат часто используют в сочетании с другими средствами (антибиотики, антилейкоцитарная сыворотка). При применении азатиоприна, как и других цитостатических препаратов, надо тщательно следить за картиной крови. При снижении количества лейкоцитов до 4000 дозу уменьшают, а при уровне 3000 препарат отменяют и назначают переливания крови, стимуляторы лейкопоэза. Препарат может вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту. При длительном применении больших доз может развиться токсический гепатит. Азатиоприн противопоказан при угнетении гемопоэза, лейкопении, тяжелых заболеваниях печени. Основным показанием для назначения этого средства является такое течение патологии, при котором на фоне выраженного нарушения показателей иммунного статуса отмечается переход процесса в легких в стадию фиброзирования.
Критериями уменьшения дозы или полной отмены препарата служит иммунологический статус больного (снижение уровня противолегочных антител, ЦИК, IgA, IgG). При терапии альвеолита используют купренил(пеницилламин) - синтетический препарат, часть молекулы пенициллина - диметильное производное аминокислоты цистеина. Основным его свойством является высокая комплексообразующая активность в отношении ионов металлов. Он связывает главным образом ионы меди, ртути, свинца, железа, а также кальция. Образующиеся комплексы удаляются почками. Купренил наряду с кортикостероидами и иммунодепрессантами можно отнести к базисным лекарственным средствам. Целесообразность применения препарата при альвеолите связывают с его способностью ингибировать медьсодержащую аминооксидазу, что приводит к торможению образования поперечных связей коллагена и тем самым переходу растворимой фракции коллагена в нерастворимую. Купренил назначают по следующим схемам:
- 1-я неделя - 300 мг/сутки, 2-я - 600 мг/сутки, 3-я - 1200 мг/ сутки, затем снижение дозы в том же порядке; поддерживающую дозу - 150-300 мг/сутки - применяют в течение длительного времени (1-2 года);
- по 300 мг/сутки препарата в течение 4-5 мес., затем по 150 мг/сутки в течение 1-1,5 лет.
Первая схема лечения применяется при остром течении болезни или ее обострении. Хронический процесс является показанием для назначения второй схемы. В том случае, когда эффекта не отмечается и патология неуклонно прогрессирует, возникает необходимость в интенсивной терапии глюкокортикоидами в сочетании с купренилом и азатиоприном. При этом рекомендуется даже вводить купренил внутривенно в течение 3-х дней по 1 г, затем 3 дня по 1 г 2 раза в день и 3 дня по 1 г 3 раза в день с последующим переходом на прием таблетированной формы препарата.
В последние годы накоплен опыт цитостатической терапии циклофосфамидом (циклофосфан). Показано, что препарат действует на нейтрофильное звено патогенеза ИЛФ, влияя тем самым на воспалительную реакцию. Его применяют по 100-120 мг внутрь 1 раз в сутки (доза подбирается так, чтобы число лейкоцитов поддерживалось на уровне более 3000 в 1 мкг) в качестве монотерапии или в сочетании с малыми дозами глюкокортикоидов. Выборочные исследования показывают [З], что чаще всего эффект в виде улучшения клинических и рентгенологических показателей у больных ИЛФ достигается при использовании комбинированной схемы - преднизолон и циклофосфан. Контроль за гемограммой при основном курсе проводят 2 раза в неделю, при поддерживающем - 1 раз в неделю.
Перспективным препаратом для лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) как заболевания, сопровождающегося тяжелыми иммунообусловленными нарушениями, является циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Сандиммун обладает селективным действием на Т-лимфоциты, снижая секрецию ими цитокинов, в частности, интерлейкина-2; следовательно, препарат может быть эффективен при лечении ИФА разных стадий. Опыт по применению сандиммуна невелик и ограничивается единичными сообщениями [2].
Режим дозирования сандиммуна устанавливают индивидуально. Обычно используют схему, предложенную для лечения ревматоидного артрита: в течение первых шести недель по 3 мг/кг перорально в сутки в два приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно увеличить постепенно при условии удовлетворительной переносимости, однако она не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Курс лечения - до 12 недель. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун можно назначать в комбинации с небольшими дозами глюкокортикоидов и (или) нестероидных противовоспалительных препаратов. Учитывая, что все иммунодепрессанты и цитостатики обладают весьма серьезными побочными действиями, а некоторые из них (сандиммун) практически не выводятся из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля, эти препараты должны применять только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии. Лечение сандиммуном следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях.
Известно, что длительный прием азатиоприна и (или) пеницилламина может привести к дефициту витамина В6 (пиридоксина) в организме. В связи с этим в комплекс лечения необходимо включать пиридоксин в суточной дозе от 10 до 80 мг (в зависимости от дозы азатиоприна или пеницилламина).
При комплексном лечении больных ИФА целесообразно использовать также верошпирон. Наряду с известным мочегонным и калийсберегающим действием препарат оказывает положительное влияние на перфузию легких, уменьшая интерстициальный отек. Существует также предположение об иммуносупрес-сивном действии верошпирона, объясняемом его циклической структурой. Суточная доза препарата составляет 25-75 мг, длительность лечения - 10-12 мес.
Учитывая возможность возникновения побочных эффектов глюкокортикоидов, следует назначать анаболические гормональные препараты (ретаболил 5% по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю), аспаркам по 2-3 таблетки в день. На ранних стадиях болезни целесообразно применение средств, обладающих ан-тиоксидантным действием: токоферола ацетат (витамин Е), а также тиосульфат натрия (5-10 мл 30% раствора в течение 10-14 дней). Последний имеет не только антиоксидантные свойства, но и оказывает также антитоксическое, противовоспалительное, десенсибилизирующее влияние. Наиболее эффективным антиоксидантным действием обладает комплекс витаминов Е, А, С и селена. При их применении одновременно ингибируются как вне-, так и внутриклеточные свободно-радикальные процессы, в частности, жирорастворимые витамины являются эффективными «ловушками» свободных радикалов в среде, а селен необходим для синтеза глютатиона, который тормозит образование свободных радикалов внутри клетки и защищает тем самым от повреждения геном, в связи с чем снижается риск злокачественной трансформации.
При выраженных сдвигах в иммунном статусе показано проведение гемосорбции. Основным клиническим критерием, позволяющим оценить адекватность назначенной терапии, является уменьшение одышки, положительная динамика функции внешнего дыхания, диффузной способности и эластической сопротивляемости легких. После выписки больного из стационара необходимо самое пристальное диспансерное наблюдение и амбулаторное лечение, которое позволяет своевременно принять меры при обострении процессаа. Поддерживающая доза основных (базисных) препаратов должна зависеть от степени компенсации болезни.
Лиц с компенсированным течением патологии необходимо обследовать в амбулаторных условиях не реже 2-х раз в год, с субкомпенсированным - 3 раза в год. Первое обследование после выписки из стационара проводят через 3, а дальнейшие - через каждые 6-8 мес. Диспансерное наблюдение за больными с декомпенсированным течением ИФА следует проводить по индивидуально назначенным схемам. Прогрессирование, несмотря на амбулаторное лечение, следует рассматривать как показание к повторной госпитализации.
При наблюдении за пациентами необходимо осуществлять мониторинг побочных действий терапии, регулярно исследовать диффузную функцию легких. Значимую информацию дает определение уровня муцинового антигена 3EG5 [4].
Прогноз при ИФА остается неблагоприятным и обычно обусловлен поздней диагностикой или острым течением заболевания. Продолжительность жизни пациентов в среднем составляет 4-6 лет, но может колебаться в широких пределах - от нескольких месяцев до 20 лет и более. Так, из наблюдаемых нами 8 больных в течение 10 лет трое умерли в ближайшие 2 года, двое - через 5 лет, двое живы, судьба одного неизвестна.
В последние годы продолжительность жизни при ИФА несколько увеличилась, что, несомненно, связано с более ранней диагностикой, адекватным (практически пожизненным) лечением и длительным диспансерным наблюдением. Отмечен более благоприятный прогноз (вплоть до выздоровления) при десквамативной форме патологии. Спонтанные улучшения исключительно редки. Пока трудно сказать, когда возможно полное выздоровление и может ли вообще об этом идти речь. В случаях тяжелого прогрессирующего течения заболевания трансплантация легких остается единственным оптимальным способом лечения
М. Hakim и J. Wallwork сообщили об успешных трансплантациях легких у больных с тяжелым течением ИЛФ. Операция показана молодым пациентам без сопутствующей патологии и предшествующей терапии глюкокортикоидами; у лиц, получавших даже небольшие дозы гормональных препаратов в предоперационный период.увеличивается риск осложнений, а после трансплантации плохо срастаются бронхиальные анастомозы.