С. П. Сапожников Е. М. Лузикова О. И. Московская Общая и медицинская генетика Учебное пособие

Вид материала

Учебное пособие

Содержание ГЛАВА 6. Изменчивость, ее виды и механизмы 6.2. Генетические концепции канцерогенеза Мутационная концепция Эпигеномная концепция Вирусогенетическая концепция Концепция онкогена Тестовые задания

Подобный материал:

• Темы: общая генетика, генетика человека, медицинская генетика. Вопросы для самоподготовки., 39.67kb.
• В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом, 207.44kb.
• Н. А. Общая ботаника с основами геоботаники: Учебное пособие, 520.6kb.
• О. М. Мышалова общая технология мясной отрасли учебное пособие, 1355.07kb.
• Учебное пособие умо м., Медицинская книга 40 2000 Чадаев А. П. 2006, 776.08kb.
• Глинка Николай Леонидович. Общая химия: учебное пособие, 501.78kb.
• Эволюционная, популяционная и общая генетика. Положения, пересекающиеся с валеологией, 625.07kb.
• Учебное пособие Житомир 2001 удк 33: 007. Основы экономической кибернетики. Учебное, 3745.06kb.
• Учебное пособие, 2003 г. Учебное пособие разработано ведущим специалистом учебно-методического, 794.09kb.
• Учебное пособие, 2003 г. Учебное пособие разработано ведущим специалистом учебно-методического, 454.51kb.

ГЛАВА 6. Изменчивость, ее виды и механизмы

6.1. Виды изменчивости

Изменчивость – это свойство, противоположное наследственности; оно заключается в способности живых систем приобретать под действием факторов внешней и внутренней среды новые признаки (морфологические, физиологические, биохимические) и особенности индивидуального развития, отличающие их от родительских форм (рис. 21).

Рис. 21. Виды изменчивости.


Выделяют следующие виды изменчивости:

Фенотипическая (модификационная, определенная, предсказуемая, групповая) - это изменение фенотипа без изменений генотипа, поэтому является ненаследственной, имеет адаптивные значения. Изменения организмов, возникшие под влиянием внешних условий, называют модификациями. Например, монозиготные близнецы могут иметь фенотипические различия, если живут в разных условиях. Границы модификационной изменчивости называются нормой реакции, которая определяется генотипом. Она может быть узкой, когда признак изменяется незначительно (например, жирность молока), и широкой, когда признак изменяется в широких пределах (количество молока).

Генотипическая (неопределенная, индивидуальная) – это изменение фенотипа вследствие изменения генотипа, предается по наследству.

Комбинативная (гибридная) – связана с перекомбинацией генов родителей у потомков без изменения структуры генетического материала. Она обусловлена:

1. перекомбинацией генов при кроссинговере во время профазы I-го мейотического деления;
   
2. независимым расхождением хромосом и хроматид в анафазах I и II мейотических делений;
   
3. случайным сочетанием гамет при оплодотворении.
   

Разновидностями этой изменчивости являются гетерозис и акселерация.

Мутация – это скачкообразное, устойчивое изменение генетического материала под влиянием факторов внешней или внутренней среды, передающееся по наследству. Свойства мутаций: возникают внезапно, наследуются, ненаправлены, могут возникать повторно. Бывают полезные, вредные (летальные, полулетальные), нейтральные, соматические и генеративные, доминантные и рецессивные, спонтанные и индуцированные мутации. Различают химические, физические, радиационные и биологические мутагены.

Хромосомные мутации вызывают наследственные заболевания. Они могут быть обусловлены изменением числа или структуры хромосом. Частота среди новорожденных около 1%. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных абортов и мертворождений. При спонтанных абортах обнаружено около 20% эмбрионов с аномальными кариотипами (хромосомными наборами). Изменение числа хромосом происходит в результате нерасхождения их в мейозе или при делении клеток на ранней стадии развития оплодотворенной яйцеклетки.

На типах мутации и вовлеченных в них хромосом основана классификация хромосомных болезней. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм хромосомных болезней, при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию. В настоящее время описано два варианта нарушений числа хромосомных наборов – полиплоидия (тетраплоидия и триплодия). Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом (анэуплоидия). Хромосомные болезни могут быть связаны с излишком генетического материала (полисомией - наличие одной или нескольких добавочных хромосом), утратой части генетического материала (нуллисомия, моносомия). Встречаются изменения структуры хромосом, а именно: с их перестройками (транслокация); различными перестановками участков хромосом, а также утратой и добавкой части хромосомы.

Различают также группы болезней, обусловленные изменениями половых и неполовых хромосом. Наиболее распространенные аномалии первой группы у женщин - синдром Шерешевского - Тернера (моносомия Х) и синдром трисомии Х; у мужчин - синдром Клайнфельтера, характеризующийся наличием лишней Х-хромосомы. Частота аномалий по половым хромосомам у мертворожденных составляет 2,7%, что в 25 раз выше, чем среди новорожденных. Среди аутосомных аномалий с нарушением числа хромосом выделяются трисомные синдромы: синдром трисомии хромосом группы D (13-15-е пары), или синдром Патау, встречающийся с частотой 1:4000 новорожденных; синдром трисомии хромосом группы Е (18-я пара) — синдром Эдвардса с частотой 1:300 и болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), частота которой 1:700 новорожденных.

Указанные патологии проявляются задержкой физического и умственного развития; пороками развития внутренних органов. Больные живут, как правило, недолго, погибают от вторичных инфекций. Отмечаются мышечная гипотония, аномалии лицевого скелета, пороки развития внутренних органов. Наряду с типичными хромосомными болезнями описано большое количество (около 200) синдромов, вызванных сложными типами хромосомных аберраций. Хромосомные аберрации обусловливаются физическими (ионизирующее излучение) и химическими (например, лекарственные препараты с мутагенным эффектом) факторами; вирусами (краснухи, вирусного гепатита, ветряной оспы и др.), антителами и различными расстройствами метаболизма.

Моносомии аутосом несовместимы с жизнью. Трисомии - более часто встречающаяся патология у человека. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом. Самая многочисленная группа хромосомных болезней - это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий и полисомий (уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть). В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций, для характеристики их количественных параметров используются два показателя - частота распространения и частота возникновения. Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора. Но некоторые из них погибают в раннем возрасте, до достижения пубертатного. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует, что все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15-17 поколений.

Генные (точечные, молекулярные) мутации, или трансгенации, связаны с изменениями структуры гена. При этом возможны простые замены (транзиции), когда один пурин замещается другим пурином, а пиримидин –пиримидином (например, замены типа: А-Т  Г-Ц либо Г-Ц  А-Т), и прекрестные замены (трансверзии), т.е. замещение пурина пиримидином и наоборот (А-Т  Ц-Г, А-Т  Т-А и др.). Различают много форм генных мутаций.

Морфологическая мутация сопровождается обычно изменением строения органов (например, брахидактилия, полидактилия).

Физиологическая мутация связана с изменением физиологических процессов. Примером является гемофилия, которая обусловлена снижением свертываемости крови.

Биохимическая мутация, при которой изменения происходят на молекулярном уровне как нарушение нормального обмена веществ, часто в связи с отсутствием нужного фермента. Различают болезни, связанные с нарушением аминокислотного (фенилкетонурия, альбинизм, алькаптонурия, лейциноз), углеводного (галактоземия, сахарный диабет, фруктоземия, мукополисахаридозы), липидного (ганглиозидозы, сфингомиелолипидозы, лейкодистрофии), минерального обмена (гемохроматоз), а также обмена металлов (болезнь Вильсона - Коновалова) и нуклеиновых кислот (подагра, ксантонурия).

Мутации в соматических клетках затрачивают жизнедеятельность настоящего организма и наследуется дочерними клетками после митоза. Эти мутации ведут к образованию неспецифических хромосомных аномалий в виде хромосомных или хроматидных пробелов, разрывов, обменов в кариотипе, не ведущих к появлению определенного фенотипа.

Устойчивость генетического материала обеспечивается: диплоидным набором хромосом, двойной спиралью ДНК, вырожденностью (избыточностью) генетического кода, повтором некоторых генов, репарацией нарушений структуры ДНК (рис. 22).


Димер

Эндонуклеаза			Разрыв нити ДНК
Эндонуклеаза (или экзонуклеаза)			Удаление димера
ДНК - полимераза			Синтез фрагмента ДНК
Лигаза			Восстановление структуры ДНК

Рис. 22. Эксцизионная (темновая) репарация фрагмента ДНК,

поврежденного ультрафиолетовым излучением

(содержащего тиминовый димер)


6.2. Генетические концепции канцерогенеза

В настоящее время установлено, что при канцерогенезе – образовании опухолей – изменения происходят на молекулярно-генетическом уровне и затрагивают механизмы, отвечающие за размножение, рост и дифференцировку клеток.

Хронологически можно выделить несколько теорий (концепций) канцерогенеза.

1. 
   Мутационная концепция. Впервые Г. де Фриз (1901) высказал предположение о том, что опухоли – это результат мутаций соматических клеток. Т. Бовери (1914) считал, что в основе канцерогенеза лежат геномные или хромосомные мутации. В дальнейшем было показано, что процесс канцерогенеза может происходить без структурных изменений в геноме.
   
2. Эпигеномная концепция. Ю.М. Оленов (1967) и А.Ю. Броновицкий (1972) считали, что в основе превращения нормальной клетки в опухолевую лежат стойкие нарушения генной активности, т.е. повреждаются функциональные гены.
   
3. Вирусогенетическая концепция. Была установлена вирусная природа некоторых опухолей (лейкозов у кур, мышей и крыс, бородавок у человека и кроликов). Л.А. Зильбер (1944-1968) считал вирусы универсальной причиной злокачественного роста. Мутагены и канцерогены стимулируют активность вирусов, их геном включается в ДНК клетки и изменяет ее свойства.
   
4. Концепция онкогена. Р. Хюбнер (1969) и Г.И. Абелев (1975) объединили вторую и третью концепции. ДНК некоторых клеток каждого организма содержит онкогены в неактивном состоянии в форме протоонкогенов. Изменение их активности могут вызвать канцерогены (ионизирующие излучения, никотин, некоторые лекарства и др.), внесение в клетку активного промотора вируса и т.д. Протоонкогены преобразуются в онкогены, которые детерминируют синтез трансформирующих белков, превращающих нормальную клетку в опухолевую.
   

В связи с тем, что опухолевые клетки содержат специфические для них белки, отличные от белков нормальных клеток, они подлежат элиминации из организма иммунной системой. Развитие опухолей происходит, как правило, при нарушении ее функций. Косвенным подтверждением этого является значительное увеличение частоты возникновения опухолей в пожилом возрасте.

Тестовые задания

1. 
   Что такое мутационная изменчивость?
   

1. приспособление к окружающей среде;
   
2. скачкообразное появление новых разновидностей и видов;
   
3. сочетание новых комбинаций из имеющихся в природе.
   

2. Что такое модификационная изменчивость?
   

1. приспособление к окружающей среде;
   
2. скачкообразное появление новых разновидностей и видов;
   
3. сочетание новых комбинаций из имеющихся в природе.
   

3. Что такое комбинационная изменчивость?
   

1. приспособление к окружающей среде;
   
2. скачкообразное появление новых разновидностей и видов;
   
3. сочетание новых комбинаций из имеющихся в природе.
   

4. Выберите примеры комбинативной изменчивости:
   

1. бестер (гибрид белуги × стерлядь);
   
2. хонорик;
   
3. кандильсинап;
   
4. тритикале;
   
5. архаромеринос;
   
6. лисец;
   
7. мул;
   
8. березимняя;
   
9. церападуа;
   
10. заяц тумок;
    
11. тигролев;
    
12. бисульфит;
    
13. хлорэтан;
    
14. сарколизин;
    
15. тетрациклин;
    
16. кормические лучи.
    

4. Назовите биологические мутагены:
   

1. ультразвук;
   
2. серотонин;
   
3. токоферол;
   
4. токсоплазмоз;
   
5. тетрациклин;
   
6. СПИД;
   
7. сифилис;
   
8. малярия;
   
9. туберкулез;
   
10. коревая краснуха;
    
11. болезнь Боткина;
    
12. цистеин сарколизин.
    

6. Назовите физические мутагены:
   

1. токсоплазмоз;
   
2. ультразвук;
   
3. токоферол;
   
4. тетрациклин;
   
5. вибрация;
   
6. цистеин;
   
7. гравитация;
   
8. малярия;
   
9. СПИД;
   
10. температура;
    
11. озон;
    
12. фреон.
    

7. Назовите химические мутагены:
   

1. токсоплазмоз;
   
2. токоферол;
   
3. цистеин формальдегид;
   
4. СПИД;
   
5. ультразвук;
   
6. никотин инсектицизы;
   
7. целлофан;
   
8. хлорамин;
   
9. озон;
   
10. фреоны тетрациклин.
    

7. Что такое фенотипическая изменчивость?
   

1. приспособление к окружающей среде;
   
2. скачкообразное появление новых разнвидностей;
   
3. сочетание новых комбинаций из имеющихся в природе.
   

9. Выбрать примеры фенотипической изменчивости:
   

1. головастик → лягушка;
   
2. белая куропатка зимой;
   
3. шерсть зайца зимой и летом;
   
4. одуванчик в горах и долинах;
   
5. архаромеринос;
   
6. пение птиц в апреле;
   
7. личинка → куколка → имаго колорадского жука;
   
8. озонирование воды;
   
9. тигролев;
   
10. получение тритикале;
    
11. действие космических лучей;
    
12. ребенок → девушка → женщина → бабушка.
    

10. Назовите геномные мутации:
    

1. инверсия;
   
2. дупликация;
   
3. транслокация;
   
4. полиплоидия;
   
5. делеция;
   
6. анэуплоидия;
   
7. гетероплоидия.
   

11. Назовите хромосомные аберрации:
    

1. инверсия;
   
2. полиплоидия;
   
3. делеция;
   
4. транслокация;
   
5. дупликация;
   
6. анэуплоидия;
   
7. гетероплоидия.