Geum.ru

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 15. 00. 02 Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Вид материалаДиссертация
3.4 Ноотропная активность
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6

* Достоверно отличается от контроля при p ≤ 0,05

Противовоспалительную активность, сравнимую с диклофенаком, проявляют представители 4-гетероил-пирролин-2-онов (табл. 4).

3.4 Ноотропная активность

На ноотропную активность исследовано 44 соединения. Анализ проведенных испытаний показывает, что ноотропная активность заметно повышается при введении в положение 1 карбоксиалкильного заместителя или его функционального производного. Наиболее высокая ноотропная активность наблюдается у пирролинонов с карбоксипентильным, карбоксипропильным или 2-фенил-3-карбоксипропильным заместителем в положении 1, а в положении 4 может быть как ацетильный, так и метилсульфонильный фрагмент (табл. 5, рис. 6).


Таблица 5

Ноотропная активность 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов



№ соед.

Острая токсичность,

ЛД50

мг/кг
Первый день
Второй день


Δt, сек.

Время в темном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек
Время в темном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек

12б
>1000
154,1
100
65,0
50
89,1

16г
>500
151,0
100
0
0**
151*

16ж
708

(491-916)
152,6
100
45,0
40*
107,6*

17а
1500

(1154-1950)
159,2
100
7,0
10**
152,2*

17м



166,4
100
22,6
40*
143,8*

17н



139,0
100
9,8
40*
129,2*

17п



165,8
100
17,0
20*
148,8*

18д
282,0

(159,3÷418,9)
164,0
100
21,9
10**
142,1*

19а
1125,0

(1088÷1163)
148,7
100
0
0**
148,7*

9а
325,0
167,1
100
28,5
20**
138,6*

31ж



165,4
100
26,1
20*
139,3*

32ч



165,0
100
0
0**
165,0**

32ц



165,4
100
30,6
20**
134,8*

32я



157,0
100
21,6
20**
135,4*

51б
730

(258,0-1367,2)
159,8
100
10,6
20*
149,2*

Контроль



159,7
100
139,1
100
20,6

Пирацетам




161,7
100
31,5
40*
130,2*

* Достоверно отличается от контроля при p ≤ 0,05

** Достоверно отличается от пирацетама при p ≤ 0,05

Для наиболее активных соединений (17а и 19а) и эталона сравнения – пирацетама проведено исследование их антиамнестического действия при пероральном введении в дозах, составляющих 1/10 от ЛД50 (табл. 6, рис. 6). Результаты испытаний показали, что и при этом пути введения исследуемые вещества проявляют высокую антиамнестическую активность – соединение 17а не уступает, а соединение 19а превосходит по активности пирацетам.


Таблица 6

Ноотропная активность cоединений 17а, 19а и пирацетама при пероральном введении крысам в дозах 1/10 от ЛД50



№ соед.

Количество животных
Первый день
Второй день


Δt, сек.

Время в темном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек
Время в темном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек

Контроль
10
163,2
100
131,4
100
32,2

Пирацетам
10
169,6
100
30,6
40*
139,2*

17а
10
170,2
100
25,4
40*
144,8*

19а
10
169,2
100
0,0
0*
169,2*

* Достоверно отличается от контроля при p ≤ 0,05

Таблица 7

Ноотропная активность соединений 17а, 19а и пирацетама в меньших дозах при внутрибрюшинном введении



№ соед.
Коли

чество животных
Доза

в

мг/

кг

Первый день
Второй день


Δt, сек.

Время в тем-ном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек
Время в темном отсеке, сек.
% крыс, зашедших в темный отсек

Конт-роль
10
-
164,0
100
137,1
100
26,9

Пира-

цетам
10
200
162,1
100
107,0
60*
55,1*

17а
10
25
164,8
100
48,0**
40*
116,8**

19а
10
56
164,6
100
49,0**
40*
115,6**

* Достоверно отличается от контроля при p ≤ 0,05

** Достоверно отличается от контроля и пирацетама при p ≤ 0,05


Испытание исследуемых соединений и пирацетама в разных дозах по отношению к ЛД50 показало, что пирацетам при внутрибрюшинном введе-нии в дозе 200 мг/кг (1/40 от ЛД50) проявляет слабую антиамнестическую активность, соединение (17а) в дозе 25 мг/кг (1/60 от ЛД50) – выраженную антиамнестическую активность, соединение (19а) в дозе 56 мг/кг (1/60 от ЛД50) – активность, превышающую таковую пирацетама (табл. 7, рис. 7).

Проведенные исследования позволяют сделать вывод о перспектив-ности поиска новых ноотропных препаратов среди 1-карбоксиалкил-5-арил-4-ацетил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Для углубленных исследований антиамнестического действия рекомендуются 4-ацетил-5-фенил-1-(5-карбоксипентил)-3-гидрокси-3-


Рис. 6. Сравнительная характеристика ноотропной активности при внутрибрюшинном введении испытанных соединений и пирацетама



Рис. 7. Сравнительная характеристика ноотропной активности

соединений 17а и 19а и пирацетама


пирролин-2-она (17а), который является практически не токсичным (ЛД50 1154-1950 мг/кг) и превосходит по активности пирацетам.

Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения класса 3-пирролин-2-онов и их производных. В результате проведенных исследований установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность.

У 38 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ, их ЛД50 при внутрибрюшинном введении колеблется в диапазоне 650-3042 мг/кг, а при пероральном введении 806-9450 мг/кг.

Анализ проведенных испытаний биологической активности большого числа соединений разных рядов позволяет установить некоторую закономерность связи «структура – активность». Анальгетической и ноотропной активностью обладают пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла остаток карбоновой кислоты или ее функциональное производное. Наибольшую анальгетическую активность проявляют 4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиметильный заместитель, но они практически не обладают ноотропной активностью. Увеличение длины углеродной цепочки приводит к потере анальгетической активности и появлению ноотропной на уровне пирацетама, причем в положении 4 пирролинона желательно наличие ацетильного или метилсульфонильного фрагмента. Соединения, содержащие гетерильный заместитель в положении 1 или 4 гетероцикла, обладают высокой противомикробной активностью, как в отношении золотистого стафилококка, так и кишечной палочки. Наибольшую противовоспалительную активность проявляют пирролиноны, не имеющие заместителя в положении 4 гетероцикла, характер и положение заместителей в бензольных кольцах может приводить к увеличению или поторе активности.

Результаты исследований биологической активности и токсичности полученных соединений позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых нетоксичных биологически активных веществ в ряду производных 1,3,4,5-тетразамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.


ВЫВОДЫ

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацил- и метилсульфонилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны так и 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил- и гетероилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов.
  1. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата ариламинами – 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.
  2. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения – 4-ацетил-2,1’,3’-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]-3-олаты. 4-Ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]- 2,1’,3’-трионы образуются и при проведении реакции в отсутствии амина.

Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионов.

При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3’-индол]- 2,2’-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-3-

гидрокси-3-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в

положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной

группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных

3-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя

атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции тетрагидропиррол-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуют соответствующие соли термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропиррол-2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180 оС образуются 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3- пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5- фенил-3-пирролин-2-оны.

5. В реакции 1-замещенных 4-ароил(4-гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-3-метил- или 3,4- диарилпирроло[3,4-c]пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенилгидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил- 4-гетероил-1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония

приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5- фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов и гидразина.

6. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по

карбонильной группе в 3 положении и карбонильной группе боковой

цепи с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто- фенилендиамином – 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов.

Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3- пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

7. При взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5-

диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4- гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1- фенилпирролидин-2,3-дионы.

8. Обнаружено, что при действии серной кислоты на 5-арил-3-ариамино-

4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4- b]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)- 1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3- нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепина.
  1. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 294 соединения

класса 3-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (48 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ.

10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие

высокой противомикробной активностью – 1,5-диарил-4-гетероил-3- гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3- пирролин-2-оны, противовоспалительной активностью – 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, не имеющие заместителя в 4 положении, анальгетической активностью – 4-ацетил-1-карбоксиметил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, а также высокой ноотропной активностью – 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении карбоксиалкилный заместитель или его функциональные производные, а в положении 4 ацетильный или метилсульфонильный фрагмент. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью.