Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Методические рекомендации

Содержание Классификация цефалоспоринов Цефалоспорины II поколения Цефалоспорины III поколения Цефалоспорины IV поколения Тетрациклин (tetracycline) Доксициклин (doxycycline) Гентамицин (gentamicin)

Подобный материал:

• Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
• Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
• Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
• Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
• Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
• Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
• Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
• Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.

Классификация цефалоспоринов

I поколение

1.Для парентерального введения:

• цефазолин (кефзол)
  

2.Для приема внутрь:

- цефалексин (кефлекс, оспексин, цепорекс)

- цефадроксил (ультрацеф, дурацеф)

II поколение

1.Для парентерального введения:

• цефуроксим (кетоцеф, зинацеф)
  
• цефамандол (мандол, лекацеф)
  

2.Для приема внутрь:

• цефуроксим аксетил (зиннат)
  
• цефаклор (цеклор, цефлор, верцеф, альфацет)
  

III поколение

1.Для парентерального введения:

- цефотаксим (клафоран)

- цефтазидим (фортум, кефадим, тазидим, тизацеф)

- цефтриаксон (роцефин, лонгацеф, лендацин, тороцеф)

- цефоперазон (цефобид)

2.Для приема внутрь:

• цефиксим (цефспан)
  
• цефтибутен (цедекс)
  

IV поколение (парентеральное введение)

• цефпиром (кейтен)
  
• цефепим (максипим)
  

Цефалоспорины обладают широким спектром действия и низкой токсичностью. В зависимости от особенностей антимикробного спектра условно выделяют четыре поколения цефалоспоринов. В каждом поколении имеются препараты для парентерального применения и для приёма внутрь. Цефалоспорины I поколения обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, стрептококков, пневмококков. Грамотрицательные бактерии устойчивы к цефалоспоринам I поколения, исключение составляют Escherichia coli и Proteus mirabilis. Основная сфера применения цефалоспоринов I поколения - инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами: неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов. В качестве альтернативных

средств их можно применять при стафилококковом эндокардите и сепсисе, вызванных метициллинчувствительными стафилококками и зеленящими стрептококками, а также при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей. Другая область использования этих препаратов - профилактика послеоперационной раневой инфекции. “Золотой стандарт” цефалоспоринов I поколения - цефазолин - хорошо распределяется в организме, но плохо проникает через ГЭБ. Не метаболизируется, выводится преимущественно с мочой. T 1/2 составляет 2 ч, что позволяет применять препарат каждые 8–12 ч. Пероральные препараты - цефалексин и цефадроксил - имеют высокую биодоступность при приёме внутрь, причём цефалексин лучше всасывается при приёме натощак, а биодоступность цефадроксила не зависит от приёма пищи. Кроме того, цефадроксил имеет более длительный T1/2 , что позволяет назначать его 1-2 раза в сутки.

Цефалоспорины II поколения, обладая сходной с цефалоспоринами I поколения активностью против грамположительной флоры, отличаются от них по действию на грамотрицательные бактерии (прежде всего Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и некоторые другие). Препараты этой группы сходны по фармакокинетическим свойствам, хорошо распределяются (кроме ЦНС), выделяются преимущественно через почки, имеют близкие T ½ (около 1 ч). Цефалоспорины II поколения применяют для лечения различных инфекций, как внебольничных в виде монотерапии, так и нозокомиальных, обычно в сочетании с аминогликозидами. Цефуроксим аксетил и цефаклор применяют при амбулаторном лечении многих инфекций дыхательных путей, таких, как синусит, средний отит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Биодоступность цефуроксим аксетила выше при приёме во время еды. Цефуроксим применяют также для профилактики послеоперационной раневой инфекции.

Цефалоспорины III поколения имеют более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Они не инак-

тивируются большинством -лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Некоторые препараты этой группы активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефтазидим, цефоперазон). По активности против стафилококков цефалоспорины III поколения уступают препаратам I и II поколений, а в отношении стрептококков и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон превосходят другие цефалоспорины и действуют на многие пенициллинрезистентные штаммы. Все препараты этой группы хорошо распределяются в организме, проникают (кроме цефоперазона) через ГЭБ и могут использоваться для лечения инфекций ЦНС. Цефотаксим и цефтазидим выводятся почками, а цефоперазон и цефтриаксон -почками и печенью. Все цефалоспорины III поколения имеют сходные T 1/2 (1,2–2 ч), за исключением цефтриаксона (около 7 ч). Цефалоспорины III поколения применяют для лечения различных тяжёлых инфекций, как внебольничных, так и нозокомиальных, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.

Цефалоспорины IV поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, и повышенной по сравнению с препаратами III поколения (цефтазидим) активностью в отношении грамположительной флоры. Применяют для лечения тяжёлых нозокомиальных инфекций, в том числе в отделениях интенсивной терапии и у пациентов с нейтропенией.

Противопоказания. Аллергия на цефалоспорины, порфирия. Побочные эффекты. Наиболее частыми нежелательными реакциями, вызываемыми цефалоспоринами, являются аллергические. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрёстные реакции к цефалоспоринам I поколения. При применении цефоперазона может наблюдаться повышенная кровоточивость и дисульфирамоподобный эффект. Также могут быть анорексия, тошнота, диарея, транзиторное увеличение активности печёночных ферментов, редко антибиотикассоциированная диарея, флебиты, лейкопения, повышение уровня мочевины в крови, болезненность при внутримышечном введении. Меры предосторожности. Применять с осторожностью у пациентов с аллергией на пенициллин, почечной недостаточностью.

Карбапенемы

-Имипенем (тиенам)

-Меропенем (меронем)

-Эртапенем (инванз)

Карбапенемы (имипенем и меропенем) имеют наиболее широкий спектр активности среди -лактамных антибиотиков, включая аэробные и анаэробные, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Карбапенемы неактивны в отношении метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков. Карбапенемы не инактивируются большинством -лактамаз, в том числе и -лактамазами расширенного спектра, разрушающими пенициллины и цефалоспорины. Карбапенемы вводят только парентерально. Карбапенемы хорошо распределяются в организме, через ГЭБ проходят при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируются, выводятся почками. T 1/2 составляет 1 ч. Имипенем разрушается в почках ферментом дегидропептидазой, поэтому его применяют в сочетании с циластатином, который ингибирует дегидропептидазу и предотвращает инактивацию имипенема.

Карбапенемы применяют при тяжёлых инфекциях различной локализации, вызванных множественноустойчивой микрофлорой, при смешанных инфекциях, при инфекциях у пациентов с иммунодефицитом. Карбапенемы, как правило, используют в виде монотерапии. Карбапенемы в целом хорошо переносятся больными, но следует помнить о возможности развития аллергических реакций, причём возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами. Имипенем может повышать судорожную готовность у пациентов с факторами риска (эпилепсия, некоторые неврологические заболевания), поэтому при инфекциях ЦНС следует назначать меропенем.

Показания. Интраабдоминальные и гинекологические инфекции, послеоперационные раневые инфекции, осложнённые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, нозокомиальная пневмония, сепсис, инфекции у пациентов с иммунодефицитом. Противопоказания. Аллергия к карбапенемам или циластатину, кормление грудью. Побочные эффекты. Тошнота, рвота (особенно при быстром внутривенном введении), нарушения вкуса, диарея, редко антибиотикассоциированная диарея, положительная проба Кумбса, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактический шок, лихорадка), судороги, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, печёночных ферментов, тромбофлебит. Меры предосторожности. С осторожностью применять при аллергии к -лактамным антибиотикам, нарушении функции почек, неврологических расстройствах, эпилепсии, беременности; препарат для внутримышечного введения нельзя применять в/в.

Тетрациклины

-Тетрациклин

-Доксициклин (вибрамицин, юнидокс солютаб)

Природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин - АБ широкого спектра действия, значение которых снижается из-за возрастающей резистентности микроорганизмов. Назначают их на основании антибиотикограммы, так как резистентность некоторых грамположительных кокков к этим препаратам достигает 50-70%, особенно при госпитальных инфекциях. Однако они остаются препаратами выбора при инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, сальпингит, уретрит, венерическая лимфогранулёма), риккетсиями (включая лихорадку Q), бруцеллами, спирохетами и Borrelia burgdorferi (клещевой боррелиоз, или болезнь Лайма). Их используют также при респираторных и генитальных инфекциях, вызванных микоплазмами, при угревой сыпи, при инфекциях ротовой полости, при обострении хронического бронхита, при лептоспирозе у пациентов с аллергией на пенициллин.

Препараты вызывают целый ряд тяжелых осложнений: аллергические реакции, трудно излечимые формы дисбактериоза, поражения почек и печени вплоть до развития некротического процесса. Применение этих препаратов при беременности сопровождается в 17% случаев гибелью матери и в 58% гибелью плода. У детей препараты нарушают формирование зубов и костной ткани, вызывают синдром псевдоопухоли головного мозга, проявляющийся выраженным повышением внутричерепного давления, а в сочетании с диуретиками и ототоксичными препаратами вызывают нейросенсорную тугоухость. Тетрациклины накапливаются в костях, вызывают окрашивание и иногда гипоплазию зубных тканей. Они не должны назначаться детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам, пациентам с почечной недостаточностью (кроме доксициклина). Пища (особенно молочная), антациды, препараты кальция и магния уменьшают абсорбцию тетрациклина (но не доксициклина).

Доксициклин по сравнению с тетрациклином имеет более высокую биодоступность при приёме внутрь (но она снижается при одновременном приёме препаратов железа), более длительный T 1/2 (поэтому назначается 1–2 раза в сутки) и лучше переносится.

Тетрациклин (tetracycline)

Показания. Обострение хронического бронхита, бруцеллёз (в сочетании со стрептомицином и рифампицином), инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами, риккетсиями, угревая сыпь, лептоспироз, сифилис, профилактика тропической малярии, эрадикация Helicobacter pylori. Противопоказания. Почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, возраст до 12 лет, СКВ. Побочные эффекты. Нарушение формирования костной и зубной ткани, почернение языка, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, повышение внутричерепного давления (псевдоопухолевый синдром), гепатотоксичность, нефротоксичность, фотодерматиты, панкреатит, катаболическое действие, антибиотикассоциированная диарея. Меры предосторожности. С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, во время приёма избегать прямой инсоляции из-за возможности фотосенсибилизации. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с макролидами и линкозамидами, аддитивное действие с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами. Антациды, содержащие кальций, магний и алюминий, значительно снижают биодоступность тетрациклина. Ингибируя печёночный метаболизм непрямых антикоагулянтов, тетрациклин усиливать их эффект, поэтому в таких ситуациях необходимо тщательно контролировать протромбиновое время. Тетрациклин может ослаблять эффект пероральных контрацептивов предположительно в связи с нарушением бактериального гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии бактериальной флоры.

Доксициклин (doxycycline)

Показания. Обострение хронического бронхита, инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами, риккетсиями, угревая сыпь, гинекологические инфекции, хронический простатит, профилактика тропической малярии. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Тетрациклин”, но может быть использован при почечной недостаточности. Лекарственные взаимодействия. Карбамазепин, фенитоин (дифенин) и барбитураты, усиливая метаболизм доксициклина в печени, снижают его T 1/2 почти в 2 раза. Укорочение T 1/2 доксициклина также характерно для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Препараты железа снижают биодоступность доксициклина при приёме внутрь.

Аминогликозиды

I.Поколение :

-Стрептомицин

-Неомицин

-Канамицин

-Мономицин

II.Поколение :

-Гентамицин (амгент, гарамицин, гентосеп, генцин, диакармон, мегентал)

III.Поколение:

-Амикацин (амикин, биклин, амикозит, селемицин)

-Нетилмицин (нетиллин, нетромицин)

-Тобрамицин (небцин, бруламицин, обрацин,тобрекс)

-Сизомицин

IV.Поколение:

-Изепамицин (исепацин)

Аминогликозиды подразделяют на четыре поколения. Они обладают бактерицидным свойством и преимущественной активностью в отношении аэробной грамотрицательной флоры семейства Enterobacteriaceae, причём к амикацину могут быть чувствительны многие штаммы, устойчивые к препаратам I и II поколения. Умеренно действуют на стафилококки, малоактивны в отношении Haemophilus influenzae. Стрептомицин и канамицин, кроме того, активны против туберкулёзных микобактерий, аминогликозиды II-IV поколения - против Pseudomonas aeruginosa. Учитывая устойчивость пневмококков к аминогликозидам, аминогликозиды (включая гентамицин), нельзя применять для лечения внебольничных пневмоний. К аминогликозидам устойчивы анаэробы. Активность аминогликозидов снижается при гипоксии и ацидозе. Аминогликозиды практически не всасываются в кишечнике (хотя есть риск абсорбции при воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта), поэтому их применяют парентерально. Аминогликозиды недостаточно хорошо проходят через тканевые барьеры, плохо проникают в бронхолёгочный секрет, ликвор, жёлчь. Не метаболизируются, выделяются почками, при нарушении функции почек возможна их кумуляция, поэтому при почечной недостаточности проводят коррекцию доз. Фармакокинетика аминогликозидов в целом вариабельна, поэтому их следует применять под контролем концентрации в крови (терапевтический лекарственный мониторинг). Наиболее частыми нежелательными реакциями являются нефро- и ототоксичность, которые чаще встречаются у пожилых, а также при исходных нарушениях функции почек и слуха. Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу и не должны назначаться пациентам с миастенией; опасно их применение на фоне и после введения миорелаксантов.

Аминогликозиды в последние десятилетия применяют все реже: их активность при хронических инфекциях органов дыхания сравнительно невысока, резистентные штаммы весьма распространены, а по токсичности они лишь незначительно “уступают” тетрациклинам. Частота побочных эффектов достигает 40%, особенно часто встречаются поражения кишечника, почек (по 17%) и тугоухость (8% у взрослых пациентов). До 80% глухонемых в раннем детстве лечили аминогликозидами или же они их получали на этапе внутриутробного развития. Вероятность развития глухоты на фоне ХНЗЛ существенно возрастает, так как доказано неблагоприятное действие гипоксии на слуховой нерв.

Аминогликозиды применяют при различных инфекциях, в том числе нозокомиальных, вызванных аэробной грамотрицательной флорой. При подозрении на смешанную этиологию их необходимо назначать в сочетании с -лактамами и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкозамиды). Гентамицин и стрептомицин используют также при бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином). Расчёт дозы аминогликозидов обязательно должен проводиться с учётом массы тела и возраста пациента, функции почек, локализации и тяжести инфекции.

Гентамицин (gentamicin)

Показания. Нозокомиальная пневмония, острый пиелонефрит, инфекции брюшной полости и таза, бактериальный эндокардит, менингит, сепсис. Противопоказания. Беременность, миастения. Побочные эффекты. Ототоксичность (кохлео- и вестибулотоксичность), нефротоксичность, нарушение нервно-мышечной проводимости, редко аллергические реакции. Меры предосторожности. У пациентов с нарушением функции почек необходимо корректировать дозу; контроль клубочковой фильтрации каждые 3 дня; с осторожностью использовать у пожилых, при исходных нарушениях слуха и вестибулярных функций; максимальный курс лечения 7–10 дней. Нельзя применять при внебольничной пневмонии. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не в одном шприце!) против Staphylococcus aureus, зеленящих стрептококков. Несовместимость с -лактамами и гепарином при смешивании в одном шприце (физико-химическая). Усиление нефротоксичности и ототоксичности при сочетании с полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой. НПВС (особенно индометацин и фенилбутазон), нарушая почечный кровоток, могут приводить к замедлению экскреции аминогликозидов и их кумуляции в организме. При применении на фоне, а также после введения миорелаксантов или магния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в связи с развитием нервно-мышечной блокады.

Макролиды

I.Поколение :

• эритромицин (илозон, меромицин, мономицин, эрацин, эрик, эритран)
  
• олеандомицин
  
• олеандомицин + тетрациклин (тетраолеан)
  

II.Поколение :

• джозамицин (вильпрафен)
  
• рокситромицин (рулид, рокситем)
  
• диритромицин (динабак)
  
• кларитромицин (клацид, фромлид)
  
• мидекамицин (макропен)
  
• натамицин (пимафуцин, противогрибковый препарат)
  
• спирамицин (ровамицин)
  

III.Поколение: (азалиды)

- азитромицин (сумамед, зитромакс)

Макролиды обладают бактериостатическим свойством и преимущественной активностью в отношении грамположительных кокков (кроме метициллинрезистентного Staphylococcus aureus и энтерококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры). Умеренно действуют на анаэробы (кроме Bacteroides fragilis). К макролидам устойчивы грамотрицательные микроорганизмы cемейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa. Стандартным препаратом является эритромицин. Преимуществами спирамицина, кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, мидекамицина являются улучшенная фармакокинетика, переносимость и меньшая кратность применения. Макролиды хорошо всасываются при приёме внутрь (пища снижает биодоступность) и распределяются во многих тканях и секрете (но плохо проникают через ГЭБ), создают высокие тканевые и, что имеет особое значение, внутриклеточные концентрации. Метаболизируются в печени, выводятся в основном через ЖКТ. При почечной недостаточности коррекцию доз не производят (исключение - кларитромицин). Наиболее частые побочные эффекты макролидов возникают со стороны ЖКТ в виде диспепсических расстройств и, реже, диареи. Аллергия к макролидам бывает редко, причём случаев перекрёстной аллергии к нескольким препаратам не описано. При внутривенном введении могут развиваться флебиты. Большинство макролидов (особенно эритромицин и кларитромицин) являются мощными ингибиторами цитохрома Р450 , поэтому на фоне их применения ослабляется метаболизм и повышается концентрация в крови препаратов, биотрансформирующихся в печени (теофиллина, варфарина, циклоспорина и др.). Макролиды применяют в основном при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях и инфекциях ротовой полости. Эритромицин является препаратом выбора при легионеллёзе, может использоваться для профилактики ревматизма (при аллергии к пенициллину) и для деконтаминации кишечника перед плановыми колоректальными операциями. Кларитромицин используют для лечения и профилактики оппортунистических инфекций при СПИДе, вызванных некоторыми атипичными микобактериями, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни. Спирамицин применяют для лечения токсоплазмоза, в том числе у беременных.

Макролиды, несмотря на более чем 40-летний период использования, остаются одними из наи­более широко применяемых в пульмонологии АБ. Обусловлено это, с одной сторо­ны, хорошим поступлением их в ткани органов дыхания, а с другой - возобновлением чувствительности к ним у значительного числа возбудителей в связи со снижением интенсивности их использования в последние десятилетия. Препараты первого поколения эритромицин и олеандомицин дей­ствуют бактериостатически, имеют короткий период полувыведения в организме, неблагоприятно влия­ют на иммунную систему и могут вызывать псевдомембранозный колит. На смену им пришли препараты нового поколения: азитромицин (сумамед), диритромицин (динабак), джозамицин (вильпрафен), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), спирамицин (ровамицин). Они бактерицидны, имеют более широкий спектр действия, превосходят эритро­мицин по длительности эффекта (у азитромицина и диритромицина Т1/2 превышает 20 ч), что по­зволяет назначать их 1 раз в сутки. Препараты создают высокие концентрации в очаге воспале­ния, им присущ постантибиотический эффект, благодаря чему сокращается курс лечения и сни­жается вероятность рецидива. У ряда препаратов: азитромицина, кларитромицина, рокситромицина выявлена способность стимулировать фагоци­тоз, что выгодно отличает макролиды от других АБ, ингибирующих активность макрофагов. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов. АБ этой группы, в отличие от антибиотиков других групп, не вызывают смертельно опасных ослож­нений. Кроме того, полусинтетические макроли­ды высокоактивны в отношении хламидий, кото­рых все чаще выявляют при хронических респи­раторных заболеваниях. По-видимому, труд­но не согласиться с мнением R.Wise о том, что “девяностые годы нашего столетия будут десяти­летием применения макролидов”.