Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Содержание

Принципы рациональной антибиотикотерапии
С практической точки зрения инфекции можно разделить на три основных группы
Рекомендации по применению АБ (с точки зрения научно обоснованной медицинской практики)
Все АБ по механизму действия и противомикробному эффекту делят на 3 группы
Комбинирование АБ помогает решать следующие задачи
АБ узкого спектра, влияющие на грамположительные бактерии и кокки
Выбор оптимального АБ и пути его введения зависит от его биоусвояемости.
АБ с биоусвояемостью меньше 30
Ступенчатая терапия (step-down therapy)
Преимущества для пациента связаны
Наряду с преимуществами можно выделить определенные клинические и экономические ограничения ступенчатой терапии
Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения АБ
Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии
Выбор антимикробных препаратов при инфекциях различной локализации

Подобный материал:

1 ... 4 5 6 7 8 9 10 11 ... 26

ТЕМА: Клиническая фармакология антибактериальных средств

Первой особенностью, к сожалению, объединяющей республики бывшего СССР с развивающимися странами Азии, Африки и Латинской Америки, является безрецептурный отпуск антибиотиков (АБ) в аптеках, хотя и в странах третьего мира осознают опасность свободного доступа к АБ. Так, в Уганде врачи обратились к правительству с предложением наложить запрет на безрецептурную продажу АБ, которая является синонимом бесконтрольного применения АБ и непосредственной причиной роста устойчивости микрофлоры. Недопустимо то, что в любом аптечном киоске можно купить не только эритромицин, ампицилин и другие относительно “старые” препараты, но и например, ципрофлоксацин – самый активный препарат из группы фторхинолов, цефалоспорины 3-го поколения (Страчунский Л.С., 1998).

Второй особенностью является структура использования АБ при лечении как амбулаторных, так и стационарных больных. Как показали результаты исследования, недавно проведенного в нескольких городах России, включая Москву, ведущим препаратом в амбулаторных условиях, является ко-тримоксазол (бисептол и др.). Кроме того, часто применяют ампициллин и эритромицин, а при пневмонии – гентамицин. В Европейских странах и США среди АБ, назначаемых в амбулаторных условиях лидируют пенициллины (амоксициллин, ко-амоксиклав, аугментин), оральные цефалоспорины и макролиды. Применение бисептола повсеместно сокращается, поскольку он часто вызывает тяжелые кожные аллергические реакции. Ампициллин (в таблетках) почти не используют, в связи с неудовлетворительной фармакокинетикой и частым развитием диареи. Вместо ампициллина даже в развивающихся странах назначают амоксициллин. Гентамицин, как и другие аминогликозиды, в амбулаторных условиях не применяют, в том числе, при пневмонии, тогда как российские врачи забывают, что основной возбудитель пневмонии (пневмококк) обладает природной резистентностью к гентамицину, а микробиологи специально добавляют гентамицин в селективную среду с целью выделения пневмококков (Страчунский Л.С., 1998).

Принципы рациональной антибиотикотерапии

1. Первый принцип: АБ – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний.

2. Второй принцип применения АБ - препарат нужно назначать в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии.

3. Третий принцип – выбор АБ, его дозы и способа введения должны исключить или существенно уменьшить повреждающее действие препарата на макроорганизм.

При оценке эффективности антибиотикотерапии используют следующие критерии:

Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация, физикальная выраженность признаков органного поражения и др.).
Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности воспалительного процесса (клинический анализ крови, анализ мочи, протеинограмма, С-реактивный белок, сиаловые кислоты, копрограмма, данные рентгеновского обследования и др.).
Динамика бактериологических и иммунологических показателей (посевы патологического материала с определением чувствительности флоры к антибиотикам, определение титров специфических антител).

С практической точки зрения инфекции можно разделить на три основных группы:

Инфекции, возбудители которых сохраняют чувствительность к традиционным АБ (например, бета-гемолитический стрептококк группы А и бледная трепонема всегда чувствительны к пеницилину).
Инфекции, вызванные возбудителями с управляемой резистентностью, когда эффективны имеющиеся АБ (например, метициллин-резистентные стафилакокки чувствительны к ванкомицину, пеницилинорезистентный возбудитель гонореи чувствителен к цефтриаксону).
Инфекции, вызванные возбудителями с “неуправляемой резистентностью”, т.е. устойчивыми к доступным АБ (ванкомицин – резистентные entrococcus faecium).

Поскольку на практике при исследовании антибиотикочувствительности своевременно получить ответ, как правило, невозможно, лечение большинства инфекций является эмпирическим. Однако даже эмпирическая терапия должна быть обоснованной. При этом врач должен задать себе 4 главных вопроса:

Какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание?
Эффективность каких АБ доказана в рандомизированных клинических исследованиях?
Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим АБ?
Какие имеются локальные данные о его чувствительности? Наиболее трудным является последний вопрос, т.к. в большинстве клиник нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры!) к современным АБ (стрептограмины, кетолиды, карбопенемы и т.д.).

Рекомендации по применению АБ (с точки зрения научно обоснованной медицинской практики):

АБ не действуют на вирусы.
АБ не предотвращают бактериальных осложнений у пациентов с вирусными инфекциями. Как показали результаты нескольких контролируемых клинических испытаний с применением плацебо, АБ не предупреждают развития пневмонии у детей с острыми вирусными инфекциями.
АБ, как правило, не угнетают иммунитет. Ряд препаратов, такие, как макролиды, обладают иммуномодулирующими свойствами и способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции.
АБ не следует менять каждые 6-7 дней, что часто практикуется из-за опасности развития резистентности. Как правило, смена их не оправдана клиническими показаниями. Основанием для замены АБ являются:

клиническая неэффективность, о которой при острых инфекциях можно судить через 48-72 часа терапии;
развитие нежелательных реакций, в связи с чем необходимо отменить препарат;
высокая потенциальная токсичность АБ, ограничивающая его длительное применение (аминогликозиды, левомицетин). Во всех других случаях АБ следует применять до выздоровления, которое характеризуется клиническими показателями.

Пациентам с тяжелыми инфекциями следует сразу же назначать наиболее эффективные препараты. Вопрос о том, чем их лечить в дальнейшем, не имеет твердой научной основы. Врача больше должна волновать проблема оказания быстрой и действенной помощи в данный конкретный момент, так как задержка с назначением по-настоящему эффективных препаратов, применение АБ с высоким уровнем лекарственной устойчивости являются неоправданным экспериментом на выживаемость, приводят к истощению защитных сил организма, могут закончиться развитием полиорганной недостаточности, при которой исход заболевания не зависит от назначения самых мощных АБ.
Не существует аллергии на АБ вообще, т.к. к ним относятся более 20 различных структурных классов препаратов. Всегда можно подобрать антибактериальный препарат той или иной группы.
АБ не следует назначать совместно с антигистаминными препаратами, т.к. последние не предотвращают сенсибилизации, развития аллергической реакции, а лишь ослабляют ее проявления.
АБ не рекомендуется применять вместе с нистатином, т.к. кандидоз является одной из форм дисбактериоза, а эффективность нистатина у пациентов без иммунодефицита не доказана. Использование антигистаминных и противогрибковых препаратов в комбинации с АБ ведет к полипрагмазии и необоснованным экономическим затратам.

Все АБ по механизму действия и противомикробному эффекту делят на 3 группы:

I группа - АБ, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы (тиенам, меропенем), монобактамы (азтреонем), ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты (ванкомицин, тейкопланин). По фармакологическому эффекту – это бактерицидные препараты.
II – группа - АБ, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты (нистатин, леворин, амфотерицин В и др.), аминогликозидные и гликопептидные средства. По фармакологическому эффекту – они тоже бактерицидные препараты.
III группа - АБ, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот: левомицетин, тетрациклины, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), макролиды, рифамицины, фузидин, гризеофульвин, аминогликозидные и гликопептидные средства. По фармакологическому эффекту – это в основном бактериостатические препараты.

Бактерицидным АБ следует отдать предпочтение при выборе препарата первого ряда у тяжело больных людей со сниженным иммунитетом (новорожденные, часто болеющие дети, старики и др.). Лечебный эффект наступает через 1-2 дня и продолжительность терапии короче, чем при использовании бактериостатических средств (в среднем 7 дней). При применении бактериостатических АБ терапевтический эффект наступает через 3-4 дня и продолжительность лечения больше, в среднем 10-14 дней. При совместном назначении разных АБ из I группы возникает синергизм по типу суммации (1+1=2). Препараты I группы можно комбинировать с препаратами II группы, при этом происходит потенцирование их эффектов (1+1=3), но нельзя с препаратами III группы, которые нарушают деление микробных клеток. АБ II группы можно комбинировать друг с другом, с препаратами I и 3 групп. Однако все они высокотоксичны, поэтому часто происходит суммация не только желаемого эффекта, но и побочного. АБ III группы можно комбинировать друг с другом, если они влияют на разные субъединицы рибосом, при этом происходит суммация эффектов. В противном случае возникает индифференция (1+1=1) или антагонизм (1+1=0,75).

Комбинирование АБ помогает решать следующие задачи:

расширять спектр действия, что имеет значение, если возбудитель неидентифицирован;
усиливать эффект, что особенно важно для борьбы с резистентной флорой (синегнойные палочки, энтерококки, стафилококки), а также при тяжелой клинической картине и у ослабленных больных с подавленным иммунитетом.

Однако, при возможности выбора АБ предпочтение следует отдать узкоспектральному препарату для снижения опасности появления нежелательных эффектов:

АБ узкого спектра, влияющие на грамположительные бактерии и кокки: естественные пенициллины, изоксазолпенициллины, линкозамиды, ристомицин, гликопептиды, фузидин.
АБ узкого спектра, влияющие на грамотрицательные бактерии: амидинопенициллины, монобактамы, полимиксины.
АБ узкого спектра, влияющие на патогенные грибы: полиеновые, гризеофульвин.
АБ широкого спектра чаще используют при сочетанной инфекции: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины, аминогликозидные препараты, левомицетин, тетрациклины, фосфомицин, рифамицины, макролиды, карбопенемы.

Средняя терапевтическая концентрация АБ, как правило, в несколько раз (чаще в 4-5 раз) должна быть больше минимальной подавляющей концентрации (МПК). Средняя терапевтическая концентрация зависит от типа возбудителя, его локализации и тяжести заболевания. Так при лечении менингита последняя для АБ в ликворе должна быть в 10-20 раз выше его МПК.

Выбор оптимального АБ и пути его введения зависит от его биоусвояемости.

АБ с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, тетрациклины (миноциклин и доксициклин), энтеральные формы цефалоспоринов, аминопенициллины (амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин), рифамицины, фузидин и другие. При возможности надо как можно раньше переходить на энтеральный путь введения этих препаратов. Высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтерального и парентерального введения АБ; минимальную опасность появления нежелательных эффектов со стороны кишечника (диспепсия, дисбактериоз); положительный экономический эффект.
АБ с биоусвояемостью более 30%: феноксиметилпенициллин, изоксазолпенициллины, амидинопенициллины (пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин), ампициллин, карбоксипенициллины (карфециллин, кариндациллин), макролиды, тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, метациклин), линкозамиды и др. Эти препараты, как правило, не создают высоких концентраций в тканях и жидкостях макроорганизма, поэтому их лучше использовать при очень высокой чувствительности к ним инфекционного агента; при нетяжелой форме заболевания.
АБ с биоусвояемостью меньше 30%: аминогликозидные и гликопептидные препараты, полимиксины, полиены, уреидопенициллины, карбопенемы, монобактамы, инъекционные формы цефалоспоринов и другие. При приеме этих препаратов внутрь можно рассчитывать только на местный эффект.

Ступенчатая терапия (step-down therapy). Это двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. По данным R.Quintiliani и соавт. (1991), 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения АБ. В США ступенчатая терапия одобрена FDA (Food and Drug Administration) и изложена в Общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний. Следует иметь в виду, что угрожающие жизни инфекции, такие как бактериальный эндокардит, менингит и др., на протяжении почти всего курса АБ терапии требуют назначения парентеральных АБ, тогда как при инфекциях мочевыводящих путей могут быть с самого начала назначены оральные препараты. Перечень инфекционных заболеваний, при которых проведены контролируемые клинические испытания и накоплен значительный опыт ступенчатой терапии, включает в себя пневмонию, инфекции урогенитального тракта, септицемию, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, интраабдоминальные инфекции.

Преимущества для пациента связаны, во-первых, с уменьшением количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений - флебитов, постинъекционных абсцессов, катетер-ассоциированных инфекций. Во-вторых, в случае положительной динамики заболевания и отсутствия необходимости в лечебно-диагностических мероприятиях, требующих пребывания пациента в стационаре, он может выписаться раньше и продолжать лечение в домашних условиях, что благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии больного. В-третьих, сокращение срока госпитализации позволяет снизить частоту нозокомиальной инфекции.

Наряду с преимуществами можно выделить определенные клинические и экономические ограничения ступенчатой терапии. Первые из них связаны с тем, что существует риск клинической неэффективности вследствие снижения приверженности (compliance) больного при приеме оральных АБ (т.е. желания пациента выполнять рекомендации и назначения врача). Основными факторами, влияющими на этот показатель, являются свойства лекарственного препарата, характер заболевания (острое, хроническое), индивидуальные особенности пациента, поведение медицинского персонала. Приверженность зависит от кратности приема препарата, длительности курса, лекарственной формы, связи с приемом пищи, переносимости. S.Eisen и соавт. (1990) при 10-дневном курсе терапии показали прямую зависимость между частотой приема АБ и приверженностью пациента: при однократном приеме она составила 84%, двукратном – 75% и трехкратном – 59%. J.Kramer и соавт. (1985) опубликовали сходные данные; при назначении лекарственного препарата 4 раза в сутки приверженность снижалась до 39%, поэтому предпочтение следует отдавать оральным АБ, которые можно назначать 1-2 раза в сутки.

Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения АБ; ориентиром могут служить стадии инфекции. R.Quintiliani и соавт. (1987) выделяют три стадии инфекционного процесса у пациентов, находящихся на стационарном лечении: I стадия продолжается 2-3 дня и характеризуется нестабильной клинической картиной, возбудитель и его чувствительность к АБ, как правило, неизвестны, АБ-терапия носит эмпирический характер, чаще всего назначают препарат широкого спектра действия. На II стадии клиническая картина стабилизируется или улучшается, возбудитель и его чувствительность могут быть установлены, что позволяет провести коррекцию терапии. На III стадии (примерно через 7 дней от начала заболевания) наступает выздоровление и АБ-терапия может быть завершена. Оптимальным временем для перевода пациента на пероральную терапию является II стадия инфекционного процесса.

Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии:

Основные (клинические):

Температура тела < 38С в течение 24 – 48 ч
Тенденция к нормализации клинического анализа крови, СРБ
Улучшение/стабилизация клинической картины
Возможность парентерального приема пищи и жидкости
Отсутствие нарушения всасывания в ЖКТ
Низкая вероятность лекарственных взаимодействий

Дополнительные:

Микробиологические

Возбудитель выделен или нет
Известна чувствительность возбудителя к АБ
Моно- или комбинированная АБ-терапия

Фармакологические

Наличие соответствующего АБ
Достаточная биодоступность АБ
Спектр активности АБ

Выбирая оральный АБ, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. P.Jewesson (1996) приводит характеристики “идеального” перорального АБ для второго этапа ступенчатой терапии.

Оральный АБ тот же, что и парентеральный.
Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания.
Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.).
Высокая биодоступность.
Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания.
Хорошая переносимость при пероральном приеме.
Длительный интервал дозирования.
Низкая стоимость.

В зависимости от орального АБ выделяют 4 варианта ступенчатой терапии:

Парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью;
Парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный препарат имеет низкую биодоступность;
Парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью;
Парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность;

С теоретической точки зрения идеальным является первый вариант. Второй вариант ступенчатой терапии приемлем при инфекциях легкой и средней тяжести, когда возбудитель высоко чувствителен к применяемому оральному АБ, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные АБ имеют пероральную форму. Примером ступенчатой терапии является применение парентерального АБ цефуроксима натрия с последующим переводом пациента на прием цефуроксим аксетила внутрь. A.Miller и F.Hancock (1995) в сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании изучили клиническую эффективность, безопасность и стоимость терапии цефуроксимом и цефотаксимом у 305 пациентов с инфекциями различной локализации (в основном дыхательных путей). Цефуроксим натрия (по 750 мг внутривенно 2 раза в сутки), а затем цефуроксим аксетил (по 500 мг 2 раза в сутки) получал 151 пациент, у 154 больных проводилась терапия цефотаксимом (по 1 г внутривенно 3 раза в сутки). В группе цефуроксима пациенты были переведены на второй этап ступенчатой терапии в среднем через 3,6 (0,6-9,5) суток, средняя продолжительность терапии в группе цефотаксима составила 5,6 (0,6-13,6) суток. Клиническая эффективность составила 82% в каждой группе. Нежелательные явления наблюдались у 27% пациентов в группе цефуроксима (внутривенно/внутрь) и 23% больных в группе цефотаксима. Анализ стоимости 9стоимость АБ + стоимость его введения) показал преимущество ступенчатой терапии.

Наряду с цефуроксимом для ступенчатой терапии могут применяться и другие цефалоспорины. Так, вполне обоснованным может быть применение цефтриаксона с последующим переводом на цефтибутен, цефподоксим, цефиксим и другие пероральные цефалоспорины III поколения. Таким образом, ступенчатая терапия является фармакоэкономически обоснованным режимом АБ-терапии, обеспечивающим преимущества как для пациента, так и стационара.

Выбор антимикробных препаратов при инфекциях различной локализации

Таблица 27. Эмпирическая терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей

Заболе-вание	Вероятные возбудители	Необходимые исследования	Препарат первого выбора	Альтернативный препарат
Острый средний отит	S.pneumoniae, H.influenzae, Moraxella catarrhalis, вирусы	Бактериологическое исследование не показано	Амоксициллин	Ко-амоксиклав Ко-тримоксазол Макролиды
Острый синусит	S.pneumoniae, H.influenzae, Moraxella catarrhalis, вирусы	Бактериологическое исследование не показано	Амоксициллин	Ко-амоксиклав Ко-тримоксазол Макролиды
Тонзил-лофарин-гит	S.pyogenes, M.pneumoniae, С. pneumoniae вирусы, редко: C.diphtheriae, Arcanobacterium haemoliticum, N.gonorrhoeae	Бак.исследование мазка из зева для выделения S.pyogenes. Исследования направленые на выделение других микроорганизмов по эпидемиологичес-ким показаниям	Фенокси-метил-пенициллин	Бензатинпеницил-лин, Амоксициллин, Цефадроксил Макролиды Линкозамиды
Внеболь-ничная пневмо-ния	S.pneumoniae, H.influenzae, M.pneumoniae, С. pneumoniae, реже грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Legionella spp.	Бактериологическое исследование не показано	Амоксициллин, Ко-амоксиклав+ макролиды	Антипневмокок-ковые фторхинолоны, макролиды
Обостре-ние хроничес-кого бронхита	S.pneumoniae, H.influenzae, Staphylococcus spp. и др.	Бактериологическое исследование не показано	Ко-амоксиклав	Антипневмокок-ковые фторхинолоны, макролиды

Обострение хронического бронхита

А. При нетяжёлом течении.

Амоксициллин (или ампициллин¹), Цефуроксим аксетил или цефаклор, Амоксициллин/клавуланат, Макролид² , Доксициклин, Ко-тримоксазол.

Б. При тяжёлом течении, частых обострениях (>2 раз в год), наличии бронхоэктазов.

Амоксициллин/клавуланат, Фторхинолон³.

Пневмония внебольничная

А. Нетяжёлые пневмонии у пациентов до 60 лет без сопутствующих заболеваний.

Амоксициллин (или ампициллин¹), Макролид², Доксициклин.

При атипичной пневмонии (микоплазма, хламидии) препаратами выбора являются макролиды. При хламидийной этиологии длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, в остальных случаях - до достижения стойкой (3–4 дня) нормализации температуры тела.

Б. У пациентов старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями.

Амоксициллин/клавуланат + макролид, Цефалоспорин II–III поколения + макролид.

В. Клинически тяжёлые пневмонии независимо от возраста.

Бензилпенициллин + макролид парентерально⁴, Цефотаксим или цефтриаксон + макролид парентерально⁴, Фторхинолон.

При легионеллёзной пневмонии целесообразно присоединение рифампицина; длительность антибактериальной терапии - до 21 дня.

Абсцедирующая пневмония.

Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, Линкозамид⁵ + цефалоспорин II–III поколения (или фторхинолон), Имипенем или меропенем.

Blog

Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Содержание