Наказ моз україни від 03 жовтня 2011 р
| Вид материала | Документы |
- Наказ моз україни від 21 жовтня 2011, 3815.77kb.
- Програма структурована на модуль, змістовні модулі, теми у відповідності до вимог "Рекомендації, 575.36kb.
- Назва реферату: Аптеки, завдання, функції, класифікація, вимоги до діяльності Розділ, 108.15kb.
- Міністерство транспорту україни наказ від 10 лютого 1998 року, 3872.77kb.
- Наказ моз україни від 05 травня 2011, 3646.93kb.
- Наказ моз україни від 28 січня 2011 р. №39, 7215.06kb.
- Наказ моз україни від 14 липня 2011, 1358.47kb.
- Наказ моз україни від 18 березня 2011 р. №148, 2253.04kb.
- Затверджено наказ Міністерства охорони здоров’я України від 13. 07. 2005 №350, 103.8kb.
- Головна стаття, 939.51kb.
Гіперчутливість до фосампренавіру, ампренавіру, ритонавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу цих препаратів.
Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін), (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, що значною мірою залежать від CYP2D6 метаболізму і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон (за інформацією про інші потенційні взаємодії ритонавіру звертатися до інструкції для його медичного застосування), (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампіцином у зв’язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Побічні реакції.
Найчастіше (більше, ніж у 5 % дорослих пацієнтів) можливі побічні ефекти з боку травного тракту (нудота, діарея, біль у животі і блювання) і головний біль. Більшість побічних реакцій, асоційованих з лікуванням Телзіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали рано і рідко обмежували лікування. Для багатьох із цих реакцій залишається нез‘ясованим, чи дійсно вони спричинені застосуванням комбінації Телзіру/ритонавіру або спричинені застосуванням супутніх препаратів для лікувіання ВІЛ, або є наслідком самої хвороби.
Найчастіші побічні дії не менше помірного ступеня тяжкості (ІІ-го ступеня і вище), спричинені препаратом дослідження у двох великих клінічних дослідженнях, наведені нижче. Сумовані всі побічні дії, які виникали у не менш, ніж 2 % пацієнтів.
Побічна дія згрупована за органами і системами організму і частотою виникнення. Частота визначена як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – 1/100), рідко (> 1/10000 та < 1/1000).
Метаболічні розлади та розлади травлення: дуже часто – гіперхолестеринемія, часто – гіпертригліцеридемія (див. розділ «Особливості застосування»).
Травний тракт: часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм.
Нервова система: часто – головний біль, парестезія у порожнині рота.
Серцево-судинна система: нечасто – інфаркт міокарда.
Шкіра та підшкірна клітковина: часто – висип; рідко – синдром Стівенса Джонсона, ангіоневротичний набряк.
Еритематозні або макулопапульозні шкірні висипання з або без свербежу можуть виникати під час лікування. Зазвичай такі висипання минають без лікування і не потребують припинення лікування Телзіром/ритонавіром.
У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами чи симптомами з боку слизових оболонок, терапію Телзіром/ритонавіром слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Сечовидільна система: нечасто – конкременти у нирках.
Загальні розлади: часто – підвищена втомлюваність.
Діти
Профіль побічних реакцій у дітей базується на інтегрованих даних з безпеки застосування препарату, отриманих у 2 дослідженнях. Загалом профіль безпеки препарату у дітей був порівняний з таким у дорослих.
У деяких пацієнтів, які знаходилися на комбінованому лікуванні антиретровірусними препаратами, що включають інгібітори протеаз, спостерігався перерозподіл жирових відкладень, включаючи зменшення периферичних підшкірних жирових відкладень, збільшення інтраабдомінальних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у ретроцервікальній ділянці (горб буйвола). При комбінованих режимах лікування із застосуванням інгібіторів протеаз спостерігалися випадки метаболічних порушень, включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, резистентність до інсуліну або гіперглікемію (див. розділ «Особливості застосування»).
У хворих, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз, спостерігалися випадки захворювання на цукровий діабет, виникнення гіперглікемії або загострення існуючого цукрового діабету (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки збільшення креатинінфосфокінази, міалгії, міозиту і дуже рідко – рабдоміолізу у хворих, які лікувалися інгібіторами протеаз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії з нуклеозидними аналогами.
Є повідомлення про збільшення випадків спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз.
Загалом клінічно значущими лабораторними порушеннями (ІІІ або ІV ступеня), що потенційно можуть виникати при лікуванні фосампренавіром у комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялося у 2 % або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і тригліцеридів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Телзір у період вагітності застосовують лише тоді, коли потенційна користь для матері від застосування препарату переважає можливий ризик для плода.
Годування груддю
Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, годування груддю протипоказане.
Діти.
Препарат не застосовують для лікування дітей віком до 2 років. Безпека та ефективність застосування Телзіру у комбінації з ритонавіром у цій віковій категорії на встановлена.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід попередити, що Телзір у комбінації з ритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не виліковує ВІЛ, у них можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнтам слід пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Телзір/ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому необхідно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.
Телзір містить сульфанамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфонамідами і Телзіром невідома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику появи висипу у хворих з алергією на сульфонаміди, які отримували Телзір, порівняно з групою хворих, які лікувалися Телзіром, але не мали алергії на сульфонаміди в анамнезі, не було. Однак Телзір/ритонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих з відомою алергією на сульфонаміди.
Безпека і ефективність Телзіру для лікування дітей віком до 2 років ще не повністю встановлені.
Застосування Телзіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для застосування.
Порушення функції печінки/нирок: головним шляхом метаболізму та виведення ампренавіру і ритонавіфру є печінковий, тому Телзір/ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою, помірною та тяжкою стадією печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворі на гепатит В або С або зі значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають збільшений ризик розвитку підвищення рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично під час проведення лікування.
Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритонавіру є дуже незначним, у хворих із нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату у плазмі крові. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв‘язування з білками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх із організму.
Лікарські засоби – потенційна взаємодія.
Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Отже, Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень у плазмі крові препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратами для цитохрому CYP3A4, тому не рекомендується їх сумісне застосування. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратом CYP3A4, що можуть спричиняти серйозні та/або життєво небезпечні лікарські взаємодії, тому з обережністю Телзір у комбінації з ритонавіром слід призначати разом з цими препаратами (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Не рекомендується сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з галофантрином, оскільки збільшується концентрація галофантрину, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту як серцеві аритмії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA)-редуктази ловастатину і симвастатину великою мірою залежать від CYP3A4, тому сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з ловастатином або симвастатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Також з обережністю Телзір і ритонавір призначається разом аторвастином, який метаболізується CYP3A4. У цьому разі слід зменшувати дозу аторвастину. У ситуації, коли показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флювастатин.
Сумісне застосування Телзіру з ритонавіром і флютиказоном пропіонатом або іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенціальна користь від лікування не буде перевищувати ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, що бере активну участь у метаболізмі препарату, та у зв‘зку зі збільшеним рівнем бепридилу у плазмі крові збільшується ризик розвитку життєво небезпечних аритмій. Тому Телзір з обережністю застосовують разом з бепридилом.
Серйозна та/або життєво небезпечна взаємодія може виникнути між ампренавіром і аміодароном, лідокаїном (системним), трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин – міжнародне нормалізоване співвідношення) цих препаратів, оскільки це може мінімізувати ризик потенційних проблем з безпеки при сумісному застосуванні цих препаратів.
Сумісне застосування Телзіру/ритонавіру з інгібіторами фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) (наприклад, зі силденафілом) не рекомендується. Сумісне застосування Телзіру, ритонавіру з інгібіторами ФДЕ-5 може значно підвищити концентрацію інгібіторів ФДЕ-5 і спричинити небажані побічні дії, включаючи артеріальну гіпотензію, непритомність, розлади зору і пріапізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Сумісне застосування ампренавіру з рифабутином збільшує на 200 % концентрацію рифабутину у плазмі крові. Якщо застосовується одночасно ще ритонавір, концентрація рифабуцину збільшується ще більше, тому зменшення дози рифабуцину не менше, ніж на 75 % рекомендується при його сумісному застосуванні із Телзіром і ритонавіром. Пацієнтові слід бути на клінічному спостереженні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Не рекомендується сумісне застосування комбінації Телзіру/ритонавіру і препаратів, що містять Hypericum perforatum (звіробій). Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало, що Hypericum perforatum (звіробій) може зменшувати концентрацію ампренавіру та/або ритонавіру у разі сумісного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
З огляду на можливий збільшений ризик зростання рівня печінкових трансаміназ та зміну гормонального рівня при сумісному застосуванні Телзіру, ритонавіру та пероральних контрацептивів, рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції жінкам репродуктивного віку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Наявних даних щодо сумісного застосування Телзіру та ритонавіру з естрогенами та/або прогестогенами, що застосовуються як гормональна замісна терапія, немає. Ефективність та безпека застосування такої терапії з Телзіром та ритонавіром не встановлені.
Ритонавір, що є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індуктором CYP1A2, CYP2С9 і глюкуронілтрансферази. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, метаболізм яких великою мірою залежать від CYP2D6 і відносно яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється з серйозними та/або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон), (див розділ «Протипоказання»). Перед початком визначення дозового режиму Телзіру та ритонавіру слід ознайомитися з детальною інформацією щодо застосування ритонавіру.
Висипання/шкірні реакції: більшість хворих із легкими або помірними висипаннями можуть продовжувати лікування Телзіром. Відповідні антигістамінні засоби можуть зменшити свербіж і прискорити резолюцію висипань. Тяжкі або життєво небезпечні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, траплялися рідко, у менш, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висипання легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію Телзіром слід назавжди припинити (див. розділ «Побічні реакції»).
Хворі на гемофілію: існують повідомлення про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартрози у хворих на гемофілію А і В, які лікувалися інгібіторами протеаз. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більш ніж у половини відзначених випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або поновлено після припинення лікування. Припускається наявність причинного взаємозв‘язку, хоча механізм дії його не вивчений. Тому хворих на гемофілію слід проінформувати про можливість посилення у них кровотеч.
Гіперглікемія: у хворих, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеаз, можливе виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень потребували призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Є окремі повідомлення про виникнення діабетичного кетоацидозу. Причинний взаємозв‘язок між застосуванням інгібіторів протеаз і виникненням цих ускладнень не встановлений.
Перерозподіл жирових відкладень: комбінована антиретровірусна терапія, включаючи режими лікування із застосуванням інгібіторів протеаз, асоціюється з перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень в організмі деяких хворих. Причинний взаємозв‘язок не встановлений.
Збільшення рівня ліпідів: лікування Телзіром разом з ритонавіром спричиняє збільшення концентрації тригліцеридів та холестерину. Перед початком лікування Телзіром та періодично під час лікування слід проводити визначення рівня тригліцеридів та холестерину. У разі порушення рівня ліпідів проводиться відповідна клінічно обгрунтована його корекція.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути реакція запалення на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування при необхідності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами не проводилося.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
При застосуванні комбінації Телзіру і ритонавіру профіль метаболічної взаємодії ритонавіру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Якщо розпочинається лікування Телзіром разом з ритонавіром, слід звернутися до повної інструкції для медичного застосування ритонавіру.
Дослідження з медикаментозної взаємодії проводилися на дорослих пацієнтах.
Ритонавір є сильним інгібітором цитохрому Р450 його ферменту CYP3A. Ритонавір також інгібує CYP2D6 та індукує CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронілтрансферазу. Ампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.
Були проведені спеціальні фармакокінетичні дослідження щодо вивчення взаємодії між комбінацією фосампренавір/ритонавір і іншими лікарськими засобами. Додатково були проведені широкі дослідження щодо вивчення взаємодії між ампренавіром, активним метаболітом фосампренавіру, і іншими лікарськими засобами. Оскільки фосампренавір швидко і інтенсивно перетворюється на ампренавір в епітелії кишечнику та забезпечує порівняно з ампренавіром фармакокінетику при застосуванні разом з ритонавіром, результати досліджень, проведених з ампренавіром, можуть бути екстрапольовані на фосампренавір.
Взаємодія із залученням CYP3A4: препарати, що метаболізуються тим же самим шляхом або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру. Аналогічним чином Телзір у комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших препаратів, метаболізм яких здійснюється тим же самим чином.
Взаємодія із залученням CYP2D6: ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Протипоказані асоціації: Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів та створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєвонебезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).
Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, що значною мірою залежать від метаболізму CYP2D6 і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєвонебезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон.
Сумісне застосування Телзіру і ритонавіру разом з рифампіцином може значно збільшувати концентрацію ампренавіру у плазмі крові.
Антиретровірусні препарати
Ненуклеозидні інгібітори протеази
Ефавіренц: сумісне застосування ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом із Телзіром і ритонавіром у режимі 1 раз на добу (Телзір 1400 мг 1 раз на добу і ритонавір 200 мг 1 раз на добу) зменшує AUC ампренавіру у плазмі на 13 % і Cmin на 36 %. При збільшенні дози ритонавіру до 300 мг 1 раз на добу концентрація ампренавіру у плазмі крові підтримується. При застосуванні ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з Телзіром і ритонавіром у режимі 2 рази на добу (Телзір 700 мг 2 рази на добу і ритонавір 100 мг 2 рази на добу) концентрація ампренавіру у плазмі крові істотно не змінювалася.
Невірапін: AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 11 % і 19 % відповідно, Cmax не змінюється при застосуванні Телзіру (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) сумісно з невірапіном (200 мг 2 рази на добу). AUC, Cmax і Cmin ніверапіну збільшуються на 14 %, 13 % і 22 % відповідно. Тому при застосуванні ніверапіну у комбінації з Телзіром (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) будь-яких змін дози не потрібно. Режим дозування Телзіру плюс ритонавір 1 раз на добу не вивчався.
Делавірдин: дозових рекомендацій щодо сумісного застосування Телзіру/ритонавіру і делавірдину немає.
Нуклеозиди/нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: немає необхідності коригувати дози при сумісному застосуванні Телзіру разом із зидовудином, діданозином, ставудином, ламівудином, абаковіром і тенофовіром.
Інгібітори протеази: дозових рекомендацій щодо сумісного застосування Телзіру у комбінації з ритонавіром разом іншими інгібіторами протеази немає.
Лопінавір/ритонавір: Cmax, AUC і Cmin лопінавіру зменшувалися на 30 %, 37 % і 52 % відповідно при застосуванні комбінації лопінавіру/ритонавіру (400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з Телзіром/ритонавіром (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 58 %, 63 % і 65 % відповідно.
Cmax, AUC і Cmin лопінавіру не змінювалися (порівняно з тими величинами, що спостерігалися при застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) при застосуванні комбінації лопінавіру/ритонавіру (533 мг/133 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з Телзіром (1400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 13 %, 26 % і 42 % відповідно порівняно з величинами, що спостерігалися при застосуванні Телзіру/ритонавіру 700мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.
Відповідні дози комбінації стосовно безпеки та ефективності ще не встановлені.
Індинавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з індинавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру збільшувався на 18 %, 33 % і 25 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin індинавіру зменшувався на 22 %, 38 % і 27 % відповідно.
Саквінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом із саквінавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшувалися на 37 %, 32 % і 14 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin саквінавіру збільшувалися на 22 %, зменшувались на 19 % і на 48 % відповідно.
Нелфінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом із нелфінавіром (750 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax і Cmin ампренавіру зменшувалися на 14 % і збільшувалось на 189 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin нелфінавіру збільшувалися на 12 %, 15 % і 14 % відповідно.
Атазанавір: сумісне застосування Телзіру (700 мг 2 рази на добу) з ритонавіром (100 мг 2 рази на добу) разом атазанавіром (300 мг раз на добу) протягом 10 днів не змінює фармакокінетику ампренавіру у плазмі крові. AUC атазанавіру у плазмі крові зменшується на 22 %, Сmax на 24 % та Сτ залишається незміненим відносно значень, отриманих при застосуванні атазанавіру (300 мг 1 раз на добу) з ритонавіром (100 мг 1 раз на добу).
Інгібітори інтегрази
Ралтегравір: при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру 700мг/100 мг 2 рази на добу та ралтегревіру у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалося зменшення Cmin ампренавіру на 19-33 % та Cmin ралтегревіру на 36-54 %. При сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру 1400мг/100 мг 2 рази на добу та ралтегревіру у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалося зменшення Cmin ампренавіру на 17-50 % та Cmin ралтегревіру на 25-41 %. Клінічна значущість цього зменшення невідома.
Антибіотики/протигрибкові препарати
Кларитроміцин: ритонавір збільшує плазмову концентрацію кларитроміцину. При сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром для лікування хворих із нирковою недостатністю слід зменшить дозу кларитроміцину.
Еритроміцин: фармакокінетичних досліджень щодо вивчення сумісного застосування Телзіру і еритроміцину не проводилося, однак рівень обох препаратів у плазмі крові може збільшуватися при сумісному застосуванні.
Кетоконазол/ітраконазол: ампренавір і ритонавір збільшують концентрацію кетоконазолу у плазмі крові, ймовірно, збільшують концентрацію ітраконазолу. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (понад 200 мг на добу) не рекомендовані при сумісному застосуванні разом з Телзіром і ритонавіром без оцінки співвідношення користь/ризик та ретельного контролю побічних дій кетоконазолу та ітраконазолу.
Рифампіцин: рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4. Сумісне застосування з ампренавіром призводить до зменшення Cmax і AUC ампренавіру на 92 % і 82 % відповідно. Рифампіцин не можна застосовувати разом з комбінацією Телзір/ритонавір (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин: сумісне застосування ампренавіру з рифабутином призводить до 200 % збільшення концентрації рифабутину у плазмі крові (AUC) і збільшує рифабутинасоційовані побічні дії. При сумісному застосуванні з ритонавіром очікується ще більше збільшення концентрації рифабутину. При сумісному застосуванні Телзіру з ритонавіром дозу рифабутину слід зменшувати не менше, ніж на 75 %. Може виникнути необхідність у подальшому зменшенні дози (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші лікарські засоби
Антациди: AUC і Cmax ампренавіру зменшувалися на 18 % і 35 % відповідно, тоді як Cmin збільшувалося на 14 % при застосуванні разової дози 1400 мг Телзіру разом з разовою 30 мл дозою антацидної суспензії (еквівалент 2,75 г алюмінію гідрооксидсу і 1,8 г магнію гідрооксиду). При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози не потрібна.
Антагоністи Н2-рецепторів гістаміну: рівень ампренавіру у сироватці крові може бути зменшеним при сумісному застосуванні з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну (наприклад, з ранітидином і циметидином). Сумісне застосування ранітидину (300 мг/дозу) з Телзіром (1400 мг/дозу) зменшує концентрацію ампренавіру у плазмі крові на 30 % і Cmax на 51 %, тоді як Cmin ампренавіру не змінювалося. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція доз не потрібна.
Інгібітори протонної помпи: сумісне застосування езомепразолу (20 мг на добу) з Телзіром (700 мг х 2 рази на добу) у комбінації з ритонавіром (100 мг х 2 протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру у плазмі крові, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі крові, При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози будь-якому з цих препаратів не потрібна.
Відносно деяких лікарських засобів, що можуть спричинити серйозні або життєвонебезпечні побічні реакції, таких як аміодарон, хінідин, лідокаїн (для системного застосування), трициклічні антидепресанти, фарфарин, слід моніторувати їх концентрацію у плазмі крові. При застосуванні цих препаратів моніторування концентрації їх у сироватці крові може зменшити потенційну небезпеку при їх спільному застосуванні з Телзіром.
Лікарські засоби, наведені нижче, є прикладами препаратів, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з Телзіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Клінічна значущість цих потенційних взаємодій невідома і не вивчалася. Тому хворим, які лікуються комбінацією Телзіру/ритонавіру з цими препаратами, слід знаходитися під медичним наглядом для виявлення ознак токсичності, пов‘язаних із цими препаратами.
Алфузосін: може збільшуватися концентрація у сироватці крові, що може збільшувати ризик артеріальної гіпотензії.
Протисудомні препарати (фенітоїн): при сумісному застосуванні Телзіру плюс ритонавір з фенітоїном змінювати дозування Телзіру/ритонавіру не потрібно. Однак рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові та відповідно збільшувати дозу фенітоїну. Режим застосування Телзіру з ритонавіром 1 раз на добу не вивчався.
Інші протисудомні препарати: сумісне застосування з протисудомними препаратами, що є, як відомо, індукторами ферментів (фенобарбітал і карбамазепін), не досліджувалося, але може спричиняти зменшення концентрації ампренавіру у плазмі крові.
Бензодіазепіни: алпразолам, хлоразепат, діазепам і флуразепам – може збільшуватися концентрація їх у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії.
Блокатори кальцієвих канальців: амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нізолдипін і верапаміл – може збільшуватися концентрація їх у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії і токсичності.
Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентрації ампренавіру у плазмі крові.
Інгібітори ФДЕ-5: базуючись на даних для інших інгібіторів протеази, концентрації інгібіторів ФДЕ-5 (наприклад, силденафілу) у плазмі крові істотно збільшуються при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром і можуть призводити до збільшення ФДЕ-5 інігібіторів асоційованих побічних дій. Сумісне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Флютиказону пропіонат (взаємодія з ритонавіром) за даними клінічного дослідження, де ритонавір капсули 100 мг х 2 рази на добу застосовувася разом з 200 мкг інтраназального флютиказону пропіонату (1 раз на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців, рівень флютиказону пропіонату у плазмі крові збільшувався суттєво, тоді як рівень кортизолу, що виробляється організмом, зменшувався приблизно на 86 %. Очікується, що ризик системного ефекту збільшується, якщо застосовувати флютиказону пропіонату при інгаляційному застосуванні через порожнину рота.
Системний кортикостероїдний ефект, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз, спостерігався у пацієнтів, які лікувалися ритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флютиказоном пропіонатом. Така взаємодія очікується також при застосуванні інших кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою Р450 3А (див. розділ «Особливості застосування»).
Тому сумісного застосування флютиказону пропіонату і ритонавіру слід уникати, якщо тільки потенційна користь для пацієнта буде перевищувати ризик системних корикостероїдних побічних ефектів.
Галофантрин: при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром концентрація галофантрину у плазмі крові може збільшуватися і призводити до збільшення галофантринасоційованих побічних дій, таких як аритмії. Сумісне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори ГМГ-КоA-редуктази: інгібітори ГМГ-КоA-редуктази значною мірою залежать від метаболізму CYP3A4. Очікується, що значно збільшиться концентрація у плазмі крові таких препаратів як ловастатин і симвастатин, при їх сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази можуть спричиняти виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, сумісне їх застосування з Телзіром і ритонавіром не рекомендується. Cmax, AUC Cmin аторвастину збільшуються на 184 % і 153 % і 73 % відповідно при сумісному застосуванні аторвастину (10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів) і Телзіру/ритонавіру (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру не змінюються. При застосуванні разом з Телзіром і ритонавіром слід застосовувати аторвастин у дозах не більше 20 мг на добу і ретельно контролювати стан хворого для виявлення ознак токсичності аторвастину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, рекомендується застосування правастатину і флувастатину (див. розіл «Особливості застосування»).
Імуносупресанти: плазмові концентрації циклоспорину, рапаміцину і такролімусу можуть збільшуватися при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Тому до стабілізації рівнів необхідний моніторинг їхніх терапевтичних концентрацій.
Метадон: сумісне застосування Телзіру 700 мг і ритонавіру 100 мг 2 рази на добу з метадоном 1 раз на добу (≤ 200 мг) протягом 14 днів зменшує AUC активного (R-) енантіомера метадону та Cmax на 18 % і 21 % відповідно. Незв‘язана фракція R-метадону збільшується через 2 години (12,4 % порівняно з 8,5 %) і через 6 годин (11,5 % порівняно з 9,3 %), але концентрація у плазмі крові незв‘язаного R-метадону (активного) через 2 години і через 6 годин суттєво не змінюється. Базуючись на історичному порівнянні, метадон не змінює фармакокінетичні параметри ампренавіру у плазмі крові. Тому змінювати дозу препаратів при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру і метадону не потрібно
Пароксетин: концентрація пароксетину у плазмі крові може суттєво зменшуватися при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Дозу пароксетину слід коригувати відповідно до клінічного ефекту (переносимість і ефективність).
Стероїди: сумісне застосування Телзіру 700 мг 2 рази на добу + ритонавір 100 мг 2 рази на добу з Бревінором (етилестрадіол (ЕЕ) 0,035 мг/норетістерон (NE) 0,5 мг) 1 раз на добу зменшує AUC (0-τ) і Cmax EE у плазмі крові на 37 % і 28 % відповідно і зменшує AUC (0-τ), Cmax і Сτ NE у плазмі крові на 34 % і 38 % і 26 %. Фармакокінетичні параметри ампренавіру у плазмі крові суттєво не змінюються при сумісному застосуванні з Бревінором, однак AUC(0-τ) і Cmax ритонавіру були відповідно на 45 % і 63 % вище порівняно з історичними даними самостійного застосування Телзіру/ритонавіру у пацієнтів жіночої статі. Додатково до зменшеного рівня гормональних контрацептивів паралельне застосування Телзіру з ритонавіром і Бревінором спричиняє клінічно значуще збільшення рівня печінкових трансаміназ у деяких здорових осіб. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»).
Трава звіробою: рівні ампренавіру можуть зменшуватися при сумісному застосуванні з рослинними препаратами звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Особливості застосування»).
Наказ МОЗ України від 03 жовтня 2011 р. № 632
ФАРМАСЕПТ
розчин для зовнішнього застосування, спиртовий 96% по 50 мл або 100 мл у флаконах UA/4895/01/01
Обласне комунальне підприємство "Фармація" Україна, м. Дніпропетровськ
Протипоказання.
Не можна застосовувати при гострих запальних процесах шкіри. При лікуванні набряку легень відносними протипоказаннями є психомоторне збудження і некупірований больовий синдром при інфаркті міокарда (через малу ефективність і погану переносимість цієї терапії у хворих з вищезазначеними синдромами). Дитячий вік до 14 років. Підвищена індивідуальна чутливість.
Належні заходи безпеки при застосуванні.
Під час інгаляційного застосування етанолу для запобігання інтенсивному його всмоктуванню та появі збудження кожні 30-35 хв необхідно вдихати кисень або киснево-повітряну суміш.
Не слід порушувати правила застосування лікарського засобу, це може зашкодити здоров’ю. Особливі застереження.
Не допускати потрапляння препарату в очі ! Побічні ефекти.
При місцевому застосуванні – подразнення шкіри або слизових оболонок. Пригнічення центральної нервової системи.
У разі появи будь-яких небажаних явищ необхідно звернутися до лікаря ! Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. При застосуванні етанолу внутрішньо сумісно з нітрофуранами відмічається збільшення токсичності останніх. При сумісному застосуванні етанолу і пероральних протидіабетичних засобів (похідних сульфанілової кислоти) можливий розвиток гіпоглікемічної коми. Етанол знижує ефективність тіаміну, збільшує ризик виникнення виразки шлунка при поєднанні з кислотою ацетилсаліциловою. При сумісному прийомі із снодійними засобами різних груп - значне утруднення дихання. Відбувається підвищення нейротоксичності пеніцилінів, цефалоспоринів, фторхінолонів під впливом етанолу, що застосовується перорально або внутрішньовенно.
Протипоказання.
Підвищена індивідуальна чутливість. Не можна застосовувати при гострих запальних процесах шкіри.
Побічні реакції.
При місцевому застосуванні – подразнення шкіри або слизових оболонок.
У разі появи будь-яких небажаних явищ необхідно звернутися до лікаря!
Застосування у період вагітності або годування груддю.
У період вагітності і годування груддю застосування препарату можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.
Діти.
Не застосовувати дітям віком до 14 років.
Особливі заходи безпеки.
У разі почервоніння і подразнення шкіри необхідно припинити застосування препарату і змити рідину водою.
Не допускати потрапляння препарату в очі!
Особливості застосування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Не впливає.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
При зовнішньому застосуванні етанолу результати взаємодії з іншими лікарськими засобами невідомі.
Наказ МОЗ України від 03 жовтня 2011 р. № 632
ФОЗИКАРД Н
таблетки по 20 мг/12,5 мг № 30 (10х3) у блістерах UA/5608/01/01
Актавіс груп АТ Iсландiя
Побічна дія. Під час лікування фозиноприлом та іншими інгібіторами АПФ спостерігали наступні побічні реакції з наступною частотою: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, 1<1000), дуже рідко (<1/10 000), в тому числі й поодинокі повідомлення.
- Можливі такі небажані медикаментозні реакції:
- з боку серцево-судинної системи:
часто: ортостатичні ефекти (в тому числі гіпотонія);
нечасті: через дуже низький тиск у пацієнтів з високим ступенем ризику, серцебиття, тахікардія, інфаркт міокарда та інсульт мозку, хвороба Рейно;
- з боку дихальної системи:
часто: кашель;
нечасто: риніт;
дуже рідко: бронхоспазм, синусит, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.
- з боку шлунково-кишкового тракту:
часто: пронос, блювання;
нечасто: нудота, болі в животі, порушення травлення;
рідко: сухість в роті;
- дуже рідко: панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечнику, гепатоцелюлярний або холестатичний гепатит, жовтяниця та печінкова недостатність;
- з боку нервової системи та психіатричні розлади:
часто: запаморочення, головний біль;
нечасто: зміни настрою, парестезії, порушення смаку, порушення сну
- з боку системи крові та лімфатичної системи:
рідко: зниження гемоглобіну, зниження гематокриту;
дуже рідко: пригнічення кісткового мозку, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, лімфаденопатія, автоімунні захворювання;
- метаболічні та харчові порушення;
дуже рідко: гіпокаліємія;
- з боку шкіри:
нечасто: висип, свербіж;
рідко: гіперчутливість/ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, кропив’янка, алопеція, псоріаз;
дуже рідкі: потіння, пухирчатка, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема.
- з боку сечовививідної системи:
рідко: ушкодження ниркової функції, уремія,
дуже рідко: гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія;
- з боку репродуктивної системи і молочних залоз:
нечасто: імпотенція;
рідко: гінекомастія;
- загальні реакції та стани:
нечасто: швидка втомлюваність, астенія;
- з боку лабораторних показників:
нечасто: підвищення сечовини крові, підвищення сироваткового креатиніну, підвищення печінкових ферментів, гіперкаліємія;
рідко: підвищення сироваткового білірубіну, гіпонатріемія.
При лікуванні гідрохлортіазидом можливі наступні небажані реакції:
- з боку системи крові: тромбоз, тромбоемболія нейтропенія, тромбоцитопенія;
- метаболічні порушення: гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіперурікемія, гіперкальціемія, гіперглікемія, загострення подагри;
- з боку нервової системи: запаморочення, головний біль;
- з боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, васкуліт;
- з боку шлунково-кишкової системи: геморагічний панкреатит, гострий холецистит;
- з боку зору: прогресування короткозорість;
- з боку опорно-рухового апарату: судоми ікроножних м’язів.