Geum.ru

Харківському національному університету ім. В. Н. Каразіна та 80-річчю кафедри інфекційних хвороб Харківської медичної академії післядипломної освіти Харків 2004

Вид материалаДиплом

Содержание


СЕПСИС – ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЕЗНЬ В ИММУНОНЕДОСТАТОЧНОМ ОРГАНИЗМЕ Ребенок Ж.А.
Клинические формы и варианты сепсиса
Подобный материал:
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   108

СЕПСИС – ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЕЗНЬ В ИММУНОНЕДОСТАТОЧНОМ ОРГАНИЗМЕ

Ребенок Ж.А.


Республиканский научно-практический центр гигиены, г. Минск


Хотя сепсисом (С) в настоящее время монопольно занята на Западе критическая медицина, а у нас служба анестезиологии/реаниматологии, С, как и прежде, - общемедицинская проблема и сведения о С должны быть общемедицинским достоянием.

Усилиями авторитетов Западной критической медицины активно внедрена синдромальная концепция С: сепсис - синдром воспалительного/дисвоспалительного ответа на инфекцию, в т.ч. вирусную и паразитарную (35, 36, 37, 38). Синдромальная концепция С активно пропагандируется как новаторская (18, 28), тогда как исходная инфектологическая тщательно замалчивается. Но если о качестве теоретической концепции судить по практической результативности, то передовой и новаторской является именно инфектологическая, а не синдромальная концепция С, потому что лечение С как инфекционной болезни, а не воспалительного/дисвоспалительного синдрома, сопровождается в 2-3 раза меньшей летальностью (5, 6, 24, 25).

Сепсис есть генерализованная инфекция бактериальной и/или грибковой этиологии в иммунонедостаточном организме (5, 25, 26).

Все особенности септического процесса: септицемия (интенсивная бактериемия с диссеминацией возбудителя и формированием вторичных септических очагов), отсутствие легких и стертых форм болезни, утрированная и нарастающая тяжесть и невозможность спонтанного выздоровления - ацикличность, - долго служившие предметом недоумений и споров (4,17), однозначно объясняются иммунной недостаточностью.

Доказательством иммунозависимости септического процесса является наличие у больных С:
  1. признаков функциональной иммунной недостаточности (3, 5, 14, 26, 33),
  2. морфологических признаков иммунной недостаточности (2, 12, 14, 30, 31),
  3. положительного результата иммунокорригирующей терапии (11, 15, 16, 19, 25, 29, 32, 34, 39, 42).

Причиной септической иммунной недостаточности следует считать иммунодепрессивное воздействие антигенов и суперантигенов возбудителя С. Сепсисная иммуносупрессия транзиторна, она ликвидируется с подавлением возбудителя в процессе лечения С.

Инфекционный процесс начинается с формирования инфекционного очага, размножение возбудителя в котором, хотя и с напряжением, но контролируется иммунитетом. Поэтому несептические инфекционные заболевания протекают доброкачественно-циклично, и заканчиваются выздоровлением, если не происходит опасных осложнений, нарушающих доброкачественную цикличность. При развитии септической иммунной недостаточности репродукция возбудителя в очаге не должным образом или совсем не контролируется иммунитетом, из-за чего инфекционный очаг становится септическим очагом.

В отличие от инфекционного очага, септический очаг не только остается местом репродукции возбудителя, но становится источником его диссеминации и формирования новых (вторичных) септических очагов, откуда происходит «наводнение» организма возбудителем и его токсинами. Ослабление иммунного надзора «включает зеленый свет возбудителю» и заболевание развивается ациклично, т.е. по нарастающей. Без специального терапевтического вмешательства выздоровление становится недостижимым.

Различают С первичный, когда им заболевают практически здоровые лица, и вторичный С, возникающий у больных диабетом, раком, циррозом печени и другими тяжелыми заболеваниями, т.е. у иммуноскомпрометированных лиц. Хотя вторичный С встречается примерно в 10 раз чаще первичного, большинство иммуноскомпрометированных людей умирают от своих основных заболеваний, но не от С. Следовательно, определяющей причиной септической иммунной недостаточности и при вторичном С необходимо считать возбудителя, а не предуготованную иммунную неполноценность.

Возбудителями С могут быть грампозитивные и грамнегативные аэробные и анаэробные патогенные и условно-патогенные бактерии и грибки, способные вызывать бактериемию и фунгемию. Небактриемические бактерии - возбудители дифтерии, холеры, столбняка, ботулизма, коклюша и им подобные, не вызывают С. Мало- и условно-патогенные возбудители чаще становятся причиной С по сравнению с патогенными, вероятно, потому, что контакт с патогенными возбудители ограничен многократно больше чем с условно-патогенными. Почему сосуществование с условно-патогенными микроорганизмами, чаще всего безвредное и, возможно, полезное для «тренировки иммунитета», в отдельных ситуациях неожиданно выливается в С, остается неизвестным.

Вирусы и простейшие (Protozoo) не обнаружены в качестве возбудителей С ни с помощью клинических, ни патоморфологических (клинико-анатомических) исследований (5, 14, 30, 31). Авторы синдромальной концепции С, заявившие о возможности какой угодно этиологии С, в т.ч. вирусной и протозоонозной (35, 36), до сих пор не представили ни одного подобного доказательного случая.

Количество возбудителей С не установлено. Сепсис относится к полиэтиологическим инфекциям, определить количество возбудителей которых не представляется возможным. В отличие от инфекций моноэтиологических, патогенез и симптоматику которых определяют видовые (чума, холера, корь, краснуха и мн. др.) и родовые (сальмонеллез, шигелез, иерсиниоз, лаймборрелиоз, грипп и т.п.) свойства конкретных возбудителей, патогенез и симптоматику полиэтиологических инфекций [сепсис, инфекционный септический эндокардит, стенозирующий ларингит (вирусный круп), пневмония, пищевая токсикоинфекция] формируют не столько своеобразие возбудителей, сколько дополнительные определяющие обстоятельства. Для пневмонии, инфекционного эндокардита, вирусного крупа это локализация воспалительного процесса, для пищевой токсикоинфекции - размножение возбудителя в пищевом продукте до уровня болезнетворной биомассы, для С - иммуносупрессия в связи с репродукцией возбудителя и формированием септического очага. Т.о. С есть генерализованная (септицемическая) бактериально-грибковая инфекция, особая тяжесть и опасность которой определяется вторичной иммунной недостаточностью, вызываемой иммуносупрессивным воздействием возбудителя.

Непосредственный механизм развития сепсисной иммуносупрессии и конкретный сепсисный дефект иммунитета (иммунологическая формула С) остаются невыясненными.

Активно декларируемое представление о С, сначала как о воспалительном (SIRS) синдроме с цитокиновой гиперфункцией - “цитокиновый каскад, цитокиновая буря, цитокиновый пожар…” (35, 36), затем как дисвоспалительном [воспалительно /противовоспалительном] (SIRS/CARS) синдроме с цитокиновой уже не гипер- а дисфункцией (37, 38), остается бездоказательным, поскольку:
  • инфекционное заболевание, в особенности С, представляет собой результат бактериально-токсического повреждения, а не синдром воспалительно /противовоспалительного ответа, который является не причиной, а следствием болезни, подобно тому как ожог является результатом термического повреждения, а не воспалительной реакцией на повреждение. Но если воспалительный/дисвоспалительный ответ - следствие, то он не может быть причиной болезни;
  • значимость цитокинового компонента в развитии С и несептических, в т.ч. генерализованных инфекций, например, брюшном тифе, лептоспирозе, скарлатине, роже и др., специально не изучалась и такого рода сведения отсутствуют.

Следовательно, объяснить С цитокиновой гипер- или дисфункцией не представляется возможным.

Клиническая симптоматика С отражает основные закономерности септического процесса. Ведущая клиническая закономерность С - ацикличность, - как непосредственное отражение септической иммунной недостаточности, проявляется неуклонным нарастанием тяжести общего состояния и появлением новых симптомов и синдромов в процессе развития болезни. Т.е. клинически и патогенетически септический процесс, в соответствии с его природой, развивается только по нарастающей. Именно в этом и состоит его наибольшая опасность.

Длительность и тяжесть септического процесса определяется интенсивностью пролиферации возбудителя в септическом очаге, которая зависит от глубины иммуносупрессии.

При нелимитированном размножении возбудителя в первичном септическом очаге формируется острейший С с катастрофическим нарастанием тяжести, развитием полиорганных дисфункций и инфекционно-токсического (септического) шока. Симптоматика острейшего С элементарна: лихорадка, геморрагическая сыпь, нарастающая тяжесть и шок. Продолжительность болезни 1-3 суток. Если интенсивная терапия запаздывает, летальный исход наступает в 1-е сутки с развитием шока. Шок - обязательный клинический компонент острейшего С. Генерализованная форма менингококковой инфекции с инфекционно-токсическим шоком - классический пример острейшего С. Возможны и другие этиологические варианты острейшего С, например, чумной, стафилококковый (21, 27).

При менее выраженной иммуносупрессии размножение возбудителя в первичном септическом очаге менее интенсивно, в связи с чем формируется менее злокачественный и более продолжительный вариант болезни - острый С, который развивается в две стадии. Первая, начальная стадия острого С является септицемической. Поскольку речь идет о начальном и неинтенсивном этапе размножения возбудителя, то указанная стадия имеет мало впечатляющую симптоматику: лихорадка невысокая и необязательно постоянная, интоксикация умеренная. Т.е. на данном этапе острый С не производит впечатление тяжелой болезни. Ни больной, ни врач (если он не уяснил, что речь идет о начальной стадии острого С), могут не подозревать с каким опасным заболеванием имеют дело. Если проводимая на этой стадии антибиотикотерапия окажется успешной, возбудитель ликвидируется и наступает выздоровление. Кажущаяся легкость болезни с быстрым и незатруднительным излечением не производят впечатления С, который в подобных ситуациях может не диагностироваться.

Но если терапия окажется не или недостаточно эффективной, то процесс, в соответствии с природой С, развивается по нарастающей: возбудитель диссеминирует с формированием вторичных септических очагов и заболевание переходит во вторую, заключительную септикопиемическую стадию острого С. Состояние больного значительно ухудшается. Продолжающаяся лихорадка становится более высокой и постоянной с возможными гектическими «всплесками» из-за «опорожнения» в кровь множественных септических очагов - «бактериальные ливни». Интоксикация становится максимальной. Появляются признаки органных поражений, возможен септический менингит - одно из фатальных осложнений острого С. Больного может спасти только высокопрофессиональная противосепсисная терапия. Если она подменяется интенсивной синдромальной терапией, летальный исход неизбежен из-за полиорганной недостаточности и/или торпидного инфекционно-токсического шока.

Определяющей клинической особенностью острого С является локализация первичного септического очага, в связи с чем различают: синус-тромбоз С, отогенный С, генитальный женский С, абдоминальный хирургический С, раневой С, сепсис с иной локализацией первичного септического очага, сепсис с неуточненной локализацией первичного септического очага - криптогенный С.

При длительной персистенции возбудителя в первичном септическом очаге (например, на клапанах сердца и/или иной локализации) формируется хронический С. Симптоматика случаев хронического С развивается по общей септической закономерности и состоит из локальных проявлений и характерных признаков септического процесса. Продолжительность болезни месяцы и годы. Без противосепсисного лечения летальный исход неизбежен, чем подтверждается растянутая во времени септическая ацикличность (23).

Общее количество клинических форм и вариантов С представляет таблица.

Таблица

Клинические формы и варианты сепсиса

Острейший С



Острый С
Синус-тромбоз С, отогенный С, гинекологический С, абдоминальный хирургический С, раневой С, сепсис с иной локализацией первичного септического очага, сепсис с неуточненной локализацией первичного септического очага - криптогенный С

Хронический С




Каждая клиническая форма С обладает оригинальной и достаточно сложной симптоматикой, на чем основывается клиническое распознавание С. Многообразие симптоматики – важнейшая клиническая закономерность С. Представление о С как воспалительном синдроме (ССВО, SIRS), который содержит максимум 6 (шесть!) неспецифических клинических признаков (35, 36), есть клинический нигилизм.

Острейший С регистрируется в пределах 1% общей септической заболеваемости. Хронический С, в частности, хронический септический инфекционный эндокардит, статистически может не причисляться к С. Иные формы хронического С диагностируются очень редко. Т.о. основное количество септических заболеваний составляет острый С.

Видовые особенности возбудителя мало или почти не отражаются на клинической симптоматике С. Речь может идти только о том, что грам/- С в целом протекает тяжелее уже на начальной стадии и составляет больше трудностей для лечения по сравнению с грам/+ С, сепсис со Staph.aureus тяжелее чем со Staph.epidermidis. Грибковый С бывает либо вторичным, либо ассоциированным. Острейший грибковый С не описан. Этиологической особенностью С является возможное наличие нескольких возбудителей одновременно - ассоциированный С - без того, чтобы это явление существенно проявлялось клинически. В процессе болезни возможна смена возбудителей и/или появление нового (дополнительного) возбудителя, что не вносит клинически значимых изменений в симптоматику. О появлении нового возбудителя приходится подозревать в процессе лечения, когда казалось бы вполне достаточная этиотропная терапия неожиданно «спотыкается» и утрачивает эффективность. Необходимы срочные посевы крови. Причина может состоять в появлении нового возбудителя, резистентного к проводимой антибиотикотерапии (без чего не могло бы осуществляться его внедрение). Допускается возможность выселения условно-патогенных бактерий из кишечника - «транслокация» - с созданием нового септического очага/очагов. Появление нового возбудителя/возбудителей в процессе лечения («транслокация») есть показатель недостаточно активной антибиотикотерапии. При должной этиотропной терапии происходит гарантированное подавление возбудителя с ликвидацией септических очагов и восстановлением протективных функций иммунитета, т.е. полное выздоровление, в особенности с применением адекватной иммуноактивной терапии.

Диагностика С клиническая: симптоматика конкретного случая используется как повод для обоснованного подозрения на С, признаки ацикличности - как основание для диагноза, поскольку ацикличность универсальное клиническое проявление септического процесса.

Ацикличность проявляется неуклонным усугублением болезни в виде нарастающей тяжести с появлением новых симптомов и синдромов, т.е. развитием болезни только по нарастающей. При острейшем С, синус-тромбоз С, генитальном послеабортном С ацикличность выглядит демонстративно. Такие клинические формы С легко узнаваемы при первичном контакте с больным. Однако первая (септицемическая) стадия острого С развивается без демонстративных проявлений ацикличности. Но продолжающаяся как будто бы без причины лихорадка, сведения о начальных (из анамнеза) и последующих проявлениях болезни, и динамика лабораторных показателей позволяют обнаружить намечающуюся ацикличность.

Диагностическое значение лейкограммы становится существенным, если обнаруживаются ее нарастающие изменения в динамике болезни.

Обнаружение первичного септического очага - весьма значимый клинический диагностический признак. При отогенном С, синус-тромбоз С, генитальном послеабортном/послеродовом С, хирургическом абдоминальном С, например, после перфоративного аппендицита или деструктивного холецистита локализация первичного септического очага сомнений не вызывает. Но может потребоваться тотальное обследование, чтобы обнаружить первичный септический очаг. Возможны ситуации - криптогенный С, - когда первичный септический очаг при жизни не обнаруживается, а иногда его не удается обнаружить и посмертно.

Изоляция возбудителя уточняет этиологию случая и антибиотикоустойчивость возбудителя, но не служит доказательством наличия С, т.к. из крови возбудитель выделяется при различной, но не обязательно септической, бактериемии. Посевы венозной, а при септическом эндокардите предпочтительно артериальной, крови должны быть множественными с использованием сред для грам/+, грам/-, аэробных и анаэробных бактерий и грибков. Посевы вне антибиотикотерапии (если позволяет ситуация) более результативны. Для надежности определения антибиотикорезистентности целесообразно получение 2-х и более изолятов возбудителя.

Лечение С осуществляется путем подавления возбудителя и восстановления протективных и репаративных функций иммунитета, т.е. путем ликвидации причины болезни, что достигается с помощью:
  1. антибиотиков направленного действия, подбираемых по клиническим и/или лабораторным признакам,
  2. иммуновосстанавливающих средств для коррекции и компенсации сепсисной иммунной недостаточности.

Наиболее эффективным средством иммунотерапии С оказался генноинженерный цитокин ИЛ-2 - препарат ронколейкин, производство «Биотех», С-Петербург (11, 16, 20, 24, 29, 40, 41, 42).

При необходимости (септический шок, дистресс-синдром и др.) этиотропная и иммуновосстановительная, т.е. противосепсисная, терапия дополняется синдромальной поддержкой.

В силу профессиональной ориентации врачи отделений анестезиологии/ реаниматологии при лечении С отдают предпочтение синдромальному лечению, из-за чего непосредственно противосепсисная терапия может оказаться на втором плане, что негативно сказывается на результате лечения.

Примером может послужить обзор литературы за 2003 г «Оптимизация терапии сепсиса» с позиций синдромальной концепции С. Авторы подробно и со знанием дела излагают синдромальное лечение, но при описании противосепсисной терапии обнаруживаются «нестыковки». Антибиотики «сверхширокого» спектра действия с деэскалационным способом применения предлагаются как новейшее достижение этиотропного лечения С. Однако известно, что антибиотики узкого спектра более эффективны. Ради этого и необходим их целенаправленный подбор. Антибиотики широкого спектра предназначены для случаев, где их целенаправленный подбор не представляется возможным. Деэскалационная антибиотикотерапия целесообразна для лечения пневмонии и других инфекций, но не С. Наиболее эффективный антибиотик против грампозитивных, в т.ч. полирезистентных, инфекций - линезолид/зивокс, - в обзоре не упоминается, равно как не упоминается и ронколейкин (13). Такого рода терапия С не может быть достаточно эффективной.

Летальность от С в отделениях анестезиологии/реаниматологии составляет 20-40% (1, 40, 43, 44). В противосепсисных центрах инфекционных больниц в 80-х годах, где лечение С осуществлялось с позиций инфектологических, летальность составляла около 13%, хотя тогда не было ни сегодняшних антибиотиков, ни ронколейкина (5, 22).

При профессиональном применении современной противосепсисной терапии летальность от С может быть сведена к единичным терапевтически запущенным случаям (24, 25).

Литература:
  1. Альес В.Ф., Салтанов А.И. Патофизиологическое обоснование применения пентаглобина при ССВО и сепсисе // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 1. - С. 29-33.
  2. Балябин А.А. Диагностика сепсиса, гнойно-резорбтивной лихорадки и септического шока в практике патологоанатома // Архив патологии. - 1982. - № 3. - С. 41-47.
  3. Белецкий С.М., Карлов В.А., Кристин О.Л. и др. Общая иммунология сепсиса // Вестн. АМН СССР. - 1983. - № 8. - С. 34-39.
  4. Бочоришвили В.Г. К дискуссии о сепсисе // Хирургия. - 1987. - № 3. - С. 80-82.
  5. Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. Тбилиси: «Мецниереба». - 1988. - С. 173 (всего 807 с.)
  6. Бочоришвили В.Г., Бочоришвили Т.В. Патогенетические основы лечения молниеносного и острого сепсиса // Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний // Сб. науч. трудов. - М. - 1999. - С. 116-119.
  7. Вертиев Ю.В. Токсин-опосредованная обусловленность инфекционных заболеваний // Журн. микробиол., эпидемиол. и инфекцион. бол. - 1987. - № 3. - С. 80-82.
  8. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов Ю.П. Иммунная терапия сепсиса - миф и реальность // Анестезиол. и реаниматол. - 1997. - № 3. - С. 89-97.
  9. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.И. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. К.: «Навукова думка». - 1998. - 317 с.
  10. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Изд-во МГУ. - 1998. - 479 с.
  11. Гринев М.В., Громов М.И., Цибин Ю.Н. и др. ИЛ-2 в комплексной детоксикационной терапии хирургического сепсиса // Анестезиол. и реаниматол. - 1994. - № 6. - С. 25-28.
  12. Гуревич П.С., Барсуков В.С. Иммунологические аспекты сепсиса у детей первого года жизни // Архив патологии. - 1982. - № 3. - С. 74-79.
  13. Гучев И.А., Клочков О.И. Оптимизация терапии сепсиса // Воен.-мед. журн. - 2003. - № 9. - С. 23-30.
  14. Думбадзе Г.Г., Бочоришвили В.Г., Мисцрапишвили М.Г. Узловые вопросы сепсиса в эксперименте. Тбилиси. 1996. - 182 с.
  15. Карлов В.А., Белецкий С.М. Целенаправленная иммунотерапия сепсиса // Вестн. АМН СССР. - 1983. - № 8. - С. 39-44.
  16. Козлов В.К., Лебедев В.Ф., Толстой А.Д. Патогенетическая иммуноориентированная терапия при тяжелой хирургической патологии // Цитокины и воспаление. - 2002. - т. 1. - № 2. - С. 45.
  17. Круглый стол по сепсису // Тер. архив. - 1986. - № 3. - С. 109-123.
  18. Миронов П.И., Руднов В.А. Проблемы и перспективы направления коррекции медиаторного ответа при сепсисе // Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - № 3. - С. 54-59.
  19. Павленишвили И., Шотадзе П., Барабадзе И. Иммунореабилитация при грамнегативном и стафилококковом сепсисе новорожденных // Тез. докл. на 4 международн. конгрессе «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине». - Сочи, 5-9 июня, 1998. - Int. Immunorehabil. - 1998. - № 8. - С. 48.
  20. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф. и др. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции // Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - № 2. - С. 27-30.
  21. Ребенок Ж.А., Розенман Б.М., Ключарева А.А. и др. Об особенностях клинической симптоматики сепсиса. Сепсис. Тезисы III республиканской конференции. Тбилиси. - 1987. - С. 256-261.
  22. Ребенок Ж.А. Заболеваемость и летальность при сепсисе за 10 лет на примере одной больницы. Тезисы Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы сепсисологии». Тбилиси, 29-31 мая 1990 г. Тбилиси. - 1990. - т. 1. - С. 210-211.
  23. Ребенок Ж.А., Сытый В.П. Инфекционный эндокардит // Медицинские новости. - 2000. - № 3. - С. 32-37.
  24. Ребенок Ж.А., Дорофеенко В.М., Лукянов Н.В. и др. Ронколейкин (ИЛ-2) - новейшее средство иммунотерапии инфекционных болезней // Матер. Респ. науч.-практ. конференц. «Эпидемиология, диагностика, патогенез, лечение и профилактика инфекцион. бол.». Белоруссия. Гомель, 13-14 декабря 2001 г. - С. 259-263.
  25. Ребенок Ж.А., Белега С.П. Современная терапия септических заболеваний - сепсиса // Медицинский вестник Украины. - 2002. - № 5. - С. 6-7.
  26. Ребенок Ж.А. Сепсис - инфекционная болезнь или синдром системного воспаления?// Медицинские новости. - 2002. - № 6. - С. 30-33.
  27. Ребенок Ж.А. Менингококковая инфекция - инфекционно-токсический шок: пенициллин или левомицетин?// Рецепт. - 2003, приложение, изданное к V съезду инфекционистов Беларуси. - С. 113-118.
  28. Руднов В.А., Вишницкий Д.А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и ближайшие задачи // Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - № 3. - С. 64-69.
  29. Степанов А.В., Хлопунова О.В., Лебедев В.Ф., Козлов В.К. Применение дрожжевого рекомбинантного IL-2 человека для профилактики и лечения гнойно-септической патологии в эксперименте // Цитокины и воспаление. - 2002. - т. 1. - № 2. - С. 51.
  30. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. - Москва: «Медицина». - 1995. - С. 517-525.
  31. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. - С-Петербург: «Сотис». - 1993. - 363 с.
  32. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса // Мед. иммунол. - 2001. - т. 3. - № 3. - С. 415-429.
  33. Шакина Ю.Г., Уразгильдеев З.И., Миронов С.П. Некоторые вопросы динамики защитных сил организма, механизма возникновения сепсиса, образование метастазов при сепсисе // Тер. архив. - 1986. - № 3. - С. 99-102.
  34. Юдина С.М., Снимщикова И.А., Аргунова Е.А. и др. Коррекция тяжелого иммунодефицита при сепсисе // 4-й Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апр. 1997: Тез. докл. М., С. 305.
  35. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. ACCP/SCCM consensus conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for innovative therapies in sepsis // Chest. - 1992. - Vol. 101. - P. 1644-1655.
  36. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. ACCP/SCCM consensus conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for innovative therapies in sepsis // Crit. Care Med. - 1992. - Vol. 20, № 6. - P. 864-874.
  37. Bone R.C. Sepsis, SIRS, and CARS // Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1129.
  38. Bone R.C., Godzin C.I., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest. - 1997. - Vol. 112. - P. 235-243.
  39. Hustinx W., Benaissa-Traw B., Van Kessel K. et al. Granulocyte colony - stimulatng factor enhanses protection by anti-KI sapsular IgM antibody in murine Escherichia coli sepsis // European. I. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 27. - № 2. - P. 1044-1048.
  40. Morrison S. Treatment of Gram-negative Sepsis // Highlights of simposium Neld in Phuket, may 6-8. - Tailand. - 1994. - P. 3-4.
  41. Nasraway S.A. Sepsis research: we must change course // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27, № 2. - P. 427-430.
  42. Nitsche D. Vermendung von interleukin-2 bei ausgebehnten bacteriellen infection // Patent № 3910011.1, Germany, 1989.
  43. Pittet D., Rangel-Frausto S., Li N. Et al. SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and autcomes in surgical ICU patiens // Intensive Care med. - 1995. - № 21. - P. 302-309.
  44. Salvo I., de Cian W., Musicco M. et al. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock // Intensive Care med. - 1995. - № 21. - P. 244-249.