Хронический гастрит типа в как фактор, способствующий развитию вирусного гепатита а

Вид материала

Диплом

Содержание Некоторые аспекты патогенеза и патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов Миронов В.Ю., Никитин Е.В., Пясецкий Б.Н. Таблица 1 Показатели ПОЛ/АОС у больных ХВГ в динамике болезни Таблица 2 Концентрация МДА в крови больных ХВГ в зависимости от метода терапии (S±m) Владимиров Ю.А., Арчаков А.К. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972.-226 с. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов.-Тернополь, 1995.-272 с. Willis Maddrey. Hepatitis B – an importent public health issue // Gastroenterol.,1998: 114: A1235.

Подобный материал:

• Бесприборные ифа тест-системы для дифференциации гепатитов а, В, с дробченко С. Н.,, 46.32kb.
• Иммунологические особенности острого вирусного гепатита в в зависимости от исходов, 255.83kb.
• Граф логической структуры темы “Хронический гастрит у детей”, 54.15kb.
• «заболевания органов пищеварения», 625.96kb.
• Незаконная миграция, как фактор способствующий наркобизнесу и нелегальным оборотом, 33.26kb.
• Ьным распространением, часто тяжелым и длительным течением, неблагоприятными последствиями, 73.48kb.
• Рекомендации по применению препарата профеталь® в терапии хронического вирусного гепатита, 24.33kb.
• «Всё о вирусном гепатите», 196.8kb.
• Лечение грязью на яровом, 569.63kb.
• Методические рекомендации для студентов III курса стоматологического факультета для, 522.54kb.

Некоторые аспекты патогенеза и патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов

Миронов В.Ю., Никитин Е.В., Пясецкий Б.Н., Сервецкий К.Л.

Одесский государственный медицинский университет (Украина)

Проблема лечения больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) становится все более актуальной в гепатологии, так как медикаментозные средства, применяющиеся для лечения, не всегда обеспечивают надежный терапевтический эффект. Этиологическим фактором хронических гепатитов чаще всего являются вирусы гепатита В (VHB) и С (VHC). В последнее время участились случаи вирусных микст-гепатитов В+С, что придает особую актуальность лечению и профилактике ХВГ, поскольку эти заболевания ведут к потере трудоспособности, формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Одной из важных, на наш взгляд, причин хронизации вирусных гепатитов, является способность VHB и VHC к длительной персистенции в клетках печени. Установлено, что повреждающее действие вируса в гепатоцитах всегда сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), разрушающего мембраны гепатоцитов.

Перекисное окисление липидов является важнейшим регулятором функции и показателем стабильности клеточных мембран. ПОЛ происходит постоянно на стационарном уровне в мембранах и мембранных структурах любой клетки [1]. В физиологических условиях уровень ПОЛ поддерживается благодаря действию различных компонентов антиоксидантной системы (АОС). Равновесие в системе ПОЛ/АОС зависит от активности про- и антиоксидантов, то есть взаимодействию с одной стороны свободных радикалов, металлов переменной валентности и, с другой, токоферолов, стероидных гормонов, убихинона, тиоловых соединений [2, 3]. Усиление ПОЛ приводит к истощению АОС и дефициту витаминов, гормонов, тиоловых соединений. Поскольку ПОЛ происходит преимущественно за счет реакций своднорадикального окисления, то при его активации образуются высокотоксичные радикалы кислорода, жирных кислот, перекисные радикалы, гидроперекиси и токсичные метаболиты – альдегиды, кетоны. Избыточное накопление продуктов ПОЛ вызывает набухание митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования, повреждение сульфгидрильных групп (SH-групп) и инактивацию тиоловых ферментов.

В работах последних лет показано, что интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов (СРО) с одной стороны, и снижение активности АОС с другой стороны, имеют существенное значение для формирования цитолиза [4, 5, 6]. Влияние повышенного количества продуктов ПОЛ на фосфолипидный состав мембран печеночных клеток изменяет их структуру и функцию, что ведет к нарушению проницаемости биомембран, а в самой клетке происходят необратимые деструктивные изменения и лизис клеточных структур [7, 8]. Защита клеточных мембран обеспечивается компонентами сывороточной антиоксидантной системы, для нормального функционирования которой необходимо достаточное количество восстановленого глутатиона. Восстановление этого трипептида осуществляется с использованием йонов водорода. Донатором йонов водорода является НАДФ.Н₂ образование которого осуществляется в ходе реакций пентозомонофосфатного пути через расщепление глюкозы.

Проблемы лечения ХВГ до настоящего времени далеки от разрешения.

В лечении ХГ не полностью учитываются причины цитолиза гепатоцитов, такие как повышение активности процессов ПОЛ и состояние антиоксидантной системы [9].

Одним из решающих факторов в хронизации инфекционного процесса при вирусных инфекционных болезнях является недостаточность интерфероногенеза.

Целенаправленный синтез производных флуоренона позволил получить в физико-химическом научно-исследовательском институте АН Украины соединение, аналогичное тилорану (С.А. Андронати, Л.А. Литвинова, 1983) – препарат амиксин.

Уравновешивает активность ПОЛ антиоксидантная система (АОС). Поскольку в функционировании АОС существенную роль играет состояние глутатионовой антиоксидантной редокс-системы, обратили внимание на препарат гептрал (активное вещество S-аденозил-L-метионин 1,4 бутантиосульфонад (адеметионин).

Изучение компонентов системы ПОЛ/АОС, а также состояние интерфероногенеза у больных ХВГ в процессе лечения указанными препаратами позволит более достоверно верифицировать (наряду с определением маркеров ВГ) переход ВГ в затяжные и хронические формы, а также эффективность коррекции ПОЛ/АОС и интерфероногенеза в лечении больных ХВГ.

Под наблюдением находилось 87 больных ХВГ. В результате проведенного маркерного анализа хронический гепатит В верифицирован у 42 больных, гепатит С у 26, гепатит В + С – у 19 больных. Все обследованные больные зрелого возраста. Тяжесть и активность процесса оценивали по активности АлАТ, АсАТ, содержанию билирубина и его фракций, флокуляционным пробам, белковому спектру сыворотки.

У больных легкими формами ХВГ признаки интоксикации наблюдались, в основном, в дожелтушном периоде болезни. Длительность этих проявлений составила (7,1±0,7) дня. Умеренно выраженная желтуха наблюдалась в течение (24,4±2,6) дней. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови составляла (79,0±6,9) мкмоль/л. АлАТ составляла (2,69±0,07) мкмоль/л, АсАТ – (0,78±0,04) мкмоль/л, тимоловая проба – (8,0±0,5) ед. SH. Больные находились в стационаре в среднем (31,3±1,8) дня.

При среднетяжелом течении ХВГ наблюдалась более интенсивная желтуха, длительность ее составляла (40,1±5,8) дня, чаще выявлялась гепатомегалия (83 %). У большей части больных определялась умеренная брадикардия и гипотония. Имело место снижение аппетита (18,3±4,3) дня, в течение (6,8±2,4) дней больные жаловались на тошноту, у 20 % больных отмечалась рвота. Желтуха в среднем выявлялась в течение (47,4±5,2) дней. Содержание общего билирубина сыворотки крови составляло (147,4±6,4) мкмоль/л, АлАТ – (3,2±0,4) мкмоль/л, АсАТ – (1,32±0,70) мкмоль/л. Тимоловая проба – (16,4±2,1) ед. SH.

У больных тяжелыми формами ХВГ в анамнезе чаще выявлялись признаки и были более выражены симптомы, характерные для дожелтушного периода болезни : удлинилось его время (14,3±3,7) дня. Симптомы токсикоза наблюдались и в желтушном периоде болезни: слабость – (8,4±6,3) дня, снижение аппетита – (34,2±2,8) дня, тошнота – у 81 % больных, рвота у 32 % больных, головокружение выявлено у 21 % больных. Длительность желтухи составила (71,4±3,8) дня. У 30 % больных констатирована тахикардия. Гепатомегалия имела место у 94,3 % больных. Уровень билирубинемии составил (242,6±34,2) мкмоль/л, АлАТ – (3,4±0,3) мкмоль/л, АсАТ – (1,7±0,3) мкмоль/л. Тимоловая проба – (24,0±1,9) ед. SH.

Изучение системы ПОЛ/АОС осуществляли по ряду компонентов этой системы: хемилюминесценции (ХЛ) плазмы крови, содержание сульфгидрильных групп (SH-групп) сыворотки, активность глутатионпероксидазы (ГП), глутатион редуктазы (ГР), глутатионтрансферазы (ГТ), содержание восстановленного глутатиона (GSH).

У всех обследованных больных в сыворотке крови и эритроцитах определяли концентрацию малонового диальдегида - по И.Д.Стальной и Т.Г. Горишвили [10].

ХЛ плазмы крови изучали по методике Ю.А.Владимирова [1] с индуцированием ХЛ ионами Fe²⁺ в концентрации 10^-3 моль. При этом регистрировали вспышки ХЛ типичные для липидсодержащих систем. Интенсивность ХЛ оценивали по амплитуде вспышек (i₁ и i₂), которые регистрировали электронным фотоумножителем ФЭУ-35А), (чувствительность фотокатода 90 мка/лн, темновой ток 10^-10А), работающим в квантометрическом режиме. Результаты записывались графически. Выходной сигнал подчинялся статистике Пуассона. Содержание SH-групп в сыворотке определяли калориметрически при длине волны 340 нм. Исследования проводили дважды: в период обострения ХВГ и его ремиссии .

Данные показателей ПОЛ/АОС у больных ХВГ представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели ПОЛ/АОС у больных ХВГ в динамике болезни

Показа тель	Единицы измере-ния	n	М±м		Доноры (контроль)
			Обострение	Ремиссия
ХЛ	і1 имп/с	49	478,0±6,2 t>2	234,0±3,9 t>2	118,0±1,1
ХЛ	і2 имп/с	49	578,0±4,1 t>2	262,0±4,7 t>2	144,0±1,4
SH-гр.	моль/10-5 белка	49	0,18980± 0,01143 t>2	0,11940± 0,02712 t>2	0,1490± 0,0121
ГП1	нмоль/ 1 г белка	49	106,30±2,62 t>2	82,30±1,91 t>2	81,70±1,57
ГТ	нмоль/ 1 г белка	49	66,10±1,82 t>2	52,30±4,74 t>2	49,50±1,03
ГР	нмоль/ 1 г белка	49	60,10±2,46 t>2	52,20±2,62 t>2	49,00±1,56
GSH	нмоль/ 1 г белка	49	146,20±4,32 t>2	152,60±2,93 t>2	150,10±8,42

Таким образом, изменение компонентов ПОЛ/АОС у больных ХВГ свидетельствует о значении дисбаланса ПОЛ/АОС в хронизации вирусных гепатитов. Следует отметить, что изученные нами показатели ПОЛ/АОС больше выражены в период обострения, что объясняется фазой репликации вырусов, твк как в период ремиссии показатели имеют тендендецию к нормалидизации, либо нормализуются.

Выявленные нарушения в системе ПОЛ/АОС, по-видимому, не зависят от типа вируса гепатита, а обусловлены стадией процесса.

У всех обследованных больных до начала лечения гептралом в начале обострения хронического вирусного гепатита в сыворотке крови и эритроцитах установлена активация ГП и ГР на фоне снижения концентрации GSH и SH-групп. Это явление, на наш взгляд, свидетельствует о компенсаторном напряжении в глутатионой редокс-системе и ее восстановленных эквивалентов, направленных на снижение активности процессов ПОЛ, имеющих место при репликации вирусов в гепатоцитах и других клетках организма. Для обеспечения равновесия в системе ПОЛ/АОС организм вынужден повысить активность ключевых ферментов, являющихся основными факторами внутриклеточной защиты от избытка перекисей и радикалов.

Так, в периоде разгара ХВГ у больных, получавших только базисную терапию, наблюдалось некоторое снижение активности ГП (по сравнению с началом обострения ХВГ) в сыворотке крови. На высоте желтухи, при наличии признаков интоксикации, высокой активности трансаминаз и тимолового показателя имело место выраженное снижение активности ГП и восстановленных форм глутатиона в сыворотке крови больных, что является свидетельством истощения антиоксидантной защиты организма больного.

У лиц, получавших на фоне базисной терапии гептрал, активность ГП, концентрация GSH, SH-групп были достоверно выше показателей у больных контрольной группы и в эритроцитах и в сыворотке крови. Это является свидетельством наличия в механизме действия гептрала антиоксидантных свойств. В этой группе больных к 17-му дню лечения цифры концентрации билирубина были на 52 % ниже показателей у больных контрольной группы, на 63 % уменьшалась активность трансаминаз, на 32 % сокращались сроки интоксикации, восстанавливались показатели тимоловой пробы, что является клиническим подтверждением сделанных выше предположений.

В периоде реконвалесценции (25-30 день лечения) у лиц опытной группы активность глутатионпероксидазы в сыворотке крови приближалась к показателям у здоровых лиц и была достоверно выше, чем у больных контрольной группы (Р< 0,05). Такие же изменения установлены в активности ГР в сыворотке крови. Концентрация восстановленных форм глутатиона и сульфгидрильных групп у больных, получавших гептрал, нормализовалась, в то время как, у больных, не получавших препарат, эти показатели были достоверно ниже (Р<0,05) и не достигали показателей в контроле. У этих больных не наблюдалось существенных сдвигов в активности трансаминаз и показателей тимоловой пробы, в то время как, у больных, получавших гептрал, активность АлАТ и АсАТ составляла (1,1±0,31) мкмоль/л, тимоловая проба соответствовала общепринятым физиологическим нормам.

Таким образом, гептрал оказывает благоприятное влияние на течение хронических вирусных гепатитов.

Амиксин–2,7-бис/2-(диэтиамино)этокси/флоурен-9-ОН дигидрохлорид синтетический индуктор интерферона перорального применения с широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК—содержащих вирусов. Он обладает целым комплексом биологически ценных свойств стимулирует образование в организме α, β, γ –интерферонов, обладает иммуномодулирующим действием, стимулируя стволовые клетки костного мозга, усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов.

Препарат использовали по разработанной нами схеме: 0,125 г один раз в день 2 дня подряд с перерывом 5 дней на протяжении 4-5 недель.

Для оценки результатов лечения амиксином, учитывались объективные и субъективные клинические данные, показатели общепринятых лабораторных тестов, а также уровень сывороточного интерферона. У обследованных здоровых лиц среднемаксимальный уровень интерферона сыворотки крови не превышал фоновых показателей и составил 8 ед/мл (колебания от 4 до 16 ед/мл).

У большинства больных ХВГ до начала лечения наблюдались низкие цифры интерферона (0 –8 ед/мл). В процессе комплексного лечения больных ХВГ уровень интерферона сыворотки крови у всех больных колебался от 4 до 16 ед/мл. Но в группе больных, получавших амиксин, повышение содержания интерферона наступало быстрее на 6-7 недель и сохранялся более высокий уровень.

Сочетанное назначение амиксина и гептрала на фоне базисной терапии у 45 % наблюдаемых больных способствовало нормализации активности АлАТ к 30-му дню от начала лечения. Активность АсАТ в сыворотке крови больных нормализовалась у 65 %, в то время, как в группе больных, получавших базисную терапию, активность АлАТ и АсАТ была умеренно повышенной на протяжении всего месячного курса лечения.

При исследовании концентрации МДА в эритроцитах и сыворотке крови больных ХВГ на фоне проводимой терапии получены следующие результаты (Таблица 2)

Таблица 2

Концентрация МДА в крови больных ХВГ в зависимости от метода терапии (S±m)

Способ лечения	Базисная терапия		Базисная терапия + Амиксин и гептрал
Периоды болезни	Эритр., нмоль/л эр.взвеси	Сыворотка, нмоль/л сыв.	Эритр., нмоль/л эр.взвеси	Сыворотка, нмоль/л сыв.
В начале обострения	186,30±16,25	297,20±13,42	182,90±13,20	307,3±13,4
В периоде разгара	294,10±10,32*	303,40±4,70*	190,70±9,32*	269,30±8,64*
В периоде стихания клинических проявлений	146,30±3,62*	249,10±4,80*	127,30±6,51*	231,30±3,71*
У доноров	142,00±4,28	240,30±3,97	-	-

Примечание: * - разница показателей статистически достоверна между сравниваемыми группами.


Такое действие на активность процессов ПОЛ при ХГВ комбинации препаратов амиксина и гептрала может быть обусловлено снижением активности репликации вируса в гепатоцитах и других клетках организма больного в результате активации интерфероногенеза амиксином и антиоксидантного действия гептрала и амиксина.

Данное предположение подтверждается значительным улучшением в клинической картине болезни и показателей активности цитолитических процессов, о чем свидетельствует сокращение сроков интоксикации, снижение активности трансаминаз, более длительная ремиссия.

Литература

1. Владимиров Ю.А., Арчаков А.К. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972.-226 с.

2. Е.Б. Бурлакова Роль антиокислителей в физико-химических процессах: Физико-химические основы авторегуляции в клетках.-М.: Наука, 1968 – т.28-с.15-25.

3. Журавлев А.И. Биоантиокисители и их роль в регуляции окислительных процессов //Физико-химические основы авторегуляции в клетках: труды МОИП.-М.: Наука, 1986.-т.28-с.7-14.

4. Дементьева Г.С., Фарбер Н.А., Брагинский Д.Н. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантная система организма при вирусном гепатите В //Антиоксиданты во фтизиатрии: Сб. науч. трудов. – М., 1987. – С.52-57.

5. Никитин Е.В. Клинико-патогенетическое состояние перекисного окисления липидов и ферментативной антиоксидантной системы у больных вирусным гепатитом В: Дис. …д-ра мед. наук.- Одесса, 1990.-278С.

6. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов.-Тернополь, 1995.-272 с.

7. Власова С.Н., Шабунина Е.И., Переслегина И.А. Активность глутатионзависимых ферментов эритроцитов при хронических заболеваниях печени у детей. //Лаб.дело.-1990.-№8.-С.19-22.

8. Новицкий Г.К., Мельникова Г.Ю., Подлевский А.Ф. и др. Перекисное окисление липидов и состав липидов мембран эритроцитов у больных вирусным гепатитом В //Врач. Дело.-1992.-№1.-С.7-84.

9. Willis Maddrey. Hepatitis B – an importent public health issue // Gastroenterol.,1998: 114: A1235.

10. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен). Учеб. пособие //Под ред. М.И Прохоровой.-Л.:Изд-во Ленингр. ун-та, 1982.-272 с.