Тезисы докладов

Вид материала

Тезисы

Содержание Синтез гибридов -токоферола и его аналогов с терпеноидами лупанового ряда как путь создания новых лекарственных средств Соли производных изотиомочевины – антидеменционные соединения нейропротекторного действия: синтез, биологические и физико-химиче Г.Л.Перлович, Т.В.Волкова, С.В.Курков, А.Н.Прошин

Подобный материал:

• Тезисы докладов, 4952.24kb.
• Тезисы докладов, 1225.64kb.
• Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
• «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
• Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
• Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
• Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
• Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.

СИНТЕЗ ГИБРИДОВ -ТОКОФЕРОЛА И ЕГО АНАЛОГОВ

С ТЕРПЕНОИДАМИ ЛУПАНОВОГО РЯДА КАК ПУТЬ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В.Н. Одиноков, А.Ю. Спивак, О.В. Хабибрахманова, Р.Р. Муфаззалова

Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук, Уфа


Основной и наиболее активный компонент витамина Е – -токоферол известен как мощный липофильный антиоксидант и цитопротектор. Он участвует в межклеточной передаче сигналов, уменьшает активность протеинкиназы С, ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и управляет экспрессией гена -тропомиазина. В настоящее время в области комбинаторной и медицинской химии при создании новых лекарственных средств в качестве лидеров наиболее часто используются гибриды природных соединений, полученные синтетической комбинацией цельных молекул или их фрагментов. Получены гибриды -токоферола с некоторыми природными и синтетическими биологически активными веществами, обладающие комбинированными фармаколо-гическими свойствами и перспективные для профилактики и терапии сердечно-сосудистых, онкологических, воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.

О синтезе гибридов -токоферола с тритерпеноидами лупанового ряда в литературе не сообщалось. Между тем синтетическая комбинация -токоферола с этими соединениями может привести к взаимному синергетическому влиянию комбинируемых молекул или проявлению гибридными соединениями новой биологической активности.

Нами впервые осуществлена конъюгация через аминокислотный спейсер -токоферола с бетулоновой кислотой – легкодоступным представителем лупановых тритерпеноидов, производные которой обладают разнообразной биологической активностью, в том числе противоопухолевой и противовирусной. Для получения гибридных молекул предварительно был осуществлен синтез ранее неизвестных водорастворимых конъюгатов -токоферола с аминокислотами и дипептидами аминокислот (Gly, Val, Lyz, Phe, Gly-Gly, Val-Val). Конъюгацию осуществляли карбодиимидным методом ацилируя -токоферол N-(карбобензилокси)-защищенной кислотой, в присутствии N,N' дициклогексилкарбодиимида (DCC) и пара-(N,N'-диметиламино)пиридина (DMAP). Деблокирование аминогруппы в О-ацилпроизводном выполнено путем гидрогенолиза над палладиевым катализатором.

Приготовленные таким образом токоферильные субстраты были вовлечены в сочетание с хлорангидридом бетулоновой кислоты, полученным непосредственно перед реакцией действием оксалилхлорида на кислоту. Реакция гладко протекала при нагревании в хлороформе или бензоле, выходы гибридов после очистки колоночной хроматографией на SiO₂ составили около 80 %.

Строение токоферил-бетулоновых гибридов подтверждено данными ИК, ЯМР ¹H и ¹³С-спектроскопии. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения в области 3460 cм^-1 (NH) и 1680см^-1 (CONH). В спектрах ЯМР ¹Н наблюдались все сигналы протонов, относящиеся к остаткам молекул бетулоновой кислоты и -токоферола с соответствующим соотношением интегральных интенсивностей. В спектрах ЯМР ¹³С соединений также присутствовали сигналы всех углеродных атомов, относящихся к остаткам молекул бетулоновой кислоты и -токоферола. Сигналы карбонильного атома группы CONH наблюдались в области 174 – 176 м.д., углеродным атомам сложноэфирной группы соответствовали сигналы в области 169 – 173 м.д.

Образцы полученных соединений переданы в Институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН для испытаний на антиоксидантную и противовоспалительную активность.

СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИОМОЧЕВИНЫ –

АНТИДЕМЕНЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Г.Л.Перлович¹⁾, Т.В.Волкова¹⁾, С.В.Курков¹⁾, А.Н.Прошин²⁾,

Л.Н.Петрова²⁾, С.О.Бачурин²⁾

¹⁾Институт химии растворов РАН, Иваново

²⁾Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка


В связи с постоянным ростом доли пожилого населения планеты поиск новых подходов к решению проблем восстановления памяти и когнитивных функций мозга в условиях естественного старения и возрастных нейродегенеративных расстройств приобретает все большее значение. В последнее время одним из наиболее прогрессивных направлений является разработка позитивных модуляторов глутаматных рецепторов AMPA-подтипа в качестве потенциальных когнитивных энхансеров. Несмотря на то, что основной характеристикой потенциальных лекарственных соединений является сродство к различным типам рецепторов в организме, другие факторы, такие как растворимость, распределение, абсорбционные свойства, характеристики активного и пассивного транспорта представляют не меньшую важность. Таким образом, данная работа посвящена синтезу, изучению биологических и физико-химических свойств солевых форм препарата IP-5051 (3-аллил-1,1-дибензил-2-этил-изотиомочевины) – гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида (IP-5051_Cl, IP-5051_Br, and IP-5051_I, соответственно).

Нейропротекторное действие соединений IP-5051 исследовано на Р₂-фракции синаптосом коры мозга крыс как удобной модели in vitro для оценки способности различных соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания. Поскольку активация узнающего центра рецептора прямо или косвенно связана с ионными каналами, а также их открытием и увеличением тока через нейрональную мембрану, то глутаматные рецепторы можно изучать биохимическими методами по изменению тока Са²⁺ через мембрану. В проведенных исследованиях был использован метод определения захвата ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаминовой кислотой и NMDA. Получено, что соединение IP-5051 вызывало дозозависимую потенциацию каинат-активируемых токов в нейронах Пуркинье. Обнаружено, что NMDA рецепторы, согласно их чувствительности к взаимодействию с IP5051_Cl, могут быть условно разделены на три группы.

Были выращены монокристаллы исследуемых солей и проведен полный рентгеноструктурный анализ со сравнительным описанием конформационных состояний молекул в кристаллических решетках. Изучены процессы растворения соединений группы IP-5051 в воде и в н-октаноле в широком температурном интервале с вычислением всех термодинамических функций. Было проанализировано влияние атомов галогена в солях IP-5051 на процессы растворения. Исследованы процессы распределения синтезированных веществ в системах, имитирующих биологические среды. Обнаружено образование кристаллогидрата соли IP-5051_Cl со стехиометрическим составом [IP-5051_Cl : 4∙H₂O], у которого энергия кристаллической решетки на 6.1±0.6 кДж∙моль^-1 выше, чем у негидратированной фазы. Изучена химическая стабильность солей IP-5051 в буферных растворах с pH 7.4 с применением ЯМР метода. Установлено, что органическая часть молекулы, образующаяся из иодидной соли, наиболее стабильна, тогда как аналогичная часть молекулы для хлоридной соли показывает наименьшую стабильность. Наблюдаемая закономерность связана с различием конформационных состояний органической части молекул. Кроме этого, химическая стабильность изучаемых солей хорошо коррелирует с их биологической активностью.