Geum.ru

Тезисы докладов

Вид материалаТезисы
Создание нового класса азотистых гетероциклов, обладающих широким спектром физиологической активности
Дизайн и инновационное развитие фосфорилированных производных дигидрокверцетина
Подобный материал:
1   ...   46   47   48   49   50   51   52   53   ...   78

СОЗДАНИЕ НОВОГО КЛАССА АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ




О.М.Нефедов1), Ю.В.Томилов1), В.А.Докичев2)



1)Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва

2)Институт органической химии УНЦ РАН, Уфа


На основе конденсированных и спиросочлененных азагетеро-циклических соединений, в частности 5-амино-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]деканонов и 3-аминоспиро(пирролидин-2-он-5,1-циклопропанов), создана новая группа высокоэффективных антиаритмических и психо­тропных средств – ноотропов, и разработаны методы их получения. Установлено, что среди синтезированных соединений уникальные лекарственные свойства проявляет 5-амино-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он (Р-11), обладающий противоаритми-ческой активностью и избирательным действием на центральную нервную систему, и не имеющий аналогов в мировой практике. Проведенные исследования показали, что данное соединение обладает антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни – фибрилляцию. Соединение Р-11 проявляет выраженную эффективность на трёх экспериментальных моделях аритмии и имеет больший антиаритмический индекс по сравнению с известными препаратами (отношение летальной дозы к эффективной, ЛД50 при внутривенном введении составляет 680 мг/кг). По ряду фармакологических свойств соединение Р-11 относится и к ноотропным средствам, превосходя известные в настоящее время препараты; кроме того, оно проявляет также противовоспалительную и анальгетическую активность.

Результаты субхронического токсикологического эксперимента показали низкую куммулятивную активность препарата (в дозе 1/10 от LD50 ежедневно в течение 30 дней). Оценка токсического действия проводилась по следующим параметрам: на интегральные показатели (внешний вид, поведение, симптомы интоксикации, прирост массы тела, потребление пищи и воды); на отдельные биохимические показатели крови (уровень белка, холестерина, билирубина, аминострансфераз : АЛТ, АСТ); на периферическую кровь (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин). При вскрытии животных только на 30-й день отмечено увеличение веса внутренних органов и изменение их внешнего вида. Показатели морфологического состава крови, ее биохимические параметры не выходили за пределы колебаний физиологической нормы в продолжении всего эксперимента. Поведение животных и внешний вид волосяного покрова и кожи оставались без изменений. Соединение Р-11 обладает выраженным антиагрегационным эффектом, препятствует образованию тромбоцитарных агрегатов, вызываемых индуктором агрегации АДФ в опытах in vitro и in vivo, а также оказывает влияние на фактор протромбинового комплекса, увеличи­вая время образования тромба, стимулированного тромбопластином.

Отработана в лабораторном масштабе двухстадийная схема получения 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она, включающая 1,3-диполярное циклоприсоединение метилдиазоацетата и каталитическое гидрирование полученного аддукта.

По физическим свойствам Р-11 является кристаллическим веществом, хорошо растворимым в воде. Лекарственные средства на основе предлагаемого соединения, в зависимости от выбранного фармацевтически приемлемого носителя, могут представлять собой жидкие или твердые формы, например инъекционные растворы, различные таблетки, гранулы, капсулы или суппозитории.

Полученные данные по синтезу и физиологической активности соединения Р-11, несомненно, имеют инновационный характер и могут быть использованы при создании нового высокоэффективного препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний центральной нервной системы. Данная разработка защищена патентом Российской Федерации № 2281938.


ДИЗАЙН И ИННОВАЦИОННОЕ РАЗВИТИЕ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА




Э.Е. Нифантьев1), Т.С. Кухарева2), М.П. Коротеев2), О.С. Жукова3)



1)Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва

2)Московский педагогический государственный университет

3)Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва


Значительное количество препаратов, предназначенных для лечения онкологических заболеваний, обладает явно выраженной токсичностью. В рамках инновационного проекта, начатого в 2008 г. в Институте элементоорганических соединений РАН и Московском педагогическом государственном университете, поставлена задача дизайна оригинальных препаратов на основе флавоноида дигидрокверцетина. В предшествующий период было показано, что фосфорилирование дигидрокверцетина реагентами пятивалентного фосфора может приводить к созданию эффективных лечебных препаратов. Однако процедура фосфорилирования этими реагентами мало продуктивна. С учётом сказанного была поставлена задача исследования в фосфорилировании реагентов трёхвалентного фосфора, в том числе и гидрофосфорильных соединений. Ожидаемые вещества были получены и в настоящее время всесторонне исследуются. В частности, было показано, что синтезированные P(III)-фосфорилированные производные дигидрокверц-тина могут присоединять кислород, серу и селен, в результате чего образуются О-замещённые дигидрокверцетины, содержащие фосфорильные, тиофосфорильные и селенофосфорильные фрагменты. Установлено, что некоторые соединения указанных типов обладают ярко выраженной противораковой активностью. Полученные результаты защищены патентом Российской Федерации.

Параллельно проводилась работа по модификации флавоноида дигидрокверцетина формальдегидом и вторичными аминами. Желаемые вещества были получены. В настоящее время осуществляется изучение их структурных и других особенностей. После завершения этих исследований препараты будут предоставлены для биологических испытаний.