Geum.ru

Тезисы докладов

Вид материалаТезисы
Наноразмерные полифункциональные углеродные кластеры (фуллерены), химически связанные
У.М.Джемилев, А.Р. Туктаров, А.Р. Ахметов, А.Г. Ибрагимов
Н.С.Зефиров, С.Г.Клочков
Подобный материал:
1   ...   43   44   45   46   47   48   49   50   ...   78

НАНОРАЗМЕРНЫЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ УГЛЕРОДНЫЕ КЛАСТЕРЫ (ФУЛЛЕРЕНЫ), ХИМИЧЕСКИ СВЯЗАННЫЕ

С ФАРМАКОЗНАЧИМЫМИ ПРЕПАРАТАМИ – НОВЫЙ КЛАСС ПЕРСПЕКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ




У.М.Джемилев, А.Р. Туктаров, А.Р. Ахметов, А.Г. Ибрагимов



Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН, Уфа


Производные фуллерена перспективны в качестве фотодинамических агентов, вызывающих расщепление ДНК и обладающих цитотоксическим действием, а также ингибиторов ферментов, в частности, протеазы вируса СПИДа. Последующие исследования в данном направлении показали, что фуллеропирролидины, карбоксифуллерены, а также производные С60, содержащие аминокислотные фрагменты, обладают высокой противовирусной активностью, проявляют нейропротективные и антиоксидантные свойства, а также для них характерны бактерицидная и антимикробная активность.i

Учитывая практическую ценность лекарственных препаратов на основе наноразмерных углеродных кластеров и перспективность исследований в данном направлении, мы выполнили программу работ, направленную на разработку эффективных методов синтеза фуллеропирролидинов, а также ранее труднодоступных и не описанных в литературе производных С60, содержащих карбоксициклопропановые и аминокислотные остатки.

В результате проведенных исследований нам удалось разработать перспективный для практического применения каталитический метод синтеза фуллеропирролидинов различной структуры, основанный на реакции 1,3-циклоприсоединения третичных аминов к С60-фуллерену под действием металлокомплексных катализаторов на основе солей и соединений переходных металлов (Ti, Zr, Hf, Mn, Fe, Ni, Pd). К числу наиболее эффективных и селективно действующих катализаторов относятся комплексы Cp2ZrCl2 и Cp2HfCl2. С использованием указанных каталитических систем осуществлено 1,3-циклоприсоединение к С60-фуллерену таких третичных аминов, как N,N,N1,N1-тетраметилдиаминометана (бис-амин), 1-(N,N-диметиламинометил)-1,2,4-триазола, 2-(N,N-диметиламинометил)-1,2,3-бензотриазола, 4-(N,N-диметиламинометил)-2,6-ди-трет-бутилфенола в условиях (20 мол. % Cp2ZrCl2 или Cp2HfCl2, толуол, ~20 оС, 48 ч) с получением соответствующих фуллеропирролидинов с высокими выходами (65-95 %).

С целью разработки способа введения карбоксициклопропанового фрагмента в молекулу фуллерена нами изучена реакция [2+1]-циклоприсоединения диазоацетатов к С60 в присутствии катализаторов на основе переходных металлов. Установлено, что при взаимодействии С60-фуллерена с замещенными диазоуксусными эфирами, полученными на основе производных метионина, глицина, аланина, валина, фенилаланина, триптофана, под действием 20 мол. % трехкомпонентного катализатора Pd(acac)2-PPh3-Et3Al в условиях (20-80 оС, 0.5-18 ч) образуются 6,6-закрытые и 5,6-открытые аддукты моно- и диприсоединения с общими выходами 60-85 %.

Одним из широко применяемых антивирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы является 3-азидо-2,3-дидезокситимидин (азидотимидин). Для эффективной доставки последнего к определенным видам клеток, снижения токсичности и пролонгирования действия азидотимидин ковалентно связывают с соответствующей матрицей. В качестве последней мы выбрали молекулу С60. Показано, что при проведении реакции С60-фуллерена с азидотимидином, взятых в мольном соотношении 1 : 5, под действием 20 мол. % трехкомпонентного катализатора Pd(acac)2-PPh3-Et3Al при 180 оС за 7 ч в о-дихлорбензоле образуются азагомофуллерен и фуллероазиридин с общим выходом >80 %.

Испытание перспективных образцов синтезированных производных фуллерена, предварительно переведенных в водорастворимую форму, планируется в Институте физиологически активных веществ РАН и лаборатории фармакологических исследований Института органической химии им. Н.Н.Ворожцова СО РАН.


ИСЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ АНТИНЕОПЛАСТОВ НА ОСНОВЕ КОМПОЗИЦИЙ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПОНЕНТОВ ТОКСИНОВ ЧЛЕНИСТОНОГИХ И ПРИРОДНЫХ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Н.С.Зефиров, С.Г.Клочков



Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка


Перспективным и наиболее динамично развивающимся направлением поиска противоопухолевых соединений является использование индукторов апоптоза раковых клеток. Основные биологические функции клетки, в том числе и индукция апоптоза, реализуются посредством взаимодействия экстраклеточного стимула с рецептором на поверхности клетки и передачи сигналов внутрь и внутри клетки. Изменения в этих сигнальных каскадах ведут к изменению многих клеточных функций – роста и выживании клетки, пролиферации, дифференциации, адгезии, и, самое главное, их модуляция позволяет вызвать управляемый апоптоз раковой клетки. Однако монотерапия ингибиторами участвующих в этих каскадах ферментов часто не достигает желаемого результата.

Анализ литературных данных и проведенных нами исследований показывает, что наиболее успешным применение ингибиторов сигнальных путей становится при совместном применении соединений, действующих на многие точки сигнального каскада. Разработанные нами в предыдущих проектах соединения обладают высокой ингибирующей активностью в отношении таких ферментов, как фарнезилтрансфераза, киназы АКТ, PI-3K.

Все эти сигнальные каскады тесно связаны с Ras-белками. Причем противоопухолевый эффект ингибиторов фарнезилтрансферазы связан не только с Ras-онкогеном, но и с ингибированием сигнальных путей Ras/MAPK и PI-3K. Для усиления активности соединений-лидеров, активных в отношении основных ферментов, задействованных в Ras/MAPK-PI-3K каскаде регуляции апоптоза в раковой клетке, желательно одновременное с ними применение ингибиторов некоторых киназ, в частности таких, как PKC, CDK, Chk1 и PDK1. Среди природных объектов соединения с такой активностью характерны для токсинов членистоногих. Выделение, установление структуры и спектра активности позволит разработать на их основе комбинации с ингибиторами фарнезилтрансферазы и, как результат, получить эффективные мультитаргетные антинеопласты.

Токсины пауков, скорпионов, перепончатокрылых насекомых являются источником уникальных биологически активных веществ. Наибольший интерес вызывают пептидные компоненты токсинов перепончатокрылых насекомых. Нами были исследованы компоненты токсинов некоторых видов пауков и насекомых. Наиболее интересные результаты получены при исследовании компонентов токсинов перепончатокрылых насекомых – Vespa orientalis L., Apis mellifera L. Методами обращенно-фазовой ВЭЖХ были выделены основные компоненты этих токсинов (все компоненты, содержание которых составляет более 0,5 %): белковой, пептидной природы и низкомолекулярные компоненты. Для установления структуры выделенных пептидных компонентов использовали комбинацию методов ВЭЖХ, ВЭЖХ/МС/МС и времяпролетного масс-спектрометра (ВПМС). Один из выделенных пептидных компонентов является неописанным ранее. Его аминокислотная последовательность установлена методами ВЭЖХ-МС и подтверждена традиционными методами. Было также проведено исследование противоопухолевой активности выделенных соединений. Показана их высокая противоопухолевая активность в отношении ряда опухолей и активность в отношении некоторых киназ, задействованных в регуляции апоптоза. Полученные данные дают основание для использования этих компонентов в качестве добавочных при разработке мультитаргетных препаратов на основе низко-молекулярных ингибиторов сигнальных путей.