Тезисы докладов

Вид материала

Тезисы

Содержание Создание нового антивирусного пептидного препарата на основе глипролинов В.Э.Щербенко, Ф.И.Ершов Разработка противоопухолевых препаратов на основе производных ферроцена

Подобный материал:

• Тезисы докладов, 4952.24kb.
• Тезисы докладов, 1225.64kb.
• Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
• «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
• Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
• Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
• Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
• Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.

СОЗДАНИЕ НОВОГО АНТИВИРУСНОГО ПЕПТИДНОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ГЛИПРОЛИНОВ

Н.Ф.Мясоедов¹⁾, М.В.Мезенцева²⁾, И.М.Шаповал²⁾, Л.А.Андреева¹⁾,

В.Э.Щербенко²⁾, Ф.И.Ершов¹⁾

¹⁾Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН), Москва

²⁾ГУ научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва


В настоящее время крайне важной проблемой остается поиск новых эффективных безвредных препаратов для профилактики и лечения, мало контролируемых заболеваний (таких, как грипп, герпес, гепатиты, туберкулез и многих других), а также обязательный контроль воздействия лечебных средств на иммунную систему людей.

Ранее проведенные исследования пептидов – глипролинов при поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» в качестве потенциальных терапевтических средств позволили выделить несколько пептидов, включая известный пептид Селанк, отвечающие современным требованиям. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что эти пептиды обладают выраженной противовирусной активностью в различных концентрациях. Проведенные исследования позволили определить спектр их противовирусной активности (в отношении инфекции, вызванной высокопатогенным штаммом вируса гриппа птиц А (H5N1) и вирусом гриппа человека типа А H3N2; при экспериментальном герпесе, вызванном ВПГ 2 типа, гепатите С (генотип 1b) и энцефаломиокардите мышей). Исследовано воздействие этих пептидов на синтез цитокинов in vitro и in vivo как в норме, так и при выше указанных инфекциях. Показано, что эти пептиды способствуют восстановлению цитокинового баланса, нарушенного под действием инфекционных агентов.

Главной целью исследования являлось расширенное изучение спектра противовирусной активности 2-3 пептидов, включая Селанк, ранее отобранных по своим иммуномодулирующим свойствам, противоинфекционной активности и противовирусным свойствам. Показано, что отобранные пептиды, обладают высоким противовирусным эффектом в отношении плохо контролируемых и социально значимых инфекций (гепатит С, грипп человека и птиц, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции), а также проявляют потенциальный терапевтический эффект при туберкулезе, хламидиозе, микоплазмозе, определяемый по стандартной методике на клетках крови больных.

Изучено влияние отобранных пептидов – кандидатов в лекарственные препараты, на экспрессию генов ряда цитокинов in vivo, in vitro в клеточных моделях и в клетках крови больных с верифицированным диагнозом гепатит С, грипп, герпетическая и/или цитомегаловирусная инфекции, туберкулез, хламидиоз, микоплазмоз. Пептиды избирательно влияли на цитокиновый каскад, определяющий развитие клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных реакций. Уникальность иммуномодулирующих свойств препарата заключается в том, что, модулируя Тип-1 и Тип-2 цитокиновый баланс, препарат способен корректировать развитие иммунного ответа на самых ранних его стадиях, что является наиболее физиологическим путём. Отмечено, что эффективность отобранных пептидов сравнима с используемыми в медицинской практике лекарственными препаратами при изучаемых инфекциях. Получены обнадеживающие данные на модели in vivo при введении пептидов животным разного возраста с целью разработки новых подходов для предотвращения детской смертности и улучшения качества жизни людей пожилого возраста. Эти эксперименты продолжаются.

Результатом исследований является обоснование использования Селанка и некоторых его аналогов – глипролинов, как принципиально новых отечественных иммуномодуляторов, обладающих общеиммуно-тропными и противоинфекционными свойствами.

РАЗРАБОТКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕРРОЦЕНА

Ю.С.Некрасов¹⁾, Л.В.Снегур¹⁾, А.А.Сименел¹⁾, В.Н.Бабин¹⁾, А.Н.Родионов¹⁾, Л.А.Островская²⁾, Н.В.Блюхтерова²⁾, М.М.Фомина²⁾

¹⁾Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва

²⁾ Институт биохимической физики им. Н.М.Эммануэля РАН, Москва


Выбор оптимального соотношения между эффективностью и токсичностью противоопухолевых препаратов является одной из центральных проблем современной химиотерапии рака, поскольку большинство используемых в настоящее время противоопухолевых средств являются высокотоксичными веществами и их длительное применение часто приводит к тяжелым осложнениям. Исходя из предложенной ранее модели химического канцерогенеза, прогнозирующей возможность использования гетероциклических производных ферроцена в качестве малотоксичных противоопухолевых препаратов, разработаны удобные методы синтеза таких соединений, содержащих в своем составе нетоксичные и широко распространенные в фармакологии азотистые гетероциклы и ферроценильный фрагмент.

С помощью этих методов получен ряд новых, ранее неизвестных, ферроценилалкильных производных тиопиримидинов и нуклеиновых оснований C₅H₅FeC₅H₄CHRR’ (R = H, Me, Et, Ph; R’ = тиопиримидины с алкильными, амино- и гидроксильными заместителями в пиримидиновом цикле или нуклеиновые основания) исходя из технологически доступных ферроценилалканолов. Совокупностью физико-химических методов (масс-спектрометрия, ЯМР-спектроскопия, микроанализ) установлено их строение.

В опытах in vivo изучена токсичность и противоопухолевая активность (экспериментальные модели перевиваемых солидных опухолей карцинома 755, меланома В16, карцинома лёгких Льюис) некоторых полученных производных ферроцена. Токсичность охарактеризована уровнем максимально переносимых доз препаратов и находится в пределах ~150 мг/кг. Установлена способность соединений данного ряда оказывать ингибирующее влияние на развитие перевиваемых солидных опухолей. Ростингибирующее действие одного из (ферроценилалкил)тиопиримидинов достигает 96 % (доза 20 мг/кг, пероральное введение), а одного из ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований – 70 % (доза 2,5 мг/кг, внутрибрюшинное введение).

При совместном введении производного ферроцена (доза 5 мг/кг) и противоопухолевого препарата «циклофосфан» (доза 20 мг/кг) обнаружено их синергетное терапевтическое действие на модели карциномы лёгких Льюис; ростингибирующий эффект увеличивается в 3,5-5 раз по сравнению с индивидуальным применением каждого препарата в отдельности.

Таким образом, полученный результат свидетельствует о принципиальной возможности и перспективности использования производных ферроцена для создания нового семейства малотоксичных высокоэффективных противоопухолевых препаратов для лечения и, возможно, профилактики онкологических заболеваний как индивидуально, так и в полихимиотерапии.


Работа выполнена при финансовой поддержке комплексной программы Президиума РАН "Фундаментальные науки – медицине" и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Биомолекулярная и медицинская химия».