Geum.ru

Dxm faq ответы на часто задаваемые вопросы о декстрометорфане (dxm)

Вид материалаДокументы

Содержание


6.4. DXM и беременность
6.5. Что такое нейротоксичность антагонистов NMDA и как ее предотвратить
6.5.1. Обзор лезий Олни и их механизм
Подобный материал:
1   ...   31   32   33   34   35   36   37   38   ...   74

6.4. DXM и беременность


Два слова: Не надо. Диссоциативы серьезно влияют на развитие мозга плода, уменьшают количество образующихся аксонов (вплоть до раннего детства). Это выражается в слабой связности нейронной сети, что ведет к ослаблению способности воспринимать пространство и может увеличить шанс эпилептического припадка. Просто говоря, дети, родители которых принимали диссоциативы во время беременности, имеют повышенные шансы на повреждения мозга и, возможно, эпилепсии.

6.5. Что такое нейротоксичность антагонистов NMDA и как ее предотвратить


Когда начали изучать NMDA антагонисты, казалось, что мечта стала явью: появились лекарства, способные частично или полностью предотвратить поражения при внезапном мозговом ударе, травме головы, гипоксии, полиомиелите и многих других состояниях. Но природа никогда ничего не дает что-то за просто так, и в этом случае была обратная сторона медали.


Сказка кончилась, когда Олни и др. продемонстрировали, что у животных, которым давали огромные дозы дизоцилпина (МК-801), нового диссоциатива, применяемого в исследованиях, образовались странные вакуоли (в сущности, маленькие пузырьки) в образцах тканей из коры задней части поясной извилины [posterior cingulate cortex] и ретроспленальной коры [retrosplenial cortex] лабораторных животных. Дальнейшие исследования показали, что есть и другие признаки повреждений, такие как пролиферация микроглии и выработка белка с названием HSP70 (Heat-Shock Protein 70 - белок теплового шока).


С тех пор лезии (поражения) Олни, известные также как Нейротоксичность Антагонистов NMDA, или НАН, обнаружены при использовании кетамина, PCP, и декстрорфана, и всех неконкурирующих антагонистов NMDA. Конкурирующие антагонисты NMDA также вызывают лезии Олни. PCP вызывает дополнительные поражения мозжечка и других областей, видимо, из-за своей уникальной фармакологии. Препараты, связывающиеся с полиаминовыми сайтами (центрами) NMDA рецептора очевидно не вызывают лезий Олни, хотя никто точно не знает почему. Любопытно, что НАН более опасно воздействует на особей женского пола.

6.5.1. Обзор лезий Олни и их механизм


Механизм для поражений Олни все еще выясняется, и до сих пор вызывает недоумение, т.к. NMDA антагонисты в основном предохраняют нервную ткань от разрушения, а не вызывают его. Попытка свести концы с концами похожа на раскрытие преступления по косвенным уликам; есть какие-то догадки, но никто не видел преступника на месте преступления. Вот упрощенное изложение результатов текущих исследований, собранное в единое целое.


Диссоциативные анестетики активируют нейроны в коре задней части поясничной извилины (КПИ) и ретроспленальной коре (РК) у лабораторных животных (и предположительно у человека). Существует и вторичная, последующая, активация нейронов в entorhinal cortex, зубчатой извилине [dentate gyrus] и обонятельных областях.

Существует две теории происходящего; могут быть верны обе, одна или никакая. По одной из них NMDA рецепторы находятся на тормозящих ГАМК-интернейронах [промежуточных (вставочных) нейронах], и когда эти рецепторы блокируются, интернейроны выделяют меньше ГАМК, и таким образом возбуждающие пирамидальные нейроны, в обычных условиях сильно тормозящиеся с помощью ГАМК, перевозбуждаются.


Другая теория считает, что КПИ и КР менее подвержены NMDA блокаде, чем гиппокамп (и сходные области), и что эти формации служат обратной связью к гиппокампу и прилежащим нейросетям. В то время, как лимбические сети тормозятся, КПИ и КР усиливают вою работу для компенсации, что в конечном итоге приводит к чрезмерной активности.

Чрезмерно активная клетка начинает нагреваться, расходует энегетические запасы на образование токсичных продуктов, и/или впускает слишком много ионов кальция.


Вне зависимости от механизма, даже если он отличен от упомянутых, чрезмерная активность, видимо, вызывает нарушение работы внутриклеточных органелл (особенно митохондрий и эндоплазматической сети (совокупность мембранных цитоплазматических стуктур)).

Митохондрии, вероятно, теряют свой протонный градиент, позволяя своим частям попасть в окружающий клеточный материал, где они вызывают всякие проблемы, включающие образование свободных радикалов, вызывающих дальнейшее разрушение клетки. Другая возможность - сначала появление свободных радикалов, а затем они вызывают разрушение митохондрий и других органелл. Разрушение митохондрий происходит в течение 15 минут действия наркотика, эндоплазматическая сеть разрушается 30 минут, и в обоих случаях становится только хуже с течением времени.


На такое поражение клетка отвечает производством белка HSP70. Этот белок "теплового шока" образуется и активизируется в случае, когда что-либо (например, перегрев - отсюда название "белок теплового шока" или HSP -heat shock protein) вызывает неправильное до такой степени функционирование клетки, что возникает угроза саморазрушения, и его работа состоит в "выключении" клетки до тех пор, когда станет возможным ее ремонт. В надежде на то, что клетка сможет отдохнуть (около 24 часов) и восстановиться. В этот момент проблема все еще обратима и клетка мозга еще не необратимо повреждена.

При продолжении перевозбуждения клетки она, очевидно, выгорает полностью - пока повышение температуры, нарушение ионного градиента, гипоксия, ионы кальция, свободные радикалы, и/или накопившиеся токсичные продукты не убьют ее. В это время, окружающие поддерживающие клетки - микроглия - активизируются и съедают клетку (вероятно, по сходству с теорией о том, что лучше удалить инфицированную клетку до того, как инфекция распространится).


Потом пришли ученые, заморозили мозг, рассекли его на тонкие пластинки. В процессе рассечения, разрушенные внутриклеточные органеллы вышли из вакуолей, и HSP70 был выявлен на тестах, а мертвые клетки и микроглия, образовавшаяся за счет деления (пролиферация), обнаружились под микроскопом.


Ученые делают снимки, публикуют статьи, и благодарят небеса, что они не крысы, которые только что приняли в десять раз большую, чем анестетическую для человека дозу дизоцилпина, идут домой и пьют мартини, курят сигареты, едят фаст-фуд и делают другие санкционированные рискованые вещи (шутка ... конечно, я знаю разницу между поведением, которое убьет вас за двадцать лет, и вызывающим немедленное поражение мозга).


Популярное объяснение вышеизложенного: при употреблении большой дозы диссоциатива некоторые части мозга становятся сильно перевозбужденными, и работа клетки мозга нарушается, она пытается отключиться, и (если она не сможет восстановиться) погибает. Поддерживающие клетки убирают осколки, а вы остаетесь с необратимыми поражениями мозга.