Geum.ru

Актуальные вопросы охраны

Вид материалаДокументы

Содержание


Манчук В.Т., Терещенко С.Ю.
Подобный материал:
1   ...   57   58   59   60   61   62   63   64   ...   123

Манчук В.Т., Терещенко С.Ю.


ПЕРСПЕКТИВЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, г. Красноярск


Драматический рост распространенности аллергических заболеваний (атопического дерматита, бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического ринита) зарегистрированный во многих странах за последние десятилетия с полным основанием позволяет говорить об «эпидемии аллергии». Недавние сообщения о стабилизации такого роста в некоторых странах дают надежду на возможность достижения плато кривой распространенности. Однако заболеваемость указанными болезнями, особенно в детской популяции, остается чрезвычайно высокой, а возможности первичной профилактики – крайне ограниченными. Максимально раннее (в идеале – пре- и перинатальное) формирование диспансерных групп с высоким донозологическим риском развития широко распространенных аллергических заболеваний у детей крайне необходимо для своевременного и рационального использования методов первичной и вторичной профилактики – диетических мероприятий, создания гипоаллергенного быта и индивидуальных программ вакцинации. В последние годы в ряде стран предпринимаются активные попытки внедрения подобных программ: Canadian Childhood Asthma Primary Prevention Study (Канада), German Infant Nutritional Intervention Study (Германия), Childhood Asthma Prevention Study (Австралия).

Общей проблемой внедрения программ первичной профилактики аллергических заболеваний у детей является отсутствие надежных лабораторных маркеров оценки риска формирования атопии в момент рождения ребенка, в то время как, очевидным является, что максимальная эффективность превентивных мероприятий может быть реализована в группах максимального риска и в наиболее ранний период жизни. Наиболее признанная в настоящее время «гигиеническая гипотеза» роста распространенности атопических болезней за последние десятилетия в качестве причины преобладания Th2-ответа называет снижение стимуляции Th1 естественными вирусными и микробными возбудителями в самый ранний период жизни ребенка. Известен целый ряд эпидемиологически верифицированных факторов, ассоциированных с высоким риском формирования атопии у детей: положительный семейный анамнез по атопии, малый размер и высокий социальный статус семьи, мужской пол, низкий вес при рождении, низкая частота респираторных инфекций на первом году жизни ребенка. Предполагается, что возможна и внутриутробная Th1/Th2 поляризация иммунного ответа, однако маркеры такой поляризации, надежно ассоциированные с формированием атопии, недостаточно изучены и не используются в реальной клинической практике. Проведенные зарубежные исследования в целом подтверждают роль отдельных внешнесредовых рисковых факторов в формировании атопического фенотипа, однако такие исследования в основном проведены у детей старшего возраста и взрослых и имели ретроспективный дизайн. Лишь единичные исследования имели проспективный дизайн с оценкой отдельных иммунных параметров пуповинной крови (Kerkhof M., Wijga A. et al., 2005; Kurzius-Spencer M., Halonen M. et al., 2005). В частности, к настоящему времени нет данных о связи внутриклеточной продукции интерферона-γ, маркеров CD26 и CD30 в пуповинной крови с последующим развитием атопического дерматита. Не изучена связь концентрации витамина D и полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран с цитокиновым статусом пуповинной крови. Кроме того, не изучено влияние эпидемиологически верифицированных факторов риска аллергических болезней на указанные иммунологические и биохимические параметры пуповинной крови. В целом, можно отметить, что использованные в настоящем исследовании иммунологические и биохимические маркеры не исследованы в плане их возможного использования для оценки риска аллергических болезней у детей.

Исследование пуповинной крови с целью выделения группы детей с высоким риском формирования атопии используется в последнее время достаточно широко, но в большей части таких работ в качестве маркерного предиктора использован уровень IgE (Lopez N., de Barros-Mazon S. et al., 2002; Van Bever H.P., 2002) и уровень плазменных цитокинов (Lehmann, I., Thoelke, A. et al., 2002; Ohshima Y., Yasutomi M. et al., 2002). Так, например, была выявлена взаимосвязь между сенсибилизацией матери и уровнем интерферона-γ и ИЛ-13 в пуповинной крови их детей (Kopp M.V., Zehle C. et al., 2001), более низким уровнем IgE пуповинной крови у детей от матерей с большим количеством детей (Karmaus W., Arshad H. et al., 2001), повышением плазменного отношения ИЛ-4/ интерферона-γ у детей с семейным анамнезом по атопии (Gabrielsson S., Soderlund A. et al., 2001). Необходимо отметить, что лишь единичные исследования в этом направлении имели проспективный дизайн, большинство авторов ограничивались ретроспективным либо одномоментным анализом.

В национальных согласительных документах «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» и «Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра» в разделах профилактики не упоминается возможность и необходимость иммунологического и биохимического тестирования пуповинной крови для стратификации риска. В ряде реализованных зарубежных программ профилактики аллергических заболеваний у детей (Canadian Childhood Asthma Primary Prevention Study (Chan-Yeung M., Ferguson A. et al.,2005), German Infant Nutritional Intervention Studyn (von Berg A., Koletzko S. et al., 2007), Childhood Asthma Prevention Study (Peat J.K., Mihrshahi S. еt al., 2004)) для стратификации риска использованы анамнестические сведения о наличии аллергических заболеваний у родителей новорожденного и уровень IgE пуповинной крови, прогностическая значимость которого оспаривается многими экспертами.

Последние исследования показывают, что дефицит витамина D связан с высоким риском формированием аллергических заболеваний у детей, хотя точные иммунологические механизмы такого влияния остаются неизвестными (Litonjua A.A., 2009). В частности неисследованным являются связь концентрации витамина D в пуповинной крови с цитокиновым профилем и содержанием полиненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах. Многими экспертами указывается на высокую потенциальную роль восполнения дефицита витамина D в программах профилактики атопических заболеваний. В то же время, показания для такого восполнения неизвестны, а определение его концентрации в период новорожденности, на наш взгляд, может служить надежным, клинически значимым методическим подходом к формированию протективных программ. Целый ряд недавно проведенных исследований, основанных на гипотезе связи метаболизма полиненасыщенных жирных кислот с патогенезом аллергических заболеваний, показали прямой клинический эффект от использования жирных кислот ряда ɷ-3 во время беременности и лактации на проявления атопического дерматита грудного ребенка (Furuhjelm C., Warstedt K. et al., 2009). Предполагается, что эйкозопентаеновая и докозогексаеновая кислоты действуют антагонистично арахидоновой, обладая иммуномодулирующим и противовоспалительным потенциалом, защищая организм ребенка от формирования аллергических заболеваний.

В последние годы в НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН интенсивно изучается возможность использования различных иммунологических и биохимических маркеров пуповинной крови новорожденных для стратификации риска атопических болезней у детей. В частности, впервые при анализе внутриклеточной продукции интерферона-γ+ мононуклеарами пуповинной крови установлена пренатальная поляризация в системе Th1/Th2 лимфоцитов, ассоциированная с эпидемиологически верифицированными факторами риска формирования атопического фенотипа у детей. Кроме того, впервые на основе данных проспективного наблюдения когорты новорожденных установлена высокая прогностическая значимость низкого содержания мононуклеаров пуповинной крови, продуцирующих интерферон-γ, в отношении формирования атопического дерматита у детей грудного возраста. Было показано, что высокое содержание в пуповинной крови новорожденных общих (CD4+/IFNγ+) и активированных (CD4+/IFNγ+/CD69+) Th1-лимфоцитов, продуцирующих интерферон-γ+, ассоциировано с большим количественным составом семьи беременной и большим количеством эпизодов ОРВИ на первом году жизни ребенка, что, вероятно, отражает влияние суммарной инфекционной нагрузки в семье на формирование Th1 звена иммунитета плода и грудного ребенка.

Установлено, что низкое содержание неактивированных мононуклеаров пуповинной крови (МПК), продуцирующих интерферон-γ (IFNγ+/CD69–), ассоциировано с положительным атопическим семейным анамнезом (p=0,006), проживанием беременной в городе (в сравнении с сельской местностью, p=0,02), и мужским полом новорожденного от повторных родов (p=0,008), что согласуется с эпидемиологически верифицированными факторами риска формирования атопии у детей. Контакт беременной с домашними животными приводит к увеличению количества активированных МПК, продуцирующих интерферон-γ+ (субтип IFNγ+/CD69+), p=0,03.

Снижение количества неактивированных МПК, продуцирующих интерферон-γ (IFNγ+/CD69–), свидетельствующее о внутриутробном сдвиге в балансе Th1/Th2 лимфоцитов, является сильным и независимым предиктором формирования атопического дерматита у детей грудного возраста. Относительный риск формирования атопического дерматита у новорожденных со сниженным абсолютным количеством МПК субтипа IFNγ+/CD69– составил 3,4 (1,19-9,69).

В практическое здравоохранение было рекомендовано для выделения группы детей, обладающих высоким риском формирования атопического дерматита, с проведением ранних превентивных мероприятий использование сочетания высокозначимых анамнестических (положительный атопический семейный анамнез, социальный статус родителей (служащие) и вес при рождении менее 2900 г.) и лабораторно-иммунологических (низкое содержание IFNγ+/CD69– МПК) маркеров.

Таким образом, можно заключить, что возможности ранней диагностики риска формирования аллергических заболеваний у детей все еще крайне ограничены, однако проводимые в этом направлении исследования несомненно откроют новые перспективы первичной профилактики этих распространенных болезней у детей.