Geum.ru

Актуальные вопросы охраны

Вид материалаДокументы

Содержание


Луценко М.Т.
Подобный материал:
1   ...   52   53   54   55   56   57   58   59   ...   123

Луценко М.Т.


ФЕТОПЛАЦЕНТАРНЫЙ КОМПЛЕКС И ЕГО ИЗМЕНЕНИЯ

ПРИ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН,

г. Благовещенск

Начиная с 50-х годов, в области вирусологии, произошли большие изменения, характеризующиеся резким подъемом количества исследований латентных, хронических и медленнотекущих инфекций. Это сопровождалось рядом открытий, которые коренным образом изменило взгляды на природу и характер вирусной персистенции. Сегодня общепризнанным мнением является, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином является персистенция, особенно её скрытая форма. Многие вирусы, вызывающие острые инфекции, при определенных условиях могут длительно персистировать в организме человека, совершенно не проявляя болезнетворного действия длительное время, либо периодически реактивируясь. Одним из распространенных механизмов персистирующих инфекций является интеграция вирусного генома с клеточным в единую генетическую структуру. Это результат рекомбинантного механизма, примером которого является герпес-вирусная инфекция. Инфекционные заболевания, вызываемые вирусами семейства герпеса, являются одним из наиболее распространенных и обусловливают развитие чрезвычайно широкого спектра клинических проявлений. Это определяет не только медицинскую, но огромную социальную значимость проблемы. Несмотря на многочисленные исследования в области клинической вирусологии проблемы герпес-вирусной инфекций и, прежде всего, вируса простого герпеса (ВПГ-1,2) не теряют актуальность, приобретается со временем новое звучание. По данным глобального клинико-эпидемиологического обследования INMF (International Herpes Management Forum), в котором нет информации по России (по причине отсутствия у нас учета заболеваемости) одним из наименее изученных вопросов связанных из ВПГ, особенно в нашей стране является оценка реальной распространенности инфекции. По данным ВОЗ практически 100% населения земного шара инфицировано ВПГ-1 илиВПГ-2. В Европе среди инфекций, передающихся половым путем, герпес занимает второе место после трихомониаза. В США за последнее десятилетие зарегистрировано ВПГ-2 на 15% больше, а в странах Африки на 40%. По данным ВОЗ частота инфицирования и заболеваемости вследствие герпес-вирусной инфекции занимает второе место после гриппа и других ОРЗ. Общее число больных генитальным герпесом в РФ по данным родильных домов в последние десятилетие достигло 8 млн. случаев. Вирусы, вызывающие герпетические инфекции, попав в организм человека, существуют в нем пожизненно. Одна из главных черт герпесной инфекции – переходить в латентное состояние с периодической реактивацией, причиной которой могут быть различные факторы: охлаждение организма, ОРЗ, нервно-психические стрессы, снижение иммунно-защитных реакций организма. В период беременности (особенно начальные этапы гестации) обострение герпес-вирусной инфекции учащается.

За 15-летнюю работу отделения патологии беременных из 3500 пациентов у 1600 были зарегистрированные случаи обострения герпес-вирусной инфекции (45,7%). Из числа зарегистрированных случаев обострения герпес-вирусной инфекции 58% приходилось на I триместр беременности и 22,7% на третий триместр. Если со случаями вспышки инфекции в 1 триместре бороться можно во время, то обострение инфекции в III триместре приносит тяжелые осложнения, как у матери, так и оказывает сильное воздействие на развитие плода.

Формирование плаценты в течение беременности направлено на сохранение полноценного обмена между кровью матери и кровью плода. В структурном отношении это проявляется сохранением максимально тесного контакта между лакунарной кровью и кровеносными сосудами ворсинок плаценты. При благоприятно развивающейся беременности лакунарную кровь плаценты, омывающую фетоплацентарный комплекс (синцитиотрофобласт → базальная мембрана и прилегающие к ней со стороны соединительной ткани волокна коллагена IV-V типов) от кровеносных сосудов ворсинок отделяет пространство толщиной 1,1-1,5 мкм. У лиц, страдающих хронической герпес-вирусной инфекцией и испытавших во время беременности обострение этой инфекции высокой степени агрессивности (титр антител – 1:6400-1:12800) отмечаются морфофункциональные изменения в расположении сосудов ворсинок по отношению к фетоплацентарном комплексу. В толще ворсинок увеличивается разрастание соединительной ткани (коллагена III типа). Это, частично, объясняет о нарушение газообмена между кровью матери и плода.

Таким образом, при вспышке герпес-вирусной инфекции в организме беременной возникает целый комплекс повреждающих компонентов, которые могут повлиять на фетоплацентарный комплекс: выработка в первых центрах избыточного количества серотонина, нарушение иммунного статуса (появление в крови беременной излишнего количества антигенов к вирусу герпеса, увеличение количества макрофагов, нагруженном антигеном к вирусу герпеса, нарастание процентного содержания NK-лимфоцитов, а также выработка интерлейкинов IL-1, IL-4, IL-8). В этих условиях фетоплацентарный барьер подвергается воздействию со стороны многих повреждающих элементов: внедрению в него вируса герпеса, контакт с макрофагами и передача через них в синцитиотрофобласт TNFα, повышенное содержание NK-лимфоцитов, которые вступают в контакт с поверхностью синцитиотрофобласта, в результате чего возникает процесс выработки и создание условий для передачи в цитозоль синцитиотрофобласта гранзима В.

Возникает необходимость детально проанализировать морфофункциональные процессы, которые возникают в синцитиотрофобласте фетоплацентарного комплекса при обострении в организме беременной герпес-вирусной инфекции. В случае проникновения в цитозоль синцитиотрофобласта вируса герпеса напрямую, в нем вырабатывается большое количество токсических продуктов, которые в первую очередь оказывают повреждающее действие на митохондрии. Митохондрии клеток сохраняют себя от активных форм кислорода (АФК) благодаря активному процессу поглощения кислорода (О2) цитохромоксидазой, которая с высокой скоростью переносит четыре электрона на О2 с образованием нейтрального продукта – Н2О2, даже при низкой концентрации О2. Благодаря этому в митохондриях поддерживается на низком уровне концентрация О2. В митохондриальном матриксе превращение О2¯ в перекись водорода происходит под влиянием супероксиддисмутазы. Утилизация Н2О2 происходит в митохондриальном матриксе глутатионпероксидазой и каталазой, превращая Н2О2 в Н2О и О2. Под действием токсических продуктов, попадающих в клетку (нитраты, антиген вирусов, токсических веществ и т.д.) механизмы защиты от АФК снижаются, что приводит к формированию неспецифических каналов во внутренней мембране митохондрий «permeability transition pore» через которые происходит проникновение низкомолекулярных веществ в матрикс. Прежде всего, нарушается осмотический баланс между матриксом и межмембранным пространством митохондрий. Так как в матриксе белковых молекул больше, чем в межмембранном пространстве; вода поступает в матрикс, в силу чего, он набухает и наружная мембрана разрывается, так как ее площадь меньше площади внутренней мембраны. Содержимое межмембранного пространства (в том числе и цитохром С) выбрасываются в цитозоль клетки. Внемитохондриальный цитохром С, связывается с цитозольным белком, который получил название первого повреждающего фактора.

Установлено, что в гомогенате плаценты от родильниц, перенесших герпес-вирусную инфекцию в третьем триместре, процентное содержание цитохрома С прогрессивно увеличивается по мере нарастания агрессивности герпес-вирусной инфекции. Это приводит к увеличению числа ядер симпласта ворсинок плаценты, вступающих в апоптоз. Так, при титре антител к вирусу герпеса 1:6400, в гомогенате плаценты содержится 13,9±0,06 пг/мл цитохрома С, а процент ядер в состоянии апоптоза в симпласте ворсинок не превышает 1,5±0,002%. По мере нарастания титра антител к вирусу герпеса до 1:12800 количество цитохрома С в гомогенате плаценты увеличивается до 18,8±0,08 пг/мл, а процент ядер в симпласте ворсинок плаценты нарастает до 3,0±0,03%.

Полученные данные свидетельствуют, что обострение в третьем триместре беременности герпес-вирусной инфекции приводит к нарушению строения в синцитиотрофобласте плаценты митохондрий, выбросу в цитозоль большого количества цитохрома С и индукции апоптоза в ядрах синцитиотрофобласта, что в конечном итоге приводит к формированию фетоплацентарной недостаточности. На фоне интоксикации в фетоплацентарном комплексе снижается содержание белков теплового шока (Hsp70), защищающих цитозоль от нарушения конформационной устойчивости белка. Также происходят изменения и со стороны регулирующих метаболизм в клетке белков р53 и BCL-2. Белки р53 при нарастании титра антител к вирусу герпеса в крови беременной резко увеличиваются в количестве в гомогенате плаценты, в то время как белки BCL-2, вступая в защитную реакцию против повреждения, не выдерживают натиска этих факторов и начинают резко снижаться, способствуя тем самым индукции формирования каспазы-3, приводящее к развитию апоптоза ядер синцитиотрофобласта.

Анализируя весь комплекс изменений, возникающий в фетоплацентарном комплексе плаценты беременной, перенесшей обострение герпес-вирусной инфекции, становиться явным, что нарушается полноценное выполнение защитных реакций плода. В результате этих морфофункциональных изменений фетоплацентарного комплекса он становиться проницаемым для вируса герпеса, ЦИК, продуктов перекисного окисления и самое важное, что это приводит к гипоксии развивающегося плода, вследствие нарушения фетоплацентарного дыхательного процесс. Исследуя органы плодов, погибших от резкого обострения герпес-вирусной инфекции в третьем триместре гестации, отмечаются грубые патоморфологические изменения в легких, печени, надпочечнике и тимусе плода. Естественно, эти крайние нарушения проявляются не у всех плодов при обострении герпес-вирусной инфекции. Однако начальные признаки патоморфологических изменений органов, по-видимому, имеют место в том случае пренебрежения к обследованию новорожденных со стороны перенесенной вспышки герпеса у матери накануне родов и своевременному применению комплекса иммунозащитных лечебно-профилактических мероприятий, вследствие чего новорожденный может быть потерян.