.Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
Фармакология – наука о лекарствах во всех отношениях.
- наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами;
- наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических средств.
Фармакология – теоретическая основа терапии.
Фармакологию подразделяют на общую и частную. Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами. В частной фармакологии рассматриваются конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. В обоих разделах основные внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике веществ. Фармакокинетика – раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Фармакодинамика – раздел о биологических эффектах веществ, а также локализации и механизма действия.
Основные термины и понятия современной фармакологии:
- Фармакологическая активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме).
- БАВ ≡ фармакологические средства.
- Фармакологическое действие – влияние на объект и его мишени. Вещество действие оказывает, действие не оказывает.
- Фармакологические эффекты – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур). Вещество эффекты вызывает, эффекты не вызывает.
- Фармакологические эффекты - количественные, но не качественные изменения в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).
|
Источники и этапы создания лекарств. Определение понятий лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат и лекарственная форма. Название лекарств.
Источники создания лекарственных средств:
- Химический синтез препаратов.
А. Направленный синтез:
- воспроизведение биогенных веществ;
- создание антиметаболитов;
- модификация молекул соединений с известной биологической активностью;
- изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственной средство;
- сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;
- синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства. влияющие на механизмы биотрансформации веществ).
Б. Эмпирический путь
- случайные находки;
- «скрининг»
- Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ.
- животного происхождения;
- растительного происхождения;
- из минералов.
- Выделение лекарственных средств, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия).
Последовательность создания и внедрения лекарственных средств:
Химическая лаборатория Фармакологическая лаборатория Лабораторияготовых лекарственных форм Фармакологический комитет МЗ РБ (Клинические испытания) Управление Мз РБ, занимающееся внедрением новых лекарственных средств Химико-фармацевтическая промышленность Внедрение в медицинскую практику.
^ Определение понятий:
- Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемое, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (ВОЗ, 1966 г.).
- Лекарственные средства = индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.
|
Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.
Для системного действия
- per os
- sublingualis
- per rectum
- через зонд
- в/в, п/к, в/м, в/а, ингаляторно.
- субарахноидально
- трандермально
- внутрикостно и др.
Для местного действия.
- накожно (эпикутанно).
- на слизистые (полость рта, пазухи носа, горло, бронхи, желудок, мочевой пузырь, vagina, per rectum).
- в полости (брюшную, плевральную, суставную).
- в ткани (инфильтрационная анестезия)
- внутрикожно.
Самый распространенный путь введения – per os. Это самый удобный и простой путь введения. Стерильности препарата в этом случае не требуется. Всасывание веществ происходит как в желудке, так и в ДПК.
При введении вещества под язык всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой ЖКТ.
При введении препарата через зонд в ДПК дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.
При введении в прямую кишку значительная часть препарата (50 %) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ.
При парентеральном введении эффект наступает быстро, особенно при введении препарата в вену. Недостатком парентерального метода введения является его относительная сложность, болезненность, необходимость стерильности препаратов, участие медицинского персонала.
Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.
| - Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления для медицинского применения – лечения, предупреждения или диагностики заболеваний
- Генерические ЛС – лекарственные средства, обладающие химической, биологической и клинической эквивалентностью с известными лекарственными средствами, у которых истек срок действия патентной защиты.
- Эффективное средство – признается таковым на основе «существующих доказательств», а именно адекватных, хорошо контролируемых исследований (включая клинические испытания), проводимых квалифицированными экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа.
- Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.
- Лекарственная форма – это удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Лекарственные формы в зависимости от консистенции делятся на:
- жидкие (растворы, настои, отвары, слизи, эмульсии, суспензии).
- мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри).
- твердые (таблетки, драже, порошки).
Название лекарств:
- Торговое (патентованное) – «Аспирин», «Панадол» и др.
- Международное (непатентованное) – ацетилсалициловая кислота, парацетамол и др.
|
Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
Три составляющие переноса:
- всасывание с места доставки
- распределение
- выведение
Движение через барьеры:
- водная диффузия
- диффузия в липидах
- активный перенос
- микровезикулярный транспрт (пиноцитоз)
Детерминанты переноса
- физико-химические свойства вещества
- структура барьеров
- кровоток
Факторы, влияющие на перенос веществ в организме:
- свойство вещества (рстворимость в воде, липофильность, ионизация, молекулярная масса, взаимодействие с биополимерами).
- градиент концентрации
- скорость кровотока
- площадь поверхности переноса
- ионизация (всасывание – неионные формы, выведение – ионные формы).
|
Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
Уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбаха:
pKa – константа ионизации – это рН, при котором данное вещество ионизируется на 50%.
Принципы управлением переносом.
- слабых кислот (АСК) – рН желудочного сока должен быть кислым;
- слабых основаный – рН желудочного сока должен быть нейтральным.
- слабых кислот – мочу подщелачивают;
- слабых оснований – мочу подкисляют.
|
6. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
Водная диффузия (через водные поры):
Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полость рта и др.) – проницаемы только для очень малых молекул (Li+, метанол и др.)
Капилляры (кроме мозга) – фильтрация и диффузия веществ с ММ до 20-30 тыс Да.
Капилляры мозга – не имеют водных пор, кроме гипофиза, эпифиза, area posterema, хориоидного сплетения, медиального возвышения.
Плацента – не имеет водных пор.
Связывание с белками крови препятствует выходу из кровяного русла.
Диффузия в липидах:
Основной механизм переноса через клеточные мембраны (эпителий, клетки тканей).
Движущая сила диффузии – броуновское движение.
Основные условия – градиет концентрации, растворимость в липидах (определенный коэфициент распределения «масло/вода»).
Ограничения – очень низкая растворимость вещества в воде (препятствует проникновению в водную фазу).
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Легко диффундируют неполярные соединения, трудно диффундируют ионы.
|
7. Центральный постулат фармакокинетики – концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.
Концентрация вещества в ласзме крови количественно определяет фармакологический эффект.
Концентрация в плазме концентрация в области мишени Эффект
Детерминировано законами распредления Детерминировано законами
фармакодинамики
Рис. Зависимость эффекта от концентрации вещества в крови (при однократном введении).
Задачи: научиться управлять концентрацией лекарства в крови.
|
^ 8. Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.
Эффект быстрого внутривенного введения представлен как введение известного количества вещества в стеклянный сосуд. Временной ход, отражающий изменение количества вещества в сосуде, показан на графике. В первом примере (А) вещество не выходит из сосуда, поэтому график показывает только быстрый подъем до максимума с последующим плато. Во втором примере (Б) имеется элиминация, и на графике показано медленное снижение количества вещества в крови после быстрого подъема до максимума. Поскольку уровень жидкости в сосуде снижается, гидростатическое давление, управляющее элиминацией на этой модели, такжк снижается, и наклон кривой уменьшается, приближаясь асимптоматически к постоянному уровню. Это кривая экспоненциального внижения. В третьей модели (В) вещество, введенное в первый компартмент (кровь), находится в равновесии со вторым корпартментом (внесосудистый объем), и количество вещества в «крови» экспоненциально снижается до нового стационарного состояния. Четвертая модель (Г) иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, за которой следует медленная фаза элиминации. Эти кривые можно преобразовать в линейную форму, отобразив на графике изменение во времени логарифма количества вещества.
|
^ 9. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты.
Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. Биодоступность определяет полноту и скорость поступления вещества в организм (кровоток) при внесистемных способах введения. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Для суждения о биодоступности обычно измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем, поскольку этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, необходимое для ее достижения. Биодоступность препарата при внутривенном введении принимают за 100%. О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой при условии, если он не подвергается биотрансформации. В отдельных случаях критерием биодоступности может служить величина фармакологического эффекта, если он может быть точно измерен количественно.
AUC – площадь под фармакологической кривой
Детерминанты биодоступности:
- скорость всасывания
- полнота всасывания
- пресистемная элиминация
F>70% - высокая биодоступность
F<30% - низкая биодоступность
|
^ 10. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
Универсальная особенность распределения НЕРАВНОМЕРНОСТЬ.
Отсеки распределения:
- Внеклеточное пространство плазма, межклеточная жидкость.
- Клетки клеточная жидкость
мембраны, органеллы
- Жировая ткань депонирование
- Костная ткань депонирование.
Лиганды:
рецепторы (специфические, неспецифические)
белки крови (альбумин, гликопротеиды)
белки тканей
полисахариды межуточной ткани
нуклепротеиды (ДНК, РНК)
^ Детерминанты распределения
Свойства вещества
Структура барьеров
Кровоток
Взаимодействие с лигандами
Объем распределения – кажущееся водное пространство, которое должно было бы занять введенное в организм вещество, чтобы в этом пространстве достигнуть концентрации, которую это вещество в принятой дозе создает в плазме крови (л, л/кг).
- Vd=D/Cplasma=VH2O – соответствует равномерному распределению вещества в водных отсеках тела (альбумин, Vd = 3л).
- Vd=D/CplasmaH2O – соответствует случаю секвестрации в плазме и межклеточной жидкости (маннитол, Vd = 11-12 л).
- Vd=D/Cplasma>VH2O – соответствует случаю секвестрации в тканях (мочевина, Vd = 40-41 л.)
|
^ 11. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.
Константа элиминации – фракция (доля) вещества, элиминируемая за единицу времени. Отражает скорость удаления вевщества из организма. Опредеяется по формуле:
Размерность – час-1; мин-1.
|
^ 12. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
Период полувыведения (t1/2) – это время, необходимое для снижения наполовину количества лекарства в организме в процессе элиминации. В простейшем случае организм рассматривается как единое целое (компартмент, камера), имеющее размер, равный Vd. Поскольку органы элиминации могут очищать от лекарства только ту кровь или плазму, которая проходит через данный орган, эта кровь или плазма находится в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом, t1/2 будет зависеть как от объема распределения, так и от клиренса:
 , измеряется в секундах, минутах, часах.
Однако фармакокинетика многих лекарств может быть описана многокамерными моделями. В этих условиях, когда больше чем один показатель периода полувыведения может быть применен к одному препарату, «истинное», окончательное значение периода полувыведения может быть больше, чем рассчитанное по уравнению. Тем не менее t1/2 является полезным фармакокинетическим параметром, поскольку характеризует время, необходимое для достижения 50% стационарной концентрации или для уменьшения концентрации наполовину от стационарной после изменения (например, начала или прекращения) установленной частоты приема лекарства (режима дозирования).
Период полувыведения сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарства или его распределения. Заболевание может повлиять на физиологические параметры, объем распределения, клиренс, и, таким образом, производный показатель t1/2 не обязательно будет отражать ожидаемые изменения элиминации лекарства. Например, у больного с ХПН может быть снижен почечный клиренс дигоксина и объем распределения; увеличение периода полувыведения дигоксина при этом будет столь велико, как можно было бы ожидать по изменению почечной функции. Снижение Vd происходит вследствие уменьшения массы скелетной мускулатуры и почек и последующего снижения связывания дигоксина тканями.
|
^ 13. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс креатинина определяется как скорость элиминации креатинина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем случае клиренс лекарства – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:
CL = Скорость элиминации(Кelim)/С. (измеряется мл/час, л/час, л/кг/мин и т. д.).
Клиренс, часть объема распределения, освобожденного от вещества за единицу времени.
Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (CLкр), плазмы (CLпл) или как клиренс несвязанного вещества в водной части плазмы (CLнесв) в засимости от того, где определяется концентрация лекарства.
Важно отметить адаптивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарства получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс:
CLсистемный= CLпочечный+ CLпечени+ CLдр.
Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопосотавления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи).
Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также секрецией препарата в желчные пути.
|
