Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ

Вид материала

Документы

Содержание 14. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал 15. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в кро Управление дозой и скоростью введения препарата. Справочные данные Управление дозой при прерывистом дозировании 17. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее исполь Расчет вводной дозы 18. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования. Пример расчета для оптимального режима дозирования 19. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема 20. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики. 21. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств. 22. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств. 23. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем о Коррекция под контролем клиренса 24. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек. 25. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. 27. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние факторов на биотрансформацию лекарств. Метаболическое взаимодействие 28. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств. Химическая природа рецепторов (мишеней). ... Полное содержание

Подобный материал:

• Общая фармакология и общая рецептура, 67.83kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Вопросы к экзамену по фармакологии для студентов 3 курса стоматологического факультета, 373.73kb.
• Основные понятия общей фармакологии пути введения лекарственных веществ, 216.44kb.
• Вопросы к экзамену по фармакологии для студентов 4 курса фармацевтического факультета, 256.95kb.
• Кафедра фармакологии, 127.93kb.
• Тематический план занятий по фармакологии для студентов стоматологического факультета, 36.19kb.
• Задачи фармакологии. Этапы развития фармакологии. Составные части рецептуры. Фармакопея., 83.36kb.
• Рабочая программа по курсу фармакологии для студентов III курса медицинского института, 157kb.
• Рабочая программа по курсу фармакологии для студентов II-III курса медицинского института, 145.96kb.

^ 14. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Доза – количество вещества введенное в организм на один прием (=разовая доза).

В зависимости от дозы меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Обозначают дозу в граммах и долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг. массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м²). Для веществ, вводимых ингаляторно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах.)

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают биологический эффект, называют пороговыми или минимальными действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, то дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая дозы). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию ЛС в организме, то первая доза (ударная, вводная) превышает последующие.


^ 15. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.



Сss=(D/∆T)/CL

Css – равновесная стационарная концентрация. Достигается при скорости введения равной скорости элиминации.

;

Сss = Vввед/CL= (Д/время)/CL=(Д/час)/СL.

Независимо от Д и скорости введения, плато наступает через 4-5 периодов полувыведения.


^ Управление дозой и скоростью введения препарата.

Цель: Купировать приступ бронхиальной астмы путем в/в введения теофиллина и поддержать эффект до 1 суток.

^ Справочные данные: терапевтическая концентрация теофиллина в плазме 10мг/кг = Css; клиренс теофиллина равен 2,8 л/час/70 кг.

Расчет Д и скорости введения теофиллина:

Сss = (Д/час)/CL.

Д/час = Css * CL = 10 мг/л * 2.8 л/ч = 28 мг/час.

Процедура: влить в капельницу из расчета 28 мг/60 мл и вводить со скоростью 1 мл/мин.


16. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (Css), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Прерывистое введение – введение определенного количества вещества через определенные промежутки времени.



Css достигается при 4-5 t_1/2, время достижения не зависит от дозы. Флюктуации пропорциональны ∆Т/ t_1/2.

; Css – прямо пропорциональна D, обратно пропорциональна CL и ∆Т.

D – доза,

F – биодоступность,

CL – клиренс,

∆Т – интервал между введениями.

Кинетика вещества в крови - ??????.

^ Управление дозой при прерывистом дозировании:

Цель: Предотвратить притуп бронхиальной астмы путем системного приема таблеток теофиллина.

Исходные данные: Терапевтическая концентрация [С] ТФ = 15 мг/л, CL = 3л/час.

Назначена доза 350 мг через каждые 8 часов.

Оценить достаточна ли доза?

Css = D/(∆Т*CL) = 350/(8*3) = 14.5 мг/л.

Вывод: абсолютно достаточна.

Управление Сss при прерывистом введении препарата.

А. Можно изменять дозу введения препарата. При введении 0.5D диапазон колебаний концентрации препарата в крови уменьшится в 2 раза, средняя концентрация препарата в крови достигает 50% от D за 5-6 периодов полувыведения. При введении препарата 2D предел колебаний и средняя концентрация увеличиваются в 2 раза.

Б. Можно изменять интервал введения препарата. При увеличении интервала введения средняя концентрация в крови равна 0.5 концентрации при нормальном интервале введения, при 0.5 периода полувыведения, средняя концентрация препарата в крови увеличивается в два раза.

В. Можно одновременно изменять дозу и интервал введения. Если уменьшаем дозу в два раза, то и интервал введения уменьшаем в два раза.

Для определения адекватного режима введения препарата необходимо рассчитывать Css_max и Css_min.

;;

Диапазон колебаний не должен превышать 2Css.

Эффект прямо пропорционален lg дозы – если дозу увеличить в 2 раза, то эффект возрастет на 30%.


^ 17. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.

Вводная доза – доза, которая вводится в один прием, заполняет весь объем распределения в действующей (терапевтической) концентрации.

Рассчитывается по уравнению:

;

Так как некоторые вещества имеют двухкамерную модель распределения, то после быстрого внутривенного введения количества вещества, расчитанного по Vd, концентрация лекарства в плазме крови может быть значительно выше ожидаемой. Поэтому показано введение вещества в нагрузочной дозе очень медленно (в течение нескольких минут, а не секунд). Особенно это важно для препаратов, токсические эффекты которых проявляются немедленно (например антиаритмическое средство – лидокаина гидрохлорид).

^ Расчет вводной дозы:

Цель – быстро купировать приступ бронхиальной астмы в/в введением теофиллина.

m=50 кг., Css=15 мг/л, CL=2.5 мл/час, Vd=35 л/70 кг, F=96%.

Вводная доза (ВД), в/в

ВД=(Css*Vd₅₀)/F, т.к. инфузия в/в, то F=1.

Расчитаем Vd на 50 кг: Vd₅₀ = (Vd₇₀*50)/70=25 л.

ВД=15*25=375 мг


^ 18. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.

В большинстве клинических ситуаций лекарство вводят так, чтобы поддерживать его постоянный уровень в организме, т.е. с каждой дозой должно вводиться количество препарата достаточное для восполнения элиминированного после предыдущей дозы. Таким образом, расчет ПД является первостепенной задачей. Клиренс – это наиболее важный фармакокинетический параметр, который должен учитываться при определении рационального режима дозирования для поддержания стационарного состояния. При стационарном состоянии (СС) частота приема препарата (скорость поступления) соответствует скорости элиминации.

[1.1] Скорость введения лекарства_сс = скорости элиминации_сс = клиренс * Css, где Css– стационарная терапевтическая концентрация.

Таким образом, если желаемая ТС известна, клиренс у данного пациента определяет скорость введения лекарства. Если лекарство дается путем, имеющим биодоступность ниже 100%, скорость введения расчитываемая по уравнению [1.1] должна быть изменена. Для введения внутрь:

[1.2] Скорость введения лекарства = Скросость введения лекарства внутрь / Fвнутрь.

Если режим назначения лекарства прерывистый, то поддерживающая доза расчитывается по формуле:

[1.3] ПД = Скорость введения лекарства * Интервал между ними.

Стационарная концентрация, достигаемая при постоянной инфузии или средняя концентрация после прерывистого введения зависит только от клиренса

Поддерживающая доза – это систематически вводимая доза, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается за интервал ∆Т.



^ Пример расчета для оптимального режима дозирования:

Цель – быстро купировать приступ бронхиальной астмы в/в введением теофиллина, поддержать эффект в/в инфузии в течение 6 часов и затем перейти на систематическое (per os) применение препарата.

m=50 кг., Css=15 мг/л, CL=2.5 мл/час, Vd=35 л/70 кг, F=96%.

1. Вводная доза (ВД), в/в
   

ВД=(Css*Vd₅₀)/F, т.к. инфузия в/в, то F=1.

Расчитаем Vd на 50 кг: Vd₅₀ = (Vd₇₀*50)/70=25 л.

ВД=15*25=375 мг

2. Поддерживающая доза (ПД), в/в
   

ПД=Css*CL*∆Т.

Примем ∆Т=1 час, тогда

ПД= Css*CL=2.5*15=37.5 мг/час*6=225 мг

3. Поддерживающая доза per os.
   

ПД_{per os}= (Css*CL*∆Т)/F, где F=0.96.

При пременении через каждые 4 часа ПД_{per os}=(2.5*15*4)/0.96=156.25 мг,

При применении через 8 часов ПД_{per os}=156.25*2=312.5 мг. и т. д.


^ 19. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.

а) Всасывание (при увеличении возраста):

• снижение абсорбции препарата;
  
• повышение метаболизма в процессе пресистемной элиминации;
  
• изменение биодоступности.
  

б) Объем распределения (может повышаться или понижаться).

• возраст, Vd снижается.
  
• ожирение, Vd уменьшается. Объем распределения обычно рассчитывают по массе тела. Если больной тучный, то для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань, объемы должны рассчитываться исходя из идеальной для данного роста массы.
  
• секвестрация жидкости (отеки, выпоты). Вычисляют массу избытка накопившейся жидкости, отнимают от массы тела этот избыток, получают нормальную массу и используют ее для определения нормального объема распределения. Нормальный объем распределения (Vd) нужно увеличить на 1 литр на каждый избыточный килограмм.
  

Поправка Vd при избыточном весе тела: используется формула для расчета идеального веса по росту: ИВ = 52+0.76*(l-100) – у мужчин, ИВ = 46 + 0.67(l-100) – у женщин.

в) Период полувыведения. Повышение t_1/2 – обычно результат повышения Vd или снижения клиренса.

г) Клиренс. Для лекарств, выводимым почками, требуются поправки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек. Поправки удобно делать на основе данных о клиренсе креатинина, определяемого по единичному забору крови.

(*0.9 ля женщин).




Обратите внимание: если содержание креатинина измеряется в ммоль/л, то знаменатель 22 следует заменить на 250.

У женщин значение клиренса составляет 90% от расчетного, потому что у них меньше мышечная масса на килограмм массы тела, а именно мышцы определяют продукцию креатинина. В связи со сложностью отбора необходимых проб мочи, клиренс креатинина следует рассчитывать указанным образом. У тучных людей для расчета клиренса следует использовать идеальную массу тела, а у тяжело больных необходимо вносить поправки на атрофию мышц.


^ 20. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.

Почечный клиренс представляет собой отношение скорости элиминации вещества почками из организма деленное на концентрацию этого вещества.

Механизмы:

1. Фильтрация – только несвязанные с белками, зависит от кровотока и фильтрационной способности почек. В норме фильтруется 120 мл/мин плазмы. В норме не проникают белки, клетки крови.
   
2. Секреция – в проксимальных тубулах, независимый механизм транспорта, энергозависимость, низкая специфичность, конкуренция за переносчики, эффективно для многих лекарств.
   
3. Реабсорбция – зависит от полярности веществ, лучше реабсорбируются неполярные липофильные.
   

^ 21. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств.

ГФ – гломерулярная фильтрация.

ПК – скорость почечного кровотока.

Тm – максимальная скорость секреции.

Km – константа Михаэлиса.

fns – фракция несвязанная в крови.

UV – объем мочи.

Зависимость клиренса от физико-химических слойств ЛС:

1. Неполярные, неионогенные вещества.
   

1. фильтруются только в несвязанных формах;
   
2. не секретируются;
   
3. реабсорбируются.
   

CLпоч = fns*UV (CL мал и зависит от UV)

2. Полярные неионогенные вещества.
   

1. фильтруются в несвязанной форме;
   
2. не секретируются;
   
3. не реабсорбируются.
   

CLпоч = fns*ГФ (клиренс высокий)

3. Ионизированные в моче, неполярные в ионной форме.
   

1. фильтруются;
   
2. активно секретируются;
   
3. неполярно реабсорбируются.
   

CLпоч = fns_{неиониз. несвяз.} * fns_{ионная в моче} * UV.

4. Ионизированные в моче, полярные в неионной форме.
   

1. фильтруются;
   
2. активно секретируются;
   
3. не реабсорбируются.
   

^ 22. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

а) метаболизм (биотрансформация, химические превращения в результате окисления, гидролиза и конъюгации, неполярные вещества переходят в полярные).

б) секреция – секретируются только полярные, активный транспорт в желчь.

Детерминанты клиренса:

а) скорость кровотока в печени.

б) максимальная скорость экскреции или метаболических превращений.

в) Кm

г) несвязанная с белками фракция.

Ограничения:

1. если Vmax/Km велико, то CL печени равен скорости кровотока в печени.
   
2. если Vmax/Km средней величины, то CLпеч равен сумме всех факторов.
   
3. если Vmax/Km мало, то CLпеч мал, ограничен
   
4. Энтерогепатичекий цикл (кишечно-печеночная рециркуляция). Ряд препаратов и метаболиты выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всосаться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д.
   

^ 23. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

Общие подходы:

• отменить препараты, которые не являются необходимыми;
  
• при заболении почек, использовать препараты выделяемые печенью
  
• снизить дозу или увеличить интервал между введениями
  
• чщаетельный мониторинг за побочными эффектами
  
• при отсутствии фармэффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов.
  
• при возможности определить концентрацию вещества в плазме и коррегировать терапию
  
• использовать косвенный способ оценки клиренса.
  

^ Коррекция под контролем клиренса:

Условия: нарушение функции почек и печени.


Д_инд = Д_типичн * СL_инд/CL_{типичн.}


Вариант 1: Непрерывное внутривенное введение

υ_{введ. инд} = υ _{введ. типичн} * СL_инд/CL_{типичн.}


Вариант 2. Прерывистое введение:

а) изменить дозу.

б) изменить интервал.

в) изменить оба параметра.

если CL менее 50% - доза снижается на 50%, интервал в норме.

доза остается в норме, интервал увеличивается в 2 раза.


^ 24. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Общие подходы:

• отменить препараты, которые не являются необходимыми
  
• при заболевании почек используются препараты, которые выводятся печенью и наоборот.
  
• снизить дозу или повысить интервал между введениями
  
• тщательный мониторинг за побочными эффектами
  
• при отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов.
  
• при возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию
  
• использовать косвенный способ оценки клиренса.
  

Условия:

1. известна остаточная функция почек (CL креатинина);
   
2. известна почечная доля CL препарата в общем клиренсе.
   
3. клиренс креатинина определяется по нормаграмме.
   

Коррекция проводится как и в вопросе 26, но учитывается почечный клиренс.


^ 25. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

1. Взаимодействие лекарств
   

• конкуренция за секреторные механизмы
  
• конкуренция за метаболические процессы
  
• неспецифическая индукция метаболизма ксенобиотиков
  
• ингибирование систем метаболизма лекарств
  
• конкуренция за связь с белками
  

2. Болезни
   

• печени
  
• почек
  
• ЖКТ
  
• эндокринные болезни
  

3. Индивидуальные особенности метаболизма (генетические)
   

26. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизменном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации ЛС принимают участие многих ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в ЭПС). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трасформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. так, например, окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин. окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (левомицетин, нитразепам). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, АХ, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид, салициламид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией.

При метаболической транформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюганты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции).


^ 27. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние факторов на биотрансформацию лекарств. Метаболическое взаимодействие лекарств.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Известны и ингибиторы различных ферментов, как микросомальных (левомицетин, бутадион), так и немикросомальных (АХЭС, ингибиторы МАО). Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Вместе с тем имеются соединения (например, фенобарбитал), которые повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также к превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении лекарств, скорости метаболизма и элиминации. эти различия определяются генетическими факторами и такими, не связанными с генетикой переменными, как возраст, пол, размер и функции печени, циркадный ритм, температура тела, факторы окружающей среды и питания, в частности воздействие индукторов или ингибиторов метаболизма лекарств.

Индивидуальные отличия в скорости метаболизма зависят от природы лекарства. Так, в одной и той же популяции при одинаковом уровне в плазме можно наблюдать 30-кратный разброс в скорости метаболизма одного лекарства и лишь двукратную вариабельность для другого.

Факторы среды также вносят вклад в индивидуальную вариабельность метаболизма лекарств. Курильщики метаболизируют некоторые лекарства быстрее, чем некурящие, в связи с индукцией ферментов. Промышленные рабочие, подвергающиеся действию пестицидов, метаболизируют некоторые препараты быстрее, чем лица не контактирующие с этими веществами. Такие различия затрудняют определение эффективных и безопасных доз лекарств с небольшим значением терапевтического индекса.

Исследования показали, что лекарства метаболизируются с пониженной скоростью в препубертантный период и старении. Замедление метаболизма может быть связано с уменьшением активности ферментов или дефицитом эндогенных кофакторов. Другие исследования показали, что некоторые ЛС (этанол, пропранолол, бензодиазепины, эстрогены, салицилаты) мужской пол метаболизирует быстрее, чем женский, что отчетливо связано с уровнем андрогенов.


Многие субстраты, вследствие высокой липольности, не только удерживаются около активного центра фермента, но и не специфически связываются с липидными мембранами саркоплазматического ретикулума. В этом состоянии они могут вызывать индукцию микросомальных ферментов, а также в зависимости от остаточного уровня лекарства в активном центре конкурентно тормозить метаболизм одновременно вводимого вещества.

В список фермениндуцирующих лекарств входят различные седативно-гипнотические, противосудорожные средства, транквилизаторы и инсектициды. пациента, которые получают барбитураты или другие седативные и снотворные средства или транквилизаторы, могут потребоваться значительно более высокие дозы антикоагулянтов варфарина или икумарола, применяемых перорально. С другой стороны, прекращение приема седативных препаратов может привести к замедленному метаболизму антикоагулянтов и, следовательно, кровоточивости. Сходное взаимодействие наблюдается у больных, получающих такие комбинации как антипсихотические или седативные с контрацептивными, седативные с противосудорожными, алкоголь с гипогликемическими веществами (толбутамид). Следует также отметить, что индуктор может усиливать не только метаболизм другого вещества, но и свой собственный. Так, продолжительный прием некоторых лекарств может привести к развитию фармакокинетической толерантности – прогрессивному снижению эффективности из-за ускорения собственного метаболизма.

С другой стороны, одновременное введение нескольких препаратов может привести к нарушению элиминации более медленно метаболизируемого лекарства и удлинению или потенциированию его фармакологического эффекта. Как конкурентное субстратное ингибирование, так и необратимая субстратная инактивация фермента, могут увеличить уровень лекарства в плазме и привести к токсическому действию, особенно для препаратов с небольшим терапевтическим индексом. Так, показано, что эритромицин угнетает метаболизм антигистаминного средства терфенадина и приводит к появлению побочных эффектов в виде сердечных аритмий.

Нарушение метаболизма может также происходить, если одновременно вводимое вещество необратимо ингибирует общий метаболизирующий фермнт, как это наблюдается в случае передозировки секобарбитала. В процессе микросомального окисления этих препаратов инактивируются ферменты, что ведет к нарушению их собственного метаболизма и метаболизма других косубстратов.

Болезни, влияющие на биотрансформацию:

1. Болезни печени.
   

• жировая дистрофия печени
  
• алкогольный гепатит
  
• активный или неактивный алкогольный цирроз
  
• гемохроматоз
  
• хронический активный гепатит
  
• билиарный цирроз
  
• острый вирусный и лекарственный гепатит
  
• рак печени
  

2. Заболевания сердца – нарушается кинетика лекарства, метаболизм которых лимитируется кровотоком.
   

• острая и хроническая сердечная недостаточность
  

3. Заболевания легких
   

• хроническая дыхательная недостаточность (прокаин, прокаинамид)
  
• рак легких (антипирин)
  

4. Отравления
   

• тяжелыми металлами (свинцом)
  

5. Нарушение функции эндокринных желез.
   

• гипотиреодизм (увеличивает период полувыведения антипирина, дигоксина)
  
• гипертиреодиз (противопложное действие)
  
• сахарный диабет
  

нарушения других органов и систем.

^ 28. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.

• с мочой (см. ответ 21, механизмы). Управлять выведением можно посредством изменения фильтрации (изменением кровотока по почечным сосудам, изменение проницаемости почечного фильтра), реабсорбции (подкисление/подщелачивае мочи) и секреции.
  
• с желчью (возможна печеночная рециркуляция). Можно применять желчегонные препараты.
  
• с легкими (газообразные и многие летучие вещества). Можно применять стимуляторы дыхания (кофеин, этимизол, бемегрид, углекислота, кордиамин).
  
• слюнными железами (йодиды). Можно уменьшать выделение слюны (М-холиноблокаторы, группа атропина) или увеличивать (М-холиномиметики – пилокарпина гидрохлорид).
  
• потовыми железами (активация симпатической системы – М-холиномиметики, холиномиметики).
  
• железами желудка (хинин, никотин). Усиление секреции – гастрин, гистамин; понижающие – блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, блокаторы холинорецепторов.
  
• железами кишечника (слабые органические кислоты).
  
• слезными железами (рифампицин). Усиление слезотечения – М-холиномиметики.
  

29. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).

Рецепторы – молекулярные мишени, посредством которых реализуется действие химических веществ на живые системы.

^ Химическая природа рецепторов (мишеней).

А. Специализированные молекулярные структуры, обеспечивающие межклеточную и внутриклеточную сигнализацию.

Б. Ферменты.

В. Структурные белки.

Г. Нуклеиновые кислоты.

^ Рецепторы характеризуются афинностью и внутренней активностью:

• Афинность – сродство ЛС к рецептору.
  
• Высокая афинность: ЛС связывается с рецептором при низких концентрациях в области рецептора.
  
• Низкая афинность: ЛС связывается с рецептором при высоких концентрациях.
  
• Нет афинности – ЛС не связывается с рецептором.
  
• Внутренняя активность – вероятность активации рецептора при связывании с ЛС.
  
• Максимальный эффект – внутренняя активность равна 1.
  
• Минимальный эффект – внутренняя активность равна 0.
  

Избыточные рецепторы:

• Для достижения максимального эффекта не требуется связывания сех рецепторов.
  
• Низкие концентрации необратимого антагониста могут блокировать значительную часть рецепторов, но максимальный эффект действия ЛС при этом может быть достигнут.
  

^ Усиление сигнала при действии ЛС.

Механизм усиления эффекта взаимодействием ЛС с рецептором обусловлен каскадными реакциями проведения сигнала.

^ Основные трансмембранны сигнальные механизмы.

1. Растворимая в липидах сигнальная молекула проходит через плазматическую мембрану и действует на внутриклеточный рецептор (который может быть ферментом или регулятором транскрипции генов). [NO, глюкокортикостероиды, минералокортикоиды, стероиды, половые стероиды, витамины группы D, тироксин]
   

2. ^ Сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка, активируя таким образом ферментативную активность его цитоплазматического домена. [Инсулин, EGF, PDGF, TGFp, цитокины]
   

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием ЦОГ и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл). Хорошо известны атихолинестеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

3. ^ Сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие. [АХ, ГАМК, Глицин, Глутамат, Аспартат].
   

К числу блокаторов натриевых каналов относятся многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют натриевые каналы, с чем связана их противосудорожная активность.

Блокаторы кальциевых каналов блокируют вхождение ионов кальция внутрь клетки. Так как ионы кальция принимают участи во многих процессах (мышечное сокращение, секреторная активность клеток, нервно-мышеная передача, реализация некоторых функций тромбоцитов), то БКК успешно применяются при лечении многих заболеваний (например, стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия).

Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу калия из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то происходит гиперполяриция мембраны и тонус мышц снижается (миноксидил, диазоксид).

Блокаторы калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств (амиодарон, орнид, соталол).

4. ^ Сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка [Фотоны, АКТГ, ангиотензин, норадреналин, адреналин, глюкагон, ФСГ, ТТГ и др.]. Эффекторный фермент в свою очередь оказывает свое действие посредством вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАГ, Са²⁺).Повышение образования вторичных посредников приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.
   

31. Селективность и специфичность действия лекарств. Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов. Терапевтическая стратегия борьбы с побочными и токсическими эффектами лекарств.

Терапевтические эффекты – те эффекты, которые вещество оказывает при применении его в терапевтических дозах. Эти эффекты ожидаемы и предсказуемы.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляет спектр их фармакологического действия.


32. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.

Эффект (реакция, ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции на основе эффекта – величина отклика биосистемы на фармакологическое воздействие.

Максимальный эффект – предельная величина реакции на которую способна система.

Активность – мера чувствительности к лекарственному веществу. Характезирует афинность, сродство лиганда и рецептора.

Агонисты. Лиганды – биологические вещества, связывающиеся с рецепторами и вызывающие биологическую реакцию – срабатывание физиологическое системы. Агонисты – стимулирует, активирует, возбуждает рецепторы.

Полный агонист – лиганд, вызывающий максимальную реакцию системы при возбуждении рецептора.

Частичный агонист – лиганд, вызывающий неполную реакцию системы (<100%) при аускультации рецепторов.

Инвертированный агонист – лиганд, вызывающий тормозную реакцию системы при аускультации рецепторов.

Антагонизм – фармакологический, физический, химический.

1. Антагонизм фармакологический.
   

• лиганды, занимающие рецептор или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывают фармакологический эффект.
  

а) конкурентный антагонист – взаимодействует с рецептором обратимо и конкурирует за рецептор с агонистом. Повышение концентрации агониста может полностью устранить эффект конкурентного антагониста.

На фоне конкурентного антагонизма:

• кривые доза-эффект в лог-нормальных координатах сдвигаются вправо параллельно.
  
• эффективность агониста не изменяется.
  
• активность агониста снижается.
  
• конкурентный антагонист может быть частично агонистами.
  

б) неконкурентный антагонист – необратимо изменяется сродство рецептора к агонисту. Эффект эквивалентен части рецептора.

На фоне неконкурентного антагониста эффективность снижена (<100%), активность не изменяется.

2. Антагонизм физиологический или функциональный – результат действия веществ на различные типы рецепторов, вызывающих противоположные физиологические реакции.
   
3. Антагонизм химический – результат прямого химического взаимодействия веществ, приводящее к инактивации агониста.
   

33. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и лог-нормальных координатах.

Закон уменьшения отклика биологических систем характеризуется тем, что при повышении концентрации препарата, эффект увеличивается на логарифм дозы, т.е. при увеличении дозы в 2 раза, эффект увеличивается в lg2, т.е. на 30%.

Зависимость между дозой лекарства и эффектом может быть весьма сложной. Однако в тщательно контролируемых системах in vitro связь между концентрацией лекарства и его эффектом зачастую проще.

^ Концентрация и эффект.

А. Нормальные координаты.

• E_max – максимальный эффект – предельная величина реакции системы (органа, клетки) на действие фармакологического агента.
  
• EC₅₀ – 50% эффективная концентрация, вызывающая эффект равный половине максимальной
  

Параболическая зависимость концентрация-эффект соответствует закону убывания отклика классических авторов.

Б. log трансформация [С]

• EC₅₀ – мера фармакологической активности ЛС;
  
• в диапазоне EC₁₆ – EC₈₄ – фармакологический эффект пропорционален log концентрации (log дозы) ЛС.
  

Сигмовидный вид зависимости доза-эффект в log-нормальных координатах является универсальным для действия фармакологических, токсических и физических факторов на живые системы различной организации.

^ Оккупационная модель Кларка-Ариенса.

R + L ↔RL  E (эффект)

Kd – константа равновесия, Ке – внутренняя активность.

Еmax = Ke * [Ro].

E = Emax*[C]/(EC₅₀+[C]);

[C] – концентрация на рецепторе.

EC₅₀ = Kd.

Лекарства агонисты действуют путем связывания с рецепторами («оккупации»). Связывание характеризуется определенным сродством лекарства к рецептору.





^ 35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинное местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- и интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику. Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменятся как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительнодействующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме. Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае спирт этиловый быстро окисляется и не задерживается в организме. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении – привыкание наблюдается при использовании разнообразных препаратов. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и/или повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.


В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Основным видом привыкания является тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения препарата. Так, например, эфедрин при повторном введении с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой инъекции.

К некоторым веществам при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ развивается физическая зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанные с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.


^ 36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.

ВОЗРАСТ.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед. До родов и на новорожденного (до 4 нед.). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следуют назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В пожилом и старческом возрасте замедленно всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаблизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем из доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсическими средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у пожилого и старческого возраста (так называемая гериатричекая фармакология) приобретает все большее значение, так как удельных вес лиц этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.