Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с
| Вид материала | Учебное пособие |
- Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов, 1516.59kb.
- Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
- Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
- Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
- Учебное пособие для самостоятельной работы студентов ставрополь 2007, 1394.43kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом, 207.44kb.
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензии
Киров - 2007
УДК 615.225.2
ББК 52.81
К 49
Печатается по решению Центрального методического Совета и редакционно-издательского совета Кировской государственной медицинской академии, протокол № 8 от 20.09.2007
Тема: Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензии.
Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С.В. Мальчикова. – Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. - 90с.
В данном учебном пособии подробно изложены принципы выбора эффективных, безопасных, доступных лекарственных средств для проведения современной индивидуализированной фармакотерапии артериальной гипертензии с использованием основных данных по фармакокинетике, фармакодинамике, взаимодействию, нежелательным лекарственным реакциям. Сделана попытка с современных позиций дать всестороннюю оценку каждой группы антигипертензивных средств в эпоху доказательной медицины.
Пособие предназначено для клинических интернов.
© Мальчикова С.В. – Киров, 2007.
ОГЛАВЛЕНИЕ
| Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 4 |
| Методические указания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 5 |
| Глава 1. Факторы, определяющие уровень артериального давления . . . . . . . | 6 |
| Глава 2. Принципы фармакотерапии артериальной гипертензии . . . . . . . . . . | 11 |
| ^ Глава 3. Гипотензивные препараты | |
| 1. Диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 14 |
| 2. Блокаторы адренергических систем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 22 |
| 2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 22 |
| 2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 25 |
| 2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . | 27 |
| 2.4. Блокаторы β-адренорецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 31 |
| 3. Вазодилататоры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 40 |
| 4. Ганглиоблокирующие препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 41 |
| 5. Ингибиторы АПФ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 41 |
| 6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 49 |
| 7. Антагонисты кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 53 |
| Глава 4. Комбинированная терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 61 |
| Глава 5. Гипертонические кризы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 68 |
| Контрольные вопросы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 74 |
| Тестовые задания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 76 |
| Ситуационные задачи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 80 |
| Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 85 |
| Приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 86 |
| Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 89 |
| Список рекомендуемой литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | 90 |
ПРЕДИСЛОВИЕ
Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время по-прежнему остается самым распространенным и социально значимым сердечно-сосудистым заболеванием и одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Данные отечественных эпидемиологических исследований, в том числе ЭПОХА-АГ, показывают, что стабильно повышенное артериальное давление (АД) имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые, а Россия - все другие страны. Адекватное снижение АД и жесткий контроль его уровня являются важнейшими условиями снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако, даже в США, несмотря на высокую (70%) осведомленность больных АГ и применение постоянного лечения (59% больных), эффективно контролировать АД на уровне 140/90 мм рт. ст. и ниже удается лишь у 30% больных. В России этот показатель колеблется от 5 до 17%.
Среди причин недостаточной эффективности медикаментозной терапии АГ большое значение имеют: использование или недостаточного, или слишком большого количества лекарственных средств, в том числе короткодействующих препаратов; применение нерациональных комбинаций; неадекватное дозирование гипотензивных средств.
Клиническая фармакология XXI века располагает довольно широким арсеналом гипотензивных средств. Ориентироваться в их многообразии – очень непростая задача.
Учитывая важность проблемы лечения АГ, оправдан интерес к углубленному изучению данной темы в медицинском вузе.
Раскрытие особенностей клинико-фармакологического подхода к эффективному и безопасному применению гипотензивных средств с учетом современных представлений о механизме действия, а также результатов многоцентровых контролируемых исследований создает необходимость к созданию данного методического пособия.
^ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
Тема «Клиническая фармакология антигипертензивных средств» изучается в клинической интернатуре по специальности «Внутренние болезни». Продолжительность изучения данной темы составляет 15 часов, из которых 4 часа – лекции, 5 часов семинарских занятий и 6 часов самостоятельной работы (2 часа – аудиторная работа и 4 часа - внеаудиторная работа).
Аудиторная самостоятельная работа интернов представляет собой изучение теоретического материала, решение ситуационных задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, курацию больных с артериальной гипертонией и обсуждения алгоритма лекарственной терапии. Анализ лекарственной терапии артериальной гипертонии проводится с позиций фармакодинамики адекватности выбора препаратов, рациональности индивидуального подбора этого препарата (препаратов), пути и режима его (их) введения с учетом его (их) возрастной фармакокинетики, возможных нежелательных эффектов, особенностей течения заболевания.
Внеаудиторная самостоятельная работа заключается в изучении теоретического материала, решении ситуационных задач, составление плана лечения больных артериальной гипертонией в зависимости от стадии болезни, степени повышения артериального давления, наличия осложнений и сопутствующей патологии. Вопросы по данной теме включены в экзамен по окончании клинической интернатуры.
Целью занятий является формирование теоретических знаний и практических навыков по правилам гипотензивной терапии с учетом фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных лекарственных средств, их взаимодействия; изучение методов оценки эффективности и безопасности проводимого лечения.
^ ГЛАВА 1. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Схема регуляции артериального давления
Артериальное давление (АД), как важнейший интегральный показатель гемодинамики, регулируется многочисленными механизмами, обеспечивающими у здорового человека адекватный его уровень, как в покое, так и в различных физиологических состояниях (рис.1).
^ Центр регуляции АД в головном мозге
Симпатоадреналовая система Ренин-ангиотензиновая система
Контрактильность миокарда Альдостерон
АД = сердечный выброс х ОПСС
Преднагрузка Калликреин-кининовая система
Венозный тонус Объем циркулирующей крови
Потребление Экскреция натрия и
поваренной соли воды почками
Рис. 1. Схема регуляции артериального давления
Общеизвестная формула, согласно которой уровень АД определяется произведением сердечного выброса (СВ) на общее периферическое сопротивление (ОПСС). СВ (ударный объем левого желудочка х частота сердечных сокращений) зависит от контрактильности миокарда и преднагрузки на левый желудочек, то есть от его заполнения в диастолу. Факторы, определяющие преднагрузку – это венозный тонус и объем циркулирующей крови (ОЦК). При повышении венозного тонуса депонирование крови в крупных венах таза и нижних конечностей уменьшается, вследствие чего венозный возврат крови к сердцу (преднагрузка) возрастает.
Не менее важное значение имеет и ОЦК. При гиповолемии преднагрузка и, соответственно, АД уменьшаются, при гиперволемии – повышаются. Увеличение ОЦК может быть обусловлено высоким потреблением поваренной соли и уменьшением экскреции натрия и воды почками.
Величина ОПСС определяется калибром резистивных сосудов – артериол. Одним из основных факторов, от которых он зависит, является тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Он повышается при активации двух ключевых систем регуляции АД – симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Калликреин-кининовая система, напротив, оказывает вазодилатирующее влияние. Активность САС находится под контролем высших центров регуляции АД в головном мозге.
На схеме представлены только основные фрагменты системы регуляции АД. В действительности уровень АД зависит от значительно большего числа факторов (антидиуретический гормон, вазопрессин, эндотелин, простагландины, предсердный натрийуретичекий фактор и др.).
^ Ренин-ангиотензиновая система
Ангиотензиноген Кининогены
Ренин Калликреин
Ангиотензин I Брадикинин
Химазы АПФ NO
простациклин
Ангиотензин II неакт. кинины
Аминопептидаза А
Ангиотензин III
вазоконстрикция вазодилатация
усиление пролиферации замедление пролиферации Аминопептидаза N
клеточный рост увеличение выработки NO
задержка натрия и воды натрийурез Ангиотензин IV
секреция альдостерона
симпатическая активация
Ренин-ангиотензиновая система имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы. Компоненты РАС представлены на рисунке 2.
АТ1-Р
АТ2-Р
Рис. 2. Синтез и метаболизм ангиотензинов в цепи протеолитических реакций
Ангиотензины (от angio - сосудистый и tensio - напряжение) - пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (протеолитический фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям.
Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин II.
Кроме того, переход ангиотензина I в ангиотензин II может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз – химаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000.
Ангиотензин II - основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.
Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.
Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. АТ-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга. К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др. У человека наиболее полно изучены два подтипа рецепторов ангиотензина II - подтипы АТ1 и АТ2.
^ Симпатоадреналовая система
Организацию симпатического звена вегетативной нервной системы можно представить следующим образом (рис. 3).
Гранулы с норадреналином Сосудистая
стенка
Бета-2
Вазомоторный Симпатический
центр ганглий Альфа-1
Альфа-2
Рис.3. Симпатическая регуляция сосудистого тонуса
Нервные импульсы поступают из вазомоторного центра ЦНС в симпатический ганглий, а оттуда – в пресинаптическую мембрану, где в специализированных гранулах содержится медиатор норадреналин. Активация пресинаптических нервных окончаний приводит к высвобождению норадреналина и его поступлению в синаптическую щель и далее к клетке-мишени.
Клетка сосудистой стенки имеет альфа-1 (α1-АР) и бета-2-адренорецепторы (β2-АР). Стимуляция α1-АР норадреналином приводит к вазоконстрикции, а β2-АР – к вазодилатации. Поскольку количество β2-АР значительно уступает количеству α1-АР, суммарный эффект заключается в сужении сосудов.
Пресинаптические альфа-адренорецепторы представлены структурами альфа -2-типа (α2-АР). Их роль заключается в торможении чрезмерного выброса в синаптическую щель норадреналина по механизму обратной связи. Адренорецепторы сосудистой стенки стимулируются также катехоламинами (адреналином и норадреналином), продуцируемыми мозговым слоем надпочечников.
Повышение АД при активации САС обусловлено в основном не повышением тонуса артериол, а увеличением СВ в результате тахикардии и стимуляции контрактильности миокарда. Прессорный эффект САС усиливается активацией РАС: уровень ренина плазмы крови повышается в результате стимуляции бета-рецепторов, расположенных в мембране юкстагломерулярных клеток. Имеется и обратная зависимость: ангиотензин II увеличивает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов и адреналина из надпочечников.
Таким образом, учитывая механизмы артериальной гипертензии (АГ), для снижения АД могут применяться препараты: диуретики, антиадренергические средства и вазодилататоры.