Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

Вид материала

Содержание

4. Ганглиоблокирующие препараты.
5. Ингибиторы АПФ.
Первый класс
Третий класс
Длительность гемодинамических эффектов (ч)
6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.
7. Антагонисты кальция.
Первое поколение
Кратность приема

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8

Некоторые БАБ (метопролол, тимолол) подвергаются метаболизму в печени с участием изофермента CYP2D6. Активность этого цитохрома значительно варьирует в популяции ввиду генетического полиморфизма. Кроме того, многие лекарственные средства (амиодарон, хинидин, флуоксетин, сертралин и др.) являются ингибиторами CYP2D6. Снижение активности CYP2D6 (генетическое или в результате лекарственных взаимодействий) может привести к резкому увеличению биодоступности препарата, повышению его концентрации в крови, таким образом, спровоцировать выраженную брадикардию с ЧСС менее 40 ударов в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов БАБ некоторыми препаратами, их комбинированное применение при необходимости не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

3. Вазодилататоры.

Для снижения АД в ряде случаев пользуются артериолярными (гидралазин, диазоксид, миноксидил) и смешанными вазодилататорами (нитропруссид натрия и изосорбида динитрат).

Артериолярные вазодилататоры понижают общее периферическое сопротивление, непосредственно воздействуя на артериолы. Емкость венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения артериол увеличиваются сердечный выброс, частота сердцебиений и сила сокращений миокарда. Это сопровождается возрастанием потребности миокарда в кислороде и может способствовать появлению симптомов коронарной недостаточности. Под влиянием возрастающей симпатической активности увеличивается секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды, вторичный альдостеронизм и нарушение внутрипочечной гемодинамики. Смешанные вазодилататоры помимо этого вызывают также расширение вен с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

В настоящее время лекарственные препараты этой группы применяются очень редко, в основном при купировании гипертонического криза 1 типа.

^ 4. Ганглиоблокирующие препараты.

Эти средства блокируют одновременно как симпатические, так и парасимпатические узлы. Гипотензивное действие объясняется угнетением симпатических ганглиев, что влечет за собой расширение артериальных и венозных сосудов. Уменьшение венозного возврата крови приводит к разгрузке сердца, улучшению сократительной функции миокарда, что сопровождается увеличением сердечного выброса.

Блокада парасимпатических ганглиев вызывает торможение моторики пищеварительного тракта, угнетение секреции желез желудка и слюнных желез, что определяет основные нежелательные эффекты ганглиоблокаторов.

Препараты этой группы применяют только парентерально при острых ситуациях — гипертонических кризах. Они противопоказаны при остром инфаркте миокарда, тромбозе мозговых артерий, феохромоцитоме.

К ганглиоблокирующим препаратам относятся пентамин, арфонад и бензогексоний.

^ 5. Ингибиторы АПФ.

Классификация иАПФ

Общепринятой классификации иАПФ не существует. ИАПФ можно классифицировать по:

1) химическому строению,

2) механизму действия,

3) пути элиминации,

4) продолжительности клинического эффекта.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл),
препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл),
препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл).

Существенным различием в химических формулах современных иАПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может повышать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с наличием сульфгидрильной группы связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого ее окисления может быть причиной более короткой продолжительности действия препарата.

По механизму действия иАПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства. Биотрансформация последних в активные метаболиты (прилаты) происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенно снижать образование активных форм иАПФ из пролекарств. ИАПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

^ Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);
Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);
^ Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме - выводятся почками в неизменном виде (лизиноприл).

В зависимости от путей элиминации иАПФ подразделяют на:

лекарства, имеющие почечный путь выведения,
препараты, имеющие печеночный и почечный пути выведения.

Таблица 16. Фармакокинетические свойства ингибиторов АПФ

Препарат	Наличие пролекарства	Биодоступность, %	Элиминация
Беназеприл	да	17	почки (50%) + печень (50%)
Каптоприл	нет	60	почки (90%) + печень (10%)
Квинаприл	да	60	почки (50%) + печень (50%)
Лизиноприл	нет	25	почки
Моэксиприл	да	22	почки (50%) + печень (50%)
Периндоприл	да	75	почки (90%) + печень (10%)
Рамиприл	да	30	почки (60%) + печень (40%)
Спираприл	да	40-50	почки (45%) + печень (55%)
Трандалоприл	да	11	почки (34%) + печень (66%)
Фозиноприл	да	25-29	почки (50%) + печень (50%)
Цилазаприл	да	45-75	почки
Эналаприл	да	60-70	почки (90%) + печень (10%)

Среди иАПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаприла, лизиноприла, моэксиприла и фозиноприла. У прочих препаратов рассматриваемый показатель существенно выше. Биодоступность эналаприла среди всех иАПФ наиболее высока.

Одним из факторов, определяющих биодоступность препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла и моэксиприла на 30-40%, поэтому препараты необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие иАПФ характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно - кишечном тракте и могут назначаться как до, так и после еды.

Для всех ингибиторов АПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде. Остальные препараты элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных препаратов различается. Наличие дополнительного печеночного пути элиминации имеет важное значение при выборе лекарственных средств у больных с нарушенной функцией почек.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

короткого действия, которые необходимо принимать 2-3 раза в сутки,
средней продолжительности действия (2 раза в сутки),
длительного действия, которые в большинстве случаев достаточно принимать 1 раз в сутки.

Таблица 17. Режим дозирования иАПФ

Препарат	Т1/2, ч	^ Длительность гемодинамических эффектов (ч)	Частота приема в сутки	Разовая доза (мг)
Беназеприл	11	24	1-2	5-20
Каптоприл	1-6	6-12	3	25-50
Квинаприл	2	24	1-2	10-20
Лизиноприл	10-13	>24	1	10-40
Моэксиприл	29-30	24	1	7,5-15
Периндоприл	7-9	24	1	4-8
Рамиприл	10-16	>24	1	2,5-10
Спираприл	30	24	1	6-12
Трандалоприл	16-24	36-48	1	2-4
Фозиноприл	12	24	1	10-20
Цилазаприл	4-12	24	1	2,5-10
Эналаприл	11	24	2	5-20

Следует отметить, что у иАПФ не обнаруживается однозначного параллелизма между периодом полувыведения препарата и продолжительностью его фармакологического действия. Так, известно, что у каптоприла период полувыведения составляет всего лишь от 1–2. Однако при длительном применении концентрация препарата в плазме крови и продолжительность действия несколько увеличивается. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе каптоприл образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержащими веществами (такими, как цистеин и глютатион), которые при уменьшении концентрации рассматриваемого ингибитора АПФ способны отщеплять каптоприл и таким образом являются своеобразным «депо» последнего. Период полужизни квинаприла еще меньше, чем у каптоприла, однако благодаря своему высокому сродству к тканевым ангиотензинпревращающим ферментам препарат может приниматься два раза в сутки или даже однократно.

Механизмы действия иАПФ

Блокируя образование ангиотензина II, иАПФ оказывают действие на систему регуляции АД (прессорные и депрессорные системы) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных влияний, связанных с активацией рецепторов АТ-1 типа (см. рис.2). Все фармакодинамические эффекты иАПФ условно можно разделить по их влиянию на нейрогуморальную активность, гемодинамику и структурные изменения сердечно-сосудистой системы.

1. Нейрогуморальные эффекты:

снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона);
снижение активности симпато-адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина);
повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2);
повышение высвобождения оксида азота;
повышение уровня предсердного натрийуретического пептида;
уменьшение секреции эндотелина-I;
повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа.

2. Гемодинамические эффекты:

артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард);
снижение АД без развития тахикардии;
снижение общего периферического сопротивления;
уменьшение давления наполнения левого желудочка
улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения;
потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним.

3. Органопротективное действие:

кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка);
ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции (вследствие восстановления нарушенного метаболизма брадикинина).

4. Почечные эффекты:

усиление диуреза и натрийуреза;
повышение уровня калия;
ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса);
увеличение кровотока в мозговом слое почек;
уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;
торможение миграции макрофагов.

5. Метаболические эффекты:

повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы;
антиоксидантное действие;
антиатерогенные эффекты;
противовоспалительные эффекты.

К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда. В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты иАПФ

ИАПФ характеризуются хорошей переносимостью. При их приеме могут возникать специфические и неспецифические побочные эффекты.

Специфические:

сухой кашель,
гипотония первой дозы,
нарушение функции почек,
гиперкалиемия,
ангионевротический отек.

Неспецифические:

нарушение вкуса,
лейкопения,
кожная сыпь,
диспепсия.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

Абсолютные противопоказания:

гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ;
беременность и лактация;
двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
выраженная гипотония;
тяжелый аортальный стеноз;
выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);
порфирия;
лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3).

Относительные противопоказания:

умеренная артериальная гипотония (систолическое АД от 90 до 100-105 мм рт. ст.);
тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);
детский возраст;
применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами;
хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т. е. при наличии асцита и периферических отеков);
облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;
подагрическая почка;
тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

Взаимодействие ингибиторов АПФ с другими препаратами

Клинически значимые фармакокинетические и фармакодинамические лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ относительно немногочисленны (табл. 18). Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, рассматриваемые препараты не вступают в клинически значимые взаимодействия с циметидином и варфарином. Нет доказательств того, что ингибиторы АПФ повышают риск дигиталисной интоксикации при их совместном применении с сердечными гликозидами.

Таблица 18. Лекарственные взаимодействия с участием иАПФ

Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; повышение риска гиперкалиемии
Аллопуринол	повышение риска токсичности при сочетании с каптоприлом
Антациды	снижение всасывания
Антидепрессанты	усиление гипотензивного эффекта
Антидиабетические	усиление гипогликемического эффекта
Антиаритмики	прокаинамид увеличивает риск токсичности при сочетании с каптоприлом
Клонидин	ослабление эффекта
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
Диуретики	повышение риска гипотензии
калийсберегающие диуретики	риск гиперкалиемии
Циклоспорин	повышение риска гиперкалиемии
Глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
Леводопа	усиление гипотензивного эффекта
Миорелаксанты	усиление эффекта
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
Литий	повышение плазменной концентрации лития
Фенотиазины	выраженная ортостатическая гипотензия

^ 6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Классификация блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА)

Существует несколько классификаций БРА:

по химической структуре,
фармакокинетическим особенностям,
механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре БРА можно разделить на 3 основные группы:

бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан);
небифениловые производные тетразола (телмисартан);
небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);
негетероциклические соединения (валсартан).

По наличию фармакологической активности:

активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан),
пролекарства (лосартан, кандесартана цилексетил).

По механизму связывания с рецепторами:

конкурентные - при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания (лозартан и эпросартан);
неконкурентные - связываются с рецепторами необратимо (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Кроме того, БРА различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана.

Фармакокинетика БРА

Таблица 19. Основные фармакологические характеристики БРА

Показатель	Валсартан	Ирбесартан	Кандесартан	Лосартан	Телмисартан	Эпросартан
БД, %	25	60-80	34-56	33	30-60	13-15
Влияние пищи	40-50%	Нет	Нет	Мин.	Нет	Нет
Т1/2, ч	6	11-15	9	2	24	5
Объем распр., л	17	53-93	9	34/12	500	13
Экскреция почки/печень, %	30/70	1/99	60/40	10/90	1/99	30/70
Активные метаболиты	Нет	Нет	Да	Да	Нет	Нет
Антагонизм к AT₁	НК	НК	НК	К	НК	К
Связывание с белками, %	95	90	99,5	99	98	98
Взаимодействие с Р450	Нет	Да	Да	Да	Нет	Нет
Аффинность, нМ	2,4	1,2-4,1	0,7-7,4	19/3,7	1,2	1,5
Т max, ч	1-2	2	3-4	1/3-4	1-5	1-2

Примечание: Т1/2 – период полувыведения; Т max – время наступления максимальной концентрации; НК – неконкурентный антагонизм; К – конкурентный антагонизм.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Механизмы действия БРА

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

1. Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ-1-рецепторов, высокоселективными антагонистами которых все они являются.

Блокада АТ-1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами (см. рис.2), что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

2. Блокада АТ-1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), то есть обеспечивает высокую активность РАС.

3. В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ-1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ-2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

4. Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_x рецепторы.

5. На фоне блокады АТ-1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

6. БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ-1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, что приводит к вазодилатации.

Дозы БРА

Рекомендуемые дозы БРА для лечения больных АГ представлены в табл. 20.

Таблица 20. Режим дозирования БРА

Препарат	Дозировки, мг в табл.	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, мг	Кратность приема
Валсартан	80, 160	80	80-160	1
Ирбесартан	75, 150, 300	75-150	150-300	1
Кандесартан	4,8, 16,32	8	8-16	1
Лосартан	25, 50	25-50	50-100	1
Телмисартан	40, 80	40	40-80	1
Эпросартан	200, 300, 400	600	600-800	1

Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 часов. Кандесартан обладает весьма длительным антигипертензивным действием – до 36 – 48 часов. Максимальный антигипертензивный эффект БРА достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии.

Побочные эффекты БРА

Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13-15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем у 2,3% больных.

Противопоказания к БРА

индивидуальная гиперчувствительность;
беременность и лактация;
двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
выраженная гипотония;
выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);
детский возраст.

Взаимодействие БРА с другими препаратами схожи с таковыми у иАПФ (см. табл. 18).

^ 7. Антагонисты кальция.

Антагонисты кальция (АК) – весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Выделяют потенциалзависимые кальциевые каналы L, Т, P, N и R- типов. В сердечно-сосудистой системе обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы двух типов: L и, соответственно этому в кардиологии используются АК L- и Т-типа. Каналы L-типа (медленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны кардиомиоцитов, клеток синусового узла и АВ-узла проводящей системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (быстрые) расположены на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального миокарда, синусового узла, волокон Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

Классификация АК

В настоящее время существует несколько классификаций АК:

по химической структуре,
эволюционная классификация.

Класс АК объединяет препараты четырех различных химических групп:

производные фенилалкиламина (прототип – верапамил),
производные бензотиазепина (дилтиазем),
производные дигидропиридина (нифедипин),
производные тетралола (мибефрадил),
производные дифенилпиперазина (циннаризин).

В 1996 году была предложена классификация АК, в которой отражена их эволюция, направленная на создание препаратов с более совершенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками (табл.21).

Таблица 21. Эволюционная классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996)

	^ Первое поколение	Второе поколение	Третье поколение
II-а	II-b
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин GITS Никардипин ER Фелодипин ER	Фелодипин Нисольдипин Исрадипин Нимодипин Нитрендипин	Амлодипин Лацидипин Мибефрадил Лерканидипин
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил SR	Галлопамин Анипамил Тиапамил
Бензотиазипины	Дилтиазем	Дилтиазем SR	Клентиазем

Примечание: SR – Sustained Release (устойчивый выпуск); GITS – Gastrointestinal Therapeutic system; ER – Extended Release (расширенный выпуск).

Первое поколение представлено препаратами короткого действия, которые необходимо применять 3-4 р/с.

К АК пролонгированного действия (II поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты Iia поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты Iib поколения). АК второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладают АК III поколения.

Фармакокинетика АК

Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90 – 100%), и активное связывание с белками плазмы. В то же время АК отличаются друг от друга по таким важным фармакокинетическим параметрам, как степень эффекта первого прохождения, биодоступность и период полувыведения (табл.22).

Таблица 22. Фармакокинетика различных групп АК

Препарат	БД, %	Т ½, час	Время максимального эффекта, час	Длительность действия
Нифедипин	35	4	0,5 час	20 мин – 6 час
Никардипин	7-30	1-4	1-2	20 мин – 6 час
Исрадипин	17-33	9	1-2	2 – 12
Нисолдипин	4-8	6-19	1 – 2	20 час
Фелодипин	12-16	3-14 (10-36)	1,5 (2-8)	24 час
Лацидипин	3-52	7-8	1	24 час
Амлодипин	60-80	35-52	6-12	24 час
Верапамил	10-30	3-7	1-2	6 час
Дилтиазем	30-40	2-7	1-2	6 час
Нитрендипин	15-30	8-18	1,5-2	18 час
Мибефрадил	70-90	17-25	1-2	24 час
Лерканидипин	30	8-10	1-3	24 час

Примечание: Т ½ - период полувыведения; БД – биодоступность.

Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин и мибефрадил (60-90%), наименьшей – лацидипин и нисолдипин (менее 10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мере определяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 – 52 ч) и наименьший у нифедипина.

Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема и нифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 – 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточное антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки. Лерканидипин, лацидипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нисолдипина, нифедипина и фелодипина, несмотря на более короткий, чем у амлодипина, период полувыведения, способны обеспечивать равномерное снижение АД на протяжении 24 ч при приеме 1 раз в сутки.

Механизмы действия АК

1. Гипотензивное действие. В основе антигипертензивного действия всех АК лежит их способность уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление за счет инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре стенки артерий и артериол. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у АК дигидропиридинового ряда и наименее у кардиоселективных (недигидропиридиновых) АК. Среди дигидропиридиновых АК высокой вазоселективностью выделяются амлодипипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Антигипертензивное действие верапамила и дилтиазема может до некоторой степени быть обусловлено уменьшением сердечного выброса в связи с отрицательными ино- и хронотропным эффектами этих кардиоселективных АК. Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 23.

Таблица 23. Фармакологические эффекты антагонистов кальция

Параметр	Верапамил	Дилтиазем	Нифедипин	Мибефрадил
ПВ	↑	↑	↑↑	↑
ЧСС			↑↑	
АВ-проведение			0	0/
Сократимость миокарда			0	0

Примечание: ПВ – периферическая вазодилатация; ↑- увеличение (усиление);  - уменьшение (ослабление); 0 – отсутствие существенного эффекта.

Первым и пока единственным представителем АК Т-типа является мибефрадил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и специализированных клеток синусового узла и атриовентрикулярного соединения. И только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-типа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость.

2. Нефропротективное действие. АК расширяют афферентные артериолы, клубочков почек, недигидроперидиновые АК и эфферентные артериолы. В результате увеличивается почечный кровоток, снижается внутриклубочковое АД и экскреция альбумина.

3. Повышение толерантности к глюкозе, что предположительно связано с увеличением ее поступления в гепатоциты и уменьшением секреции глюкагона.

4. Уменьшение содержания ЛПНП и ЛПОНП, повышение ЛПВП в крови.

5. Антиагрегантная активность, связанная с угнетением синтеза тромбоксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии простациклина и оксида азота.

6. Антиатеросклеротическое действие.

Дозы АК

Таблица 24. Средние терапевтические дозы АК

Препарат	Средние дозы, мг/сут	^ Кратность приема
Амлодипин	5-10	1
Верапамил-ретард	120-480	1-2
Дилтиазем-ретард	120-360	1-2
Исрадипин	5-10	2
Исрадипин-ретард	5-10	1
Лацидипин	2-6	1
Мибефрадил	50-100	1
Никардипин-ретард	60-120	2
Нисолдипин-ретард	20-40	1
Нитрендипин	10-40	1-2
Нифедипин-ретард	30-60	1
Фелодипин	5-10	1
Лерканидипин	10-20	1

Побочные эффекты АК

АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и ß-адреноблокаторы. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:

реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему;
желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;
метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином);
гипертрофия десен.

Противопоказания

АВБ 2-3 степени
застойная сердечная недостаточность,
тахиаритмия,
нестабильная стенокардия и ОИМ,
I триместр беременности (тератогенное действие дилтиазема, нифедипина, нитрендипина и фелодипина)

Взаимодействия

Реакции, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием между АК и другими лекарственными препаратами представлены в табл. 25.

Таблица 25. Взаимодействия с участием антагонистов кальция

Взаимодействующее вещество	АК	Результат
дигоксин	верапамил	увеличение уровня дигоксина в крови на 40-90%
альфа-блокаторы	верапамил дилтиазем дигидропиридины	избыточная гипотония
хинидин	верапамил	избыточная гипотония
пропранолол	дигидропиридины	увеличение уровня пропранолола
бета-блокаторы	верапамил дилтиазем	потенцирование кардиодепрессивного эффекта
карбамазепин	верапамил	увеличение уровня карбамазепина в крови
рифампицин	верапамил	снижение биодоступности верапамила
циметидин	верапамил дилтиазем дигидропиридины	увеличение уровня АК в плазме крови
циклоспорин	дилтиазем	увеличение уровня циклоспорина

Большинство АК являются субстратами метаболизма в печени для изофермента CYP3А4. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов, обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин) при совместном назначении с ингибиторами CYP3А4 (амиодарон, эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, циклоспорин, метронидазол, кетоконазол, омепразол, зафирлукаст, флуоксетин, грейпфрутовый сок и др.). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3А4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью.

Blog

Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

Содержание