Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Название препарата

Подобный материал:

• Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов, 1516.59kb.
• Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
• Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
• Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
• Учебное пособие для самостоятельной работы студентов ставрополь 2007, 1394.43kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
• В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом, 207.44kb.

Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки селективность уменьшается.

Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством оказывать слабое агонистическое влияние на β-адренорецепторы, могут их стимулировать и блокировать одновременно. Такие БАБ относят к препаратам с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Эти лекарственные средства в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление. Ранее считалось, что применение препаратов с ВСА позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения БАБ при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Однако в последствии выяснилось, что кардиопротективный эффект и способность предотвращать внезапную сердечную смерть зависит от выраженности бета-блокирующего действия. Следовательно, целесообразность применения этой группы БАБ не доказана.

Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают либо с дополнительной блокадой α1-адренорецепторов (карведилол и лабеталол), либо со стимуляцией β2-адренорецепторов (целипролол), либо выработкой эндогенного релаксирующего фактора – оксида азота (небиволол).

Таблица 12. Классификация бета-блокаторов в зависимости от селективности, наличия ВСА и вазодилатирующих свойств

Неселективные β1+ β2	Селективные β1	α1 и β
Без ВСА	С ВСА	Без ВСА	С ВСА
надолол пропранолол соталол тимолол	окспренолол пиндолол пенбутолол алпренолол	атенолол эсмолол метопролол бисопролол бетаксолол небиволол*	ацебутолол целипролол*	карведилол * (без ВСА) лабеталол* (с ВСА)

Примечание: * - БАБ с вазодилатирующими свойствами

Важное значение в клинической практике имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Все БАБ можно разделить на гидрофильные, липофильные и амфофильные (табл. 13.)

Таблица 13. Классификация бета-блокаторов по липофильности

	Липофильные	Гидрофильные	Амфофильные
Представители	метопролол пропранолол тимолол карведилол бетаксолол	атенолол надолол соталол эсмолол	бисопролол целипролол пиндолол
Абсорбция из ЖКТ	полностью	частично	частично
Метаболизм в печени	да	нет	частично
Биодоступность	низкая	высокая	высокая
Т1/2	1-5 ч	6-24 ч	6-24 ч
Проникновение в ЦНС	да	нет	да
Выведение	печень	почки	печень + почки

Липофильные БАБ быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ и метаболизируются в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения). Следовательно, при приеме их внутрь биодоступность низкая (10 – 30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени) и вступать в отрицательное взаимодействие с рядом препаратов. Липофильные лекарства легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывают более мощное влияние на центральную вегетативную регуляцию с одной стороны и могут способствовать развитию депрессии с другой.

Гидрофильные препараты абсорбируются не полностью их ЖКТ, выделяются почками в неизменном виде. Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через ГЭБ. Элиминация замедляется, когда снижается скорость клубочковой фильтрации, то есть у пожилых, при ХПН.

Амфофильные БАБ обладают более широкими возможностями для использования, поскольку их можно применять у лиц с умеренной как печеночной, так и почечной недостаточностью. Препараты имеют низкий эффект первого прохождения, проникают в ЦНС и выводятся в равной степени печенью и почками.


Механизмы действия ß-адреноблокаторов

Фармакологические эффекты БАБ можно подразделить на обусловленные блокадой β -адренорецепторов и не связанные с блокадой этих рецепторов.

Блокада β -адренорецепторов препятствует действию на них катехоламинов, ослабляет стимулирующее действие Gs белка на аденилатциклазу. Снижение активности данного фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са²⁺ в клетку.

Основные механизмы действия БАБ включают:

1. Антигипертензивное действие. Этот эффект обусловливается:

• снижением сердечного выброса;
  
• угнетением секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона;
  
• блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;
  
• снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.
  

При приеме внутрь БАБ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели. Гипотензивный эффект отличается постоянством, он мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

2. Антиишемическое действие. Это действие связано с:

• уменьшением потребности миокарда в кислороде на фоне снижения ЧСС, сократимости миокарда и систолического АД;
  
• улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.
  

3. Улучшение структуры и функции сердца. Этот эффект связан с:

• антиишемическим эффектом;
  
• блокадой гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов;
  
• угнетением опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов;
  
• восстановлением количества β -адренорецепторов;
  
• снижением окислительного стресса.
  

4. Антиаритмическое действие – результат электрофизиологических действий на сердце, а именно:

• снижения ЧСС;
  
• уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма;
  
• замедления проведимости и возрастания рефрактерного периода АВ- узла;
  
• уменьшения влияния катехоламинов и ишемии;
  
• улучшения барорефлекторной функции и предупреждения индуцируемой КА гипокалиемии.
  

5. Другие механизмы действия БАБ включают:

• торможение апоптоза;
  
• угнетение агрегации тромбоцитов;
  
• снижение механического напряжения на атеросклеротических бляшках;
  
• предупреждение разрыва бляшки;
  
• ресентизацию β -адренергических путей;
  
• регуляторное действие на миокардиальную генную экспрессию.
  

Некоторые БАБ проявляют собственную антиоксидантную активность и подавляют пролиферацию сосудистых ГМК.


Дозы ß-адреноблокаторов

Дозу БАБ приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Следует учитывать, что при назначении БАБ отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому увеличение рекомендуемых доз нередко вызывает усиление побочных действий. Рекомендуемые дозы БАБ для приема внутрь представлены в табл. 14.


Таблица 14. Рекомендуемые дозы бета-блокаторов

^ Название препарата	Частота приема в день	Рекомендуемый диапазон доз (мг в день)
Надолол	1	40-320
Пиндолол	2	10-60
Пропранолол	2	40-240
Соталол	2	40-160
Тимолол	2	5-40
Атенолол	1	25-100
Ацебутолол	2	200-1200
Бетаксолол	1	5-20
Бисопролол	1	2,5-10
Карведилол	2	12,5-50
Лабеталол	2	200-800
Метопролол	2	50-200
Небиволол	1	2,5-5
Целипролол	1	200-600

Побочные действия ß-адреноблокаторов

Как правило, БАБ хорошо переносятся, но побочные эффекты могут проявляться, особенно при применении больших доз препаратов. Выделяют следующие побочные эффекты БАБ.

1. Сердечно-сосудистые побочные действия:

• брадикардия,
  
• артериальная гипотензия,
  
• усиление левожелудочковой недостаточности,
  
• атриовентрикулярная блокада различной степени,
  
• усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты.
  

2. Метаболические влияния:

• нарушение толерантности к углеводам,
  
• повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП, снижение – ЛПВП.
  

1. Респираторные побочные действия:
   

• усиление бронхоспазма.
  

4. Действие на ЦНС:

• усталость,
  
• головная боль,
  
• нарушение сна,
  
• депрессия,
  
• кошмарные сновидения.
  

5. Сексуальная дисфункция:

• импотенция,
  
• снижение либидо.
  

6. Синдром отмены. Он возникает при длительном приеме препарата, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Развитие его связывают с увеличением плотности β -адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается. О синдроме отмены свидетельствуют появление беспокойства, дрожи в теле, внезапного повышения давления, учащения сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательная динамика ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены - инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10 - 14 дней.


Противопоказания к назначению ß-адреноблокаторов

Абсолютные противопоказания для назначения БАБ:

• брадикардия менее 50 уд/мин,
  
• артериальная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.),
  
• бронхиальная астма.
  

Относительные противопоказания:

• ХОБЛ без бронхоспастической активности,
  
• заболевания периферических сосудов,
  
• СД,
  
• брадикардия при синдроме слабости синусового узла или АВ-блокаде 2-3 степени (при наличии кардиостимулятора).
  

Во всех этих случаях клиническая эффективность приема БАБ может превышать потенциальную опасность, связанную с побочными эффектами.

Контроль за терапией ß -адреноблокаторами

Лечение БАБ необходимо проводить под контролем следующих показателей:

• частота сердечных сокращений (должна составлять 50-60 уд/мин),
  
• артериальное давление (должно быть менее 140/90),
  
• интервала P-Q на ЭКГ (удлинение более 0,2 с указывает на возникшие нарушения АВ-проводимости).
  

Взаимодействие ß-адреноблокаторов (табл. 15).

Таблица 15. Лекарственные взаимодействия с участием бета-блокаторов

Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
Аналгетики	ослабление гипотензивного эффекта
Антиаритмики	повышение риска кардиодепрессивного действия, брадикардии
Рифампицин	уменьшает концентрацию в плазме бисопролола и пропранолола
Антидепрессанты	повышение концентрации в плазме
Антидиабетические	усиление гипогликемического эффекта, маскируются симптомы гипогликемии
Клонидин	усиление брадикардии
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
верапамил, дилтиазем	повышение риска брадикардии и АВБ
сердечные гликозиды	повышение риска брадикардии и АВБ
глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
Эрготамин	усиление периферической вазоконстрикции
Миорелаксанты	усиление эффекта
средства для внутривенного наркоза	повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
М-холиномиметики	повышение развития аритмий
Адреномиметики	выраженная АГ
Теофиллин	усиление развития бронхоспазма
Тироксин	ослабление эффекта
Циметидин	повышение концентрации в плазме
Антикоагулянты	усиливают антиаритмический эффект