Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

Вид материала

Содержание

2. Блокаторы адренергических систем.
2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре.
2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР).
Связь с белками плазмы
2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов.
2.4. Блокаторы β-адренорецепторов.
Результат стимуляции

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8

^ 2. Блокаторы адренергических систем.

Для снижения АД могут применяться средства, блокирующие адренергическую иннервацию на разных уровнях (рис.3):

Препараты, действующие внутри нейрона (резерпин, гуанетидин) – не используются в настоящее время для лечения артериальной гипертонии.
Препараты, действующие на рецепторы.

1. Преимущественно центральные α-адренергические рецепторы - агонисты в вазомоторном центре.

2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

3. Преимущественно периферические антагонисты α-адренорецепторов:

- пре- и постсинаптических,

- постсинаптических.

4. Антагонисты β-адренорецепторов.

^ 2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре.

Гиперреактивность САС играет одну из главных ролей в патогенезе АГ. В вазомоторных центрах продолговатого мозга два типа рецепторов опосредуют регуляцию тонуса САС – a₂-адренергические рецепторы и имидазолиновые рецепторы.

Установлено, что a₂-адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii). Эти ядра по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция адренорецепторов ядер одиночного тракта с помощью специфических агонистов сопровождается снижением ОПСС и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спинного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. Наряду с ядрами одиночного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра являются общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность СНС и тонус блуждающего нерва.

В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга расположены I₁- имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых приводит к уменьшению АД и ЧСС. I₂- имидазолиновые рецепторы располагаются на периферии (например, в почках, поджелудочной железе). Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина.

Классификация

первое поколение – агонисты α₂-адренорецепторов (метилдопа),
второе поколение - агонисты α₂-адренорецепторов и I₁-имидазолиновых рецепторов (клонидин),
третье поколение - агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов (моксонидин и релменидин).

Препараты 1 и 2 поколения обладают сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что их гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты (седация и сухость во рту) опосредуются кортикальными a₁-и периферическими α₂-адренорецепторами.

В настоящее время метилдопа остается препаратом первого ряда для лечения АГ у беременных женщин, поскольку его безопасность для эмбриона и плода доказана многолетними наблюдениями за детьми, матери которых получали препарат во время беременности. Клонидин также безопасен во время беременности, однако он хуже переносится, чем метилдопа. Клонидин может применяться для купирования гипертонического криза 2 типа.

Механизмы действия центральных агонистов a2-адренорецепторов

Метилдофа (через образование активного a-метилнорадреналина) и клонидин действуют как агонисты a2-адренорецепторов в вентролатеральной зоне продолговатого мозга и ингибируют поток симпатических импульсов из ЦНС, тем самым, приводя к снижению периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Содержание ренина в крови обычно падает, однако снижение АД не зависит от исходного уровня ренина.

Побочные эффекты центральных агонистов a2-адренорецепторов

развитие аутоиммунных реакций (миокардит, гемолитическая анемия, гепатит);
сонливость;
сухость во рту;
ортостатическая гипотензия;
галакторея;
импотенция;
синдром отмены при внезапном прекращении лечения клонидином (повышение АД, тахикардия, потливость, беспокойство).

^ 2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР).

Механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов

Основные механизмы действия АИР включают:
1. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, агонисты a₂-адренергических рецепторов и агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности САС и повышением тонуса блуждающего нерва.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов. Их аффинность к I₁-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение ОПСС связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение ЧСС. Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.

2. Уменьшение концентрации циркулирующих катехоламинов вследствие торможения высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток.

3. Стимуляция I₂- имидазолиновых рецепторов в тканях почек приводит к уменьшению потребления соли и увеличению суточного диуреза.

4. Снижение уровня микроальбуминурии.

5. Увеличение секреции инсулина поджелудочной железе в ответ на нагрузку глюкозой, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности и улучшению толерантности к глюкозе.

5. Усиление липолиза в адипоцитах, снижение плазменных уровней триглицеридов и холестерина.

6. Улучшение структуры и функции сердца.

7. Снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в гладких мышцах трахеи и бронхов.

8. Нормализующее воздействие на систему эндотелиального гемостаза.

Фармакокинетика агонистов имидазолиновых рецепторов

Оба агониста I₁-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (табл. 5). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

Таблица. 5. Фармакокинетика препаратов из группы АИР

Препарат	БД, %	^ Связь с белками плазмы, %	Т1/2, ч	Экскреция
Рилменидин	100	10	8	почки
Моксонидин	90	8	2-3	почки

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек.

Дозирование агонистов имидазолиновых рецепторов (таблица 6)

Препарат	Начало действия, ч	Максимум, ч	Продолжи- тельность, ч	Доза, мг/сут
Рилменидин	1 -1,5	2-5	24	1-2
Моксонидин	0,5	2-5	24	0,2-0,4

Побочные эффекты

сухость во рту,
астения,
головная боль,
бессонница.

Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают "рикошетной" АГ при отмене, что может быть связано с высокой селективностью этих препаратов в отношении имидзолиновых рецепторов.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина

выраженная психическая депрессия;
синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин.);
синдром слабости синусового узла;
атриовентрикулярная блокада II–III степени;
тяжелые заболевания печени;
хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
беременность, грудное вскармливание.

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.

^ 2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов.

Классификация блокаторов α-адренорецепторов

Блокаторы α-адренорецепторов подразделяются на две основные группы: неселективные и селективные.

Неселективные блокаторы α-адренорецепторов блокируют преимущественно α₁-рецепторы и лишь частично α₂-рецепторы. К этой группе относятся: фентоламин, тропафен, феноксибензамин. Применение препаратов этой группы ограничено достаточно редкими клиническими ситуациями, а именно: фентоламин, обладающий очень кратковременным и сильным гипотензивным действием, можно применять при гипертоническом кризе, обусловленном феохромоцитомой. Два других препарата в настоящее время практически не применяют.

Селективные блокаторы α₁-адренорецепторов избирательно действуют на постсинаптические α₁-рецепторы и «закрывают» их от контакта с медиаторами в симпатической нервной системе (норадреналин) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (адреналин, допамин). К этой группе относятся празозин, теразозин и доксазозин. Альфузозин и тамсулозин блокируют преимущественно α_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Механизмы действия блокаторов α₁-адренорецепторов

Механизмы действия и эффекты препаратов этой группы становятся более понятными при рассмотрении эффектов стимуляции α₁-рецепторов и их локализации в органах или тканях (табл. 7).

Таблица 7. Преимущественная локализация α₁-адренергических рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией

Орган или ткань	Эффекты стимуляции α₁-рецепторов (постсинаптических)
ЦНС	Тревожность, беспокойство, страх
Периферическая НС	Уменьшение высвобождения ацетилхолина
Сердце	Увеличение сократимости
Сосуды	Констрикция
Печень	Усиление гликогенолиза
Селезенка	Увеличение выброса крови из депо в кровоток
Почки	Увеличение реабсорбции Nа и Н₂О
Мочевой пузырь	Увеличение скорости выведения мочи
Яички	Усиление эякуляции
Матка	Усиление сокращений
Фермент липопротеинлипаза	Торможение расщепления ТГ до СЖК (гипертриглицеридемия)

Блокада α₁-адренорецепторов, «снимая» эффекты стимуляции, вызывает множество разнообразных эффектов:

1. Гипотензивный эффект за счет вазодилатации.

2. Метаболические эффекты:

улучшение липидного состава крови (снижение уровней ЛПНП и ТГ, повышение ЛПВП);
повышение чувствительности тканей к инсулину.

3. Торможение агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, коллагеном и аденозиндифосфатом.

4. Снижение тонуса гладких мышц простаты, ее капсулы, проксимальной части уретры и основания мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к уменьшению сопротивления и давления в уретре, сопротивления выносящего отдела мочевого пузыря и клинических симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты.

5. Улучшение половой функции при расстройствах эрекции.

6. Обратное развитие ГЛЖ.

Фармакокинетика блокаторов α₁-адренорецепторов

Таблица 8. Фармакокинетические свойства блокаторов α₁-адренорецепторов

Препарат	Биодоступность, %	Т1/2, час	Элиминация
Фентоламин	5	0,3	печень (30%) + почки (70%)
Празозин	60	3	печень (90%) + почки (10%)
Теразозин	90	8-13	печень (80%) + почки (20%)
Доксазозин	62-69	16-22	печень (80%) + почки (20%)

Побочные действия блокаторов α₁-адренорецепторов

ортостатическая гипотония (принимать перед сном);
задержка жидкости, появление утомляемости;
желудочно-кишечный расстройства (тошнота, рвота, диарея, холестаз);
геморрагический синдром (тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, носовые кровотечения);
осложнения со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, расстройства зрения, тремор).

Противопоказания для назначения блокаторов α₁-адренорецепторов

1. Абсолютные:

ортостатическая гипотония.
тяжелая сердечная недостаточность.

2. Относительные:

ХСН.

Дозы блокаторов α₁-адренорецепторов

Таблица 9. Рекомендуемые дозы блокаторов α₁-адренорецепторов

Препарат	Длительность действия, час	Максимальное действие, час	Терапевтическая доза, мг/сут	Кратность приема
Доксазозин	18-36	4-6	1-16	1
Доксазозин ретард	24	6-8	4-8	1
Празозин	4-6	30 мин	1-20	2-3
Теразозин	18-24	1-2	1-20	1-2

Взаимодействие α₁-адреноблокаторов с другими препаратами (табл. 10).

алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
антидепрессанты	усиление гипотензивного эффекта
антипсихотические	усиление гипотензивного эффекта
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного и седативного эффекта
бета-блокаторы	усиление гипотензивного эффекта
глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
диуретики	усиление гипотензивного эффекта
НПВС	ослабление гипотензивного эффекта
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта

^ 2.4. Блокаторы β-адренорецепторов.

β-Адренергические антагонисты, или БАБ, - класс лекарственных препаратов, селективно связывающихся с β-адренорецепторами и обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении эффектов β-адренергической стимуляции в различных органах и тканях.

Классификация ß-адреноблокаторов

БАБ подразделяют на четыре подгруппы:

селективные и неселективные;
обладающие внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или не обладающие таковой;
имеющие периферическое вазодилатирующее действие и не имеющие такового;
липофильные, гидрофильные и амфофильные.

К селективным БАБ относят препараты, блокирующие преимущественно β-1-адренорецепторы, к неселективным относят те БАБ, которые связываются с обоими подвидами β-адренорецепторов – β1 и β2. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов.

В таблице 11 приводятся эффекты, опосредуемые при стимуляции β-рецепторов, расположенных в различных органах и тканях. Это дает возможность лучше представить себе результаты их связывания с БАБ, приводящего к невозможности проявить свое действие.

Влияние на β2-адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и ограничений к применению БАБ, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления. Неселективные БАБ предпочтительны при лечении эссенциального тремора, мигрени, портальной гипертензии.

Таблица 11. Эффекты стимуляции β -адренорецепторов

Локализация	Рецептор	^ Результат стимуляции
Сердце	β 1	Увеличение ЧСС, усиление силы сокращений, повышение возбудимости, проводимости, автоматизма
ЮГА почек	β 1	Увеличение высвобождения ренина
Сосуды	β 2	Расширение
Бронхи	β 2	Расширение
Скелетные мышцы	β 2	Увеличение сократимости, тремор, гликогенолиз, стимуляция транспорта калия в клетку
Печень	β 2	Гликогенолиз и глюконеогенез
Островки Лангерганса	β 2	Секреция инсулина и глюкагона
Желчный пузырь и протоки	β 2	Расслабление
Детрузор мочевого пузыря	β 2	Расслабление
Матка	β 2	Расслабление
ЖКТ	β 2	Расслабление, ослабление перистальтики
Нервные окончания	β 2	Стимуляция высвобождения норадреналина
Щитовидная железа	β 2	Конверсия Т4 в Т3
Паратиреоидные железы	β 2	Секреция паратгормона
Жировая ткань	β 3	Липолиз

Blog

Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с

Содержание