Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. 90с
Вид материала | Учебное пособие |
- Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов, 1516.59kb.
- Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
- Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
- Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
- Учебное пособие для самостоятельной работы студентов ставрополь 2007, 1394.43kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом, 207.44kb.
Цели и задачи антигипертензивной терапии
- Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).
- Целевое АД в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст.
- При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ <60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.
^ Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска
- В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.
- В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.
- В группе низкого риска рекомендуется 6-12 месячный период наблюдения и немедикаментозного лечения перед принятием решения о начале медикаментозной терапии. Показанием к ней является устойчивый уровень АД > 140/90 мм рт.ст.
- Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
^ Тактика начала антигипертензивной терапии
Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).
Низкодозовая монотерапия
Два препарата в малых или средних дозах
Увеличение дозы
Переход к другому препарату
Увеличение дозы
Три препарата в малых дозах









Комбинированная терапия
Увеличение дозы
Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах
Рис. 4. Стратегия терапии АГ
Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии
В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:
- тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
- бета-адреноблокаторы;
- антагонисты кальция;
- ингибиторы АПФ;
- блокаторы рецепторов к ангиотензину II;
- агонисты имидазолиновых рецепторов;
- альфа-адреноблокаторы.
Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).
Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов
^ Класс препаратов | Клинические ситуации в пользу применения | Абсолютные противопоказания | Относительные противопоказания |
Тиазидные диуретики | ХСН ИСАГ АГ у пожилых | Подагра | Беременность Дислипидемия |
Петлевые диуретики | ХПН ХСН | | |
Антагонисты альдостерона | ХСН После перенесенного ИМ | Гиперкалиемия ХПН | |
Бета-блокаторы | Стенокардия После перенесенного ИМ ХСН (начиная с малых доз) Беременность Тахиаритмии | АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма | Атеросклероз периферических артерий НТГ ХОБЛ Спортсмены и физически активные лица |
Дигидропиридиновые антагонисты кальция | ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность | | Тахиаритмии ХСН |
Недигидропиридиновые антагонисты кальция | Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярная тахикардия | АВ блокада II-III с. ХСН | |
иАПФ | ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Нефропатии Протеинурия | Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий | |
Блокаторы рецепторов к ангиотензину | Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ Кашель, вызванный иАПФ | Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий | |
α1-адреноблокаторы | Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия | Ортостатическая гипотония | ХСН |
Агонисты имидазолиновых рецепторов | Метаболический синдром Сахарный диабет | | Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст. |
^ ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
1. Диуретики.
Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.
В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.
Классификация диуретиков
Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:
- по химической структуре,
- по механизму диуретического действия,
- по локализации действия в нефроне.
По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:
- ингибиторы карбоангидразы;
- осмотические диуретики;
- усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, К+, Сl- (петлевые диуретики);
- усиливающие выделение из организма Na+, Сl- (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);
- антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
- ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
- Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):
- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
- производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
- производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
- Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):
- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
- сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
- Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;
- ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);
- осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).
Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.
- Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.
- Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.
- Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.
Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.

Na+ 60-70%
Na+ 5-10%
H2O
Na+
К+
Na+ 5-10%







Н+






Na+ 20-25%

Cl-


H2O
Na+
АДГ




H2O

H2O
Cl-


АДГ

транспорт
Рис. 5. Локализация действия диуретиков.
Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.
Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
Диуретики | КФ | ПК | Экскреция ионов | |||||
Na+ | K+ | Ca++ | Mg++ | Cl- | HCO3- | |||
Ингибиторы карбоангидразы | ↓ | # | ↑ | ↑↑ | # | # | ↑ | ↑↑ |
Осмотические | ↑ | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑ |
Петлевые | ↑ | ↑ | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑ |
Тиазиды и тиазидоподобные | # | # | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑ |
Непрямые антагонисты альдостерона | # | # | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ | # |
Прямые антагонисты альдостерона | # | # | ↑ | ↓ | # | ↓ | ↑ | # |
Примечание: ↑ - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.
Фармакокинетика диуретиков
Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков
Препараты | Доза, мг/сут | БД, % | Длительность элиминации | Пути элиминации |
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики | ||||
Гидрохлортиазид | 12,5-50 | 60-80 | 6-18 | почки |
Хлортиазид | 250-500 | 10 | 6-12 | почки |
Индапамид | 1,5-2,5 | 90 | 12-24 | почки + печень |
Ксипамид | 10-40 | 90 | 12-24 | почки + печень |
Метолазон | 2,5-5 | 50-60 | 12-24 | почки + печень |
Хлорталидон | 12,5-50 | 65 | 24-72 | почки + печень |
^ Петлевые диуретики | ||||
Буметанид | 0,5-4 | 60-90 | 2-5 | почки + печень |
Торасемид | 2,5-10 | 80-90 | 6-8 | почки + печень |
Фуросемид | 20-240 | 10-90 | 2-4 | почки |
^ Калийсберегающие диуретики | ||||
Амилорид | 5-10 | 50 | 6-24 | почки |
Триамтерен | 50-150 | 50 | 8-12 | почки + печень |
Спиронолактон | 25-100 | 70 | 3-5 дней | печень |
Примечание: БД – биодоступность.
ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.
Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)
Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.
В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.
В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.
Особенности тиазидных диуретиков
1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.
2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.
3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).
Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.
В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.
2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.
3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.
4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.
5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.
Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)
1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.
4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.
Побочные эффекты диуретиков
1. Электролитные нарушения:
- гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;
- гипомагниемия.
2. Метаболические влияния:
- нарушение толерантности к углеводам,
- повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,
- гиперурикемия.
3. Сексуальная дисфункция:
- импотенция.
4. Влияние на кровь:
- тромбоцитопения,
- лейкопения.
5. Ототоксичность (петлевые диуретики).
Противопоказания к назначению диуретиков
- подагра,
- гипокалиемия.
Взаимодействия
Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков
Аналгетики | повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД |
Аспирин | повышение риска токсичности ацетазоламида |
Антиаритмики | повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии |
Антибиотики | повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками |
Антидепрессанты | повышение риска ортостатической гипотензии |
Антидиабетические | ослабление гипогликемического эффекта |
Антигистаминные | повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин) |
Адреномиметики | повышение риска гипокалиемии |
бета-блокаторы | повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол) |
витамин Д | повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД |
ГКС | уменьшение гипотензивного эффекта |
Литий | повышение риска токсичности лития |
Миорелаксанты | усиление гипотензивного эффекта |
Противогрибковые | повышение риска гипокалиемии |
сердечные гликозиды | повышение токсичности при развитии гипокалиемии |
соли кальция | повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД |
соли калия | гиперкалиемия в сочетании с КСД |
оральные контрацептивы | ослабление гипотензивного эффекта |
Циклоспорин | гиперкалиемия в сочетании с КСД |
60>