Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Комбинированная базисная терапия Таблица 16 Эффективность комбинированной терапии при РА Рекомендации по выбору терапии РА в зависимости от Вопросы расширенного выбора Тесты соответствия

Подобный материал:

• Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная, 1247.91kb.
• Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
• Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
• Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
• Байда Александр Петрович. Ставропольская государственная Медицинская академия 2006, 922.18kb.
• Учебное пособие для вузов / Г. Р. Колоколов. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 256, 66.37kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.

^

Комбинированная базисная терапия

Одним из направлений, позволяющих в какой-то мере улучшить результаты базисной терапии РА, является внедрение в клиническую практику комбинации нескольких базисных средств. Этот терапевтический прием рекомендуется применять у больных тяжелым, рефрактерным РА при отсутствии эффекта от монотерапии базисными препаратами. Комбинированное применение базисных препаратов дает возможность использования более низких доз каждого из препаратов, что снижает риск побочных эффектов и снизить риск резистентности к одному из препаратов. В настоящее время центральное место в комбинированной базисной терапии РА занимает метотрексат. Второй базисный препарат при этом чаще присоединяется к метотрексату, не обнаружевшему достаточного лечебного эффекта. Поскольку при этом возникают обоснованные опасения по поводу суммирования побочных эффектов, комбинируемые препараты назначаются в уменьшенных дозах. Сочетанное применение базисных средств в зависимости от конкретных условий может осуществляться по-разному: в одних случаях терапия начинается с одновременного назначения двух препаратов, в других - второй препарат присоединяется к уже используемому, но оказавшемуся недостаточно эффективным базисному средству.

^ Таблица 16

Эффективность комбинированной терапии при РА

Препараты	Симптомы	Функция	Рентген-прогрессирова-ние
Одномоментная
Метотрексат +сульфасалазин	+	+	-
Метотрексат +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +лефлуномид	+	+	+
Метотрексат +инфликсимаб	+	+	+
Метотрексат +азатиоприн	+	+/-	-
Последовательная
Циклоспорин А +гидроксихлорохин	+	+	-
Циклоспорин А +метотрексат	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин	+	+	-
Метотрексат +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин +гидроксихлорохин	+	+	+

К настоящему времени проведено клиническое изучение ряда различных комбинаций базисных препаратов в терапии РА. Однако, данные клинических испытаний комбинированной терапии метотрексата с другими базисными противоревматическими препаратами, нередко отличаются от прогнозируемых. В таблице 16 приведены данные по применению некоторых основных базисных препаратов в сочетании с метотрексатом. Как видно из представленной таблицы, имеет место различная эффективность базисных препаратов при РА в комбинированной терапии. Некоторые из изученных комбинаций, вопреки ожиданиям, оказались полностью неэффективными. И более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия метотрексатом и лефлуномидом, метотрексатом и биологическими препаратами (инфликсимаб и др.). Интерес представляют данные J.O’Dell и соавторов, которые провели 2-х летнее двойное слепое контролируемое исследование эффективности комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином, по сравнению с монотерапией метотрексатом или комбинированной терапией сульфасалазином и гидроксихлорохином. Установлено, что 50% улучшение по критериям ACR отмечено у 77% больных получавших комбинированную терапию тремя препаратами, что было достоверно выше, чем в группе леченных только метотрексатом (33%) и получавших сульфасалазин и гидроксихлорохин (40%). Токсические реакции, потребовавшие отмены препарата, имели место у 7 больных, леченных метотрексатом, и у 3 больных в каждой группе, получавших комбинированную терапию.

Большой интерес представляют предварительные результаты, касающиеся комбинированного лечения лефлуномидом и метотрексатом. Это связано с тем, что препарты обладают принципиально разными молекулярными механизмами фармакологической активности. По данным открытого исследования, в которое вошли 30 пациентов с сохраняющим активность РА, несмотря на лечение метотрексатом в дозе 15 мг/неделю и выше, добавление лефлуномида в дозе 10 мг/сутки привело к уменьшению числа болезненных (на 63%) и припухших (на 34%) суставов. Среди 26 пациентов, закончивших 26 недельный этап комбинированной терапии, у 54% отмечено 20% улучшение по критериям ACR. Транзиторное увеличение печеночных ферментов имело место у 60% больных, самыми частыми побочными эффектами были диарея, тошнота. В другом 12- месячном открытом контролируемом исследовании, посвященном оценке эффективности комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у 60 больных достоверным РА, у которых в течение 6 месяцев сохранялась активность, несмотря на лечение метотрексатом в дозе более 15 мг/неделю отмечено, что добавление лефлуномида приводит к клиническому улучшению у большинства больных, плохо отвечающих на монотерапию метотрексатом. О наличии клинической эффективности комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных, ранее резистентных к монотерапии метотрексатом, подтвердили и исследования J.M. Kremer и соавторов. Через 24 недели комбинированной терапии 46,2% больных имели улучшение более 20% и 26,2% - более 50% по критериям ACR. Тогда как в группе монотерапии эти результаты составили 19,5% и 6% соответственно.

Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности длительной комбинированной терапии инфликсимаба и метотрексата, были получены в процессе международного, многоцентрового плацебо – контролируемого исследования АTTRACT (Anti-TNF-a Trial in Rheumatoid Arthritis with concominant Therapy). В исследование было включено 428 больных с активным РА, 86 из которых получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг и 87 – 10 мг/кг, а остальные – получали монотерапию метотрексатом и инфузии плацебо. Длительность исследования составила 54 недели. До включения в исследование в течение 6 месяцев все пациенты находились на стабильной дозе метотрексата (в среднем 15 мг/ неделю). Было установлено, что положительная динамика стандартных клинических проявлений на фоне введения первой дозы инфликсимаба развивается очень быстро, в течение первых 2-х недель (р<0,001 по сравнению с плацебо). Через 2 недели улучшение клинико-лабораторных параметров на 20% по критериям ACR 20 было отмечено более чем у половины больных, а через 6 недель – почти у 90%. Через 30 недель положительный эффект по критериям ACR >20% отмечался у 50% пациентов, получавших 3 мг/кг, у 52% – 10 мг/кг препарата и лишь у 20% в группе плацебо (р<0,001). Через 54 недели число пациентов с улучшением по критериям ACR 20 составило 42% (3 мг/кг) и 59% (10 мг/кг), а в группе плацебо – 17% (р<0,001). К концу исследования было отмечено положительное влияние лечения на качество жизни пациентов (по опросникам состояния здоровья HAQ и SF-36) по сравнению с плацебо (p<0,001). Следует особо подчеркнуть, что улучшение функционального состояния было достигнуто у пациентов, страдающих тяжелым резистентным к другой базисной терапии РА (не менее 3 препаратами) в среднем на протяжении 8 лет. Анализ рентгенологической динамики в конце исследования показал, что проводимая терапия замедляла прогрессирование суставной деструкции у большинства пациентов РА независимо от динамики клинических показателей. Усредненные изменения модифицированного индекса Шарпа у пациентов, получавших инфликсимаб в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг, составили соответственно 1,2 и 0,4, а в группе плацебо 7,0. Улучшение показателей модифицированного индекса Шарпа достоверно чаще отмечалось у пациентов, получавших инфликсимаб дозе 3 мг/кг (45%) и 10 мг/кг (39%), чем плацебо (14%) (p<0,001).

Опубликованные результаты комбинированной терапии метотрексатом с антагонистом ИЛ-1 рецептора (Anakinra) свидетельствуют о том, что комбинация данных препаратов позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными базисными препаратами.

Получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие об эффективности комбинированной терапии метотрексатом в сочетании с антагонистом ИЛ-1 рецептора Etanercept у больных РА, ранее не отвечавших на монотерапию метотрексатом.

Учитывая то, что литературные данные указывают на достаточно высокую эффективность проспидина в качестве монотерапии при лечении РА, а метотрексат считается «золотым стандартом» фармакотерапии этого заболевания, для повышения эффективности лечения РА нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов– проспидина и метотрексата. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при РА, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий. Комбинированную терапию проспидином и метотрексатом рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг, растворенной в 2,5 мл физиологического раствора, внутримышечно. При хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг в сутки внутривенно капельно медленно (в течение 40 минут) на 200 мл. 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от степени активности заболевания (при II степени активности назначается 200 мг/сутки 1 раз в неделю, при III степени активности назначается 300 мг в сутки 1 раз в неделю). На 3-и сутки после введения проспидина назначается метотрексат в дозе 10 мг в сутки внутримышечно 1 раз в неделю. Всего на стационарном этапе проводят 4-5 таких комбинированных введений. Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного этапа лечения. На амбулаторно-поликлиническом этапе проспидин вводят в дозе 100-200 мг в неделю внутримышечно (предварительно растворив в 2-4 мл изотонического раствора хлорида натрия), метотрексат назначается в дозе 10 мг в неделю внутримышечно. При появлении признаков нарастания активности заболевания дозу проспидина увеличивают до 200-300 мг в неделю, а доза метотрексата остается прежней 10 мг в неделю. При условии хорошего эффекта от проводимой терапии и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется вводить в дозе 100 мг внутримышечно, увеличивая интервал между инъекциями до 2 недель, доза и режим введения метотрексата не изменяются. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АЛТ, АСТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи. Показаниями к комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: достоверный ревматоидный артрит, II- III степени активности, наличие экстраартикулярных проявлений, стероидозависимость, резистентность к другим видам базисной терапии или ее непереносимость. Противопоказаниями: индивидуальная непереносимость препаратов, нарушение функции почек, печени, беременность, период лактации, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания.

В таблице 17 представлены рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни.

Таблица 17

^ Рекомендации по выбору терапии РА в зависимости от

активности болезни

Низкая активность (легкий) DAS<2,4 Клинико-лабораторная характеристика: артралгии припухлость/болезненность менее 5 суставов отсутствие внесуставных проявлений отсутствие или низкие титры РФ отсутствие анти-ЦЦП нормальный или умеренно повышенный уровень СОЭ и СРБ отсутствие эрозий в мелких суставах кистей и стоп	Стандартные НПВП (при отсутствии факторов риска НПВП-индуцированной гастропатии) Ингибиторы ЦОГ-2 (при наличии факторов риска) Гидроксихлорохин или сульфасалазин (при более выраженных признаках активности) Внутрисуставное введение ГК (при необходимости)
Умеренная активность (умеренно тяжелый) DAS 2,4-3,7 Клинико-лабораторная характеристика: артрит 6-20 суставов отсутствие внесуставных проявлений умеренные титры РФ умеренное увеличение СОЭ и СРБ остеопения, умеренное сужение суставных щелей и небольшие единичные эрозии в мелких суставах кистей и стоп	НПВП в полных противовоспалительных дозах Метотрексат Лефлуномид (при противопоказаниях к применению метотрексата) Гидроксихлорохин+сульфасалазин При неэффективности: заменить НПВП внутрисуставное введение ГК системное назначение ГК
Высокая активность (тяжелый) DAS>3,7 Клинико-лабораторная характеристика: артрит более 20 суставов быстрое нарушение функции суставов стойкое увеличение СОЭ и СРБ высокие титры РФ внесуставные проявления	НПВП Метотрексат Комбинированная терапия: метотрексат+сульфасалазин+ гидроксихлорохин, метотрексат+циклоспорин А, метотрексат+инфликсимаб

Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита

• Анемия вследствие хронического воспаления – интенсифицировать терапию базисными препаратами, преднизолон 0,5-1 мг/кг/сутки.
  
• Перикардит или плеврит – базисная терапия и преднизолон 1 мг/кг/сутки.
  
• Интерстициальное заболевание легких – преднизолон 1 – 1,5 мг/кг/сутки + циклоспорин А или циклофосфамид; избегать назначения метотрексата.
  
• Системный ревматоидный васкулит – симптоматическая сосудистая терапия, интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 5 мг/кг/сутки и метилпреднизолоном в дозе 1 г/сутки каждые 2 недели в течение 6 недель, с последующим удлинением интервала между введениями. Поддерживающая терапия – азатиоприн. При наличии криоглобулинемии и тяжелых проявлений васкулита – назначение плазмафереза.
  

контрольные тесты


Вопросы множественного выбора


Тесты с комбинацией ответов (К-тип)

Максимальная доза вольтарена при III степени активности ревматоидного артрита не должна превышать

а) 75 мг в сутки

б) 150-200 мг в сутки внутрь

в) 300 мг в сутки

Ответ: б


Тесты с одним ответом, наиболее точно отражающим суть (А-тип)

1. Наиболее важным механизмом, обеспечивающим противовоспалительный, жаропонижающий и анальгетический эффект НПВП, является:

а) подавление миграции макрофагов

б) снижение лизосомальной проницаемости

в) уменьшение сосудистой проницаемости

г) подавление синтеза простагландинов

д) ингибиция супероксидных радикалов

Правильный ответ: г


^ ВОПРОСЫ РАСШИРЕННОГО ВЫБОРА


Тесты с определением точного количества ответов (N-тип)

Перечень вариантов ответов:

1. омепрозол 20 мг/сутки
   
2. нимесулид 100 мг/2 раза в сутки
   
3. преднизолон 30 мг/сутки
   
4. вольтарен 100 мг/сутки
   
5. ранитидин 150 мг/сутки
   
6. метотрексат 10 мг/неделю
   
7. дипроспан 0,5 мл внутрисуставно
   

1. Больная 68 лет, поступила в ревматологическое отделение с диагнозом: ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, активность II степени, II стадия, ФНС II. Язвенная болезнь 12 п.к., стадия ремиссии.
   

Выбрать 3 препарата для лечения. Ответы: 1,2,6

2. Больная 35 лет, поступил в ревматологическое отделение с диагнозом: Вероятный ревматоидный артрит, моноартрит правого лучезапястного сустава, активность I степени, ФНС II.
   

Выбрать для лечения 2 препарата. Ответы: 4, 7


Тесты на соотнесение (R-тип)

Тема: Ревматоидный артрит.

Варианты ответа:

А. Метотрексат

Б. Купренил

В. Сульфасалазин

Г. Ауранофин

Вводный вопрос:

Для каждого больного с РА подберите наиболее приемлемый базисный препарат.

Условия задания:

1. Больная 45 лет с диагнозом ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, активность II степени, II стадия, ФНС II.
   

Ответ: А

2. Больная 27 лет с диагнозом: ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, активность I степени, I стадия, ФНС I.
   

Ответ: В


^ ТЕСТЫ СООТВЕТСТВИЯ


Тесты на оценивание нескольких связанных предметов в одном блоке (В-тип)

1.

1. селективные ингибиторы ЦОГ-1	А. мелоксикам
2. неселективные ингибиторы ЦОГ («стандартные НПВП»)	Б. целебрекс
3. селективные ингибиторы ЦОГ-2	В. пироксикам
4. высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2	Г. ацетилсалициловая кислота

Комбинация ответов: 1-Г; 2-В; 3-А; 4-Б.


2.

1. I стадия РА	А. Множественные эрозии
2. II стадия РА	Б. Остеопороз+сужение суставной щели +/- единичные эрозии
3. III стадия РА	В. остеопороз
4. IV стадия РА	Г. анкилоз

Комбинации ответов: 1-В; 2-Б; 3-А, 4-Г.