Geum.ru

Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материалаУчебное пособие
Подобный материал:
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   15

Сульфасалазин


Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.

Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.

Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.

Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.

Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.
Лефлуномид

К числу новых перспективных БПВП, несомненно, относится лефлуномид. Этот препарат фактически является единственным «химическим» БПВП, внедренным в ревматологическую практику за последние 25 лет, эффективность и безопасность которого при РА вполне соответствует современным критериям «медицины, основанной на доказательствах». По химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола и является «пролекарством», которое в желудочно-кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726).

Основной механизм действия лефлуномида - ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов (уридин монофосфата - УМФ) в поздней (Gi) фазе клеточного цикла, который наиболее выражен в активированных Т-лимфоцитах, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. Ингибиция синтеза пиримидиновых нуклеотидов связан с тем, что А77 1726 подавляет активность основного фермента, регулирующего синтез пиримидинов - дигидрооротат дегидрогена-зы (ДГОДГ). Обсуждаются дополнительные механизмы действия лефлуномида: влияние на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибиция актива­ции факторов транскрипции (например, NF-кб), регулирующих синтез «провоспалительных» медиаторов и др.

Основное показание для назначения лефлуномида: недостаточная эффективность или плохая переносимость метотрексата.

Препарат назначают по 100 мг/сут в течение 3-х дней («насыщающая» доза), затем по 20 мг/сутки. Быстрый клинический эффект при использовании «насыщающей» дозы коррелирует с достижением «терапевтического порога» в течение более короткого времени, чем при назначении лефлуномида в дозе 20 мг/сут. В то же время при использовании этого режима дозирования существенно нарастает риск прерывания лечения из-за развития побочных эффектов и требуется тщательный мониторинг побочных реакций. Кроме того, «насыщающая» доза потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Поэтому в настоящее время большинство ревматологов предпочитают не использовать «насыщающую» дозу и начинать лечение лефлуномидом с 20 мг/сутки (или даже с 10 мг/сутки), а более медленное нарастание клинического эффекта компенсировать интенсификацией сопутствующей терапии, например, путем кратковременного назначения низких доз ГК.

Клинический эффект на фоне лечения лефлуномидом (даже при использовании «насыщающей» дозы) нарастает постепенно и нередко достигает максимума только к 4-6 месяцу. Отсутствие тенденции к улучшению в течение первых 3-4 месяцев после начала лечения свидетельствует о неэффективности монотерапии лефлуномидом и является основанием для выбора альтернативного метода терапии, например, комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

В процессе терапии лефлуномидом возможны следующие побочные действия: тошнота, боли в животе, диарея (1-10%), нарушение функции печени (1-10%), алопеция (1-10%), кожная сыпь (1-10%), дестабилизация артериальной гипертензии (1-10%), цитопенический синдром (0,01-1%). Для снижения риска развития побочных эффектов в процессе лечения лефлуномидом необходимо проводить тщательный лабораторный мониторинг: общий анализ крови, печеночные ферменты, мочевина, креатинин, электролиты, контроль АД каждые 2 недели в течение первых 24 недель, затем каждые 8 недель.