Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Противовоспалительная терапия Таблица 11 Мониторинг токсических эффектов НПВП Таблица 12 Тактика применения НПВП при наличии риска гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений Риск сосудистых осложнений Высокий (>3% в год)

Подобный материал:

• Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная, 1247.91kb.
• Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
• Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
• Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
• Байда Александр Петрович. Ставропольская государственная Медицинская академия 2006, 922.18kb.
• Учебное пособие для вузов / Г. Р. Колоколов. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 256, 66.37kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.

^

Противовоспалительная терапия

Основной метод симптоматического лечения РА - назначение НПВП с целью уменьшения боли и воспаления в суставах. Для НПВП характерны: неспецифичность противовоспалительного действия, сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия, сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма, тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, связывание с альбумином сыворотки.

Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП связан с подавлением активности фермента - циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на ее изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. В дальнейшем происходит реализация основных механизмов противовоспалительного действия.

Наряду с ингибицией ЦОГ обсуждаются и другие механизмы противовоспалительного действия НПВП: уменьшение проницаемости капилляров; стабилизация лизосомальных мембран; торможение выработки АТФ и продукции и инактивации свободных радикалов кислорода; синтеза и инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов; снижение агрегации тромбоцитов; подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов; угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов; активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors); подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.

Хотя все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует об «индивидуальном» ответе на НПВП. И нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. «Золотым стандартом» эффективности всех НПВП является диклофенак натрия. Диклофенак натрия в дозе 75-100 мг/сутки в 2 или 3 приема, при необходимости, обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью при РА. Преимуществом диклофенака натрия является многообразие фармакологических форм, включающее препараты быстрого действия и пролонгированные (ретардные) формы, мази, гели, суппозитории. Клинический эффект после начала приема НПВП наступает достаточно быстро, обычно на 2-ой или 3-й день, но сохраняется лишь при продолжении лечения. Прекращение лечения приводит к усилению боли и экссудативных изменений в суставах. Поэтому больные РА вынуждены принимать НПВП годами.

При выборе НПВП необходимо учитывать не только эффективность, но и переносимость, безопасность препаратов. Наиболее частые побочные эффекты НПВП – класс-специфические напрямую связаны с основным механизмом действия, а именно с подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза физиологических простагландинов. К этим побочным эффектам относят: поражение желудочно-кишечного тракта, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. У 40% больных, получающих НПВП, наблюдаются диспепсические нарушения, 10-20% развивается язва желудка, у 2-5% кровотечение или перфорация язвы. К факторам риска НПВП-индуцированной гастропатии относятся: пожилой возраст (старше 65), "язвенный" анамнез, сочетанное применение ГК, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов из этой группы. Практически все НПВП, хотя и редко, могут вызывать развитие гепатита (изоксикам, индометацин, кетопрофен и др.). Поэтому в ходе длительного лечения НПВП следует контролировать в крови уровень билирубина, щелочной фосфотазы, АЛТ, АСТ, ГГТП (табл. 11).

Все НПВП (стандартные и селективные) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. Нарушение функции почек (проявление антипростагландинового действия НПВП) может проявляться задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. Чаще развиваются у больных с предшествующим поражением почек и гипоальбуминемией. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются примерно у 1-5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих "скрытую" сердечную недостаточность. НПВП приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертонией, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, β-блокаторов. Некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) обладают способностью отменять антитромботический эффект аспирина.
^

Таблица 11

Мониторинг токсических эффектов НПВП

Базовое исследование	Общий анализ крови, креатинин, АСТ, АЛТ. При наличии факторов риска гастроэнтерологических побочных эффектов: обследование на наличие инфекции H. Pylori, гастроскопия
Наблюдение в динамике	«черный» стул, диспепсия, тошнота/рвота, боли в животе, отеки, затруднение дыхания.
Лабораторное обследование	Общий анализ крови (1 раз в год), печеночные пробы, креатинин (по мере необходимости)*
* при лечении диклофенаком следует исследовать АСТ и АЛТ через 8 недель от начала лечения. При сочетанном приеме ингибиторов АПФ исследовать сывороточный креатинин каждые 3 недели

Другие побочные эффекты НПВП встречаются реже. Возможны: кожный зуд, сыпь, редко развиваются тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела, мультиформная эритема и др.), гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, в редких случаях агранулоцитоз, апластическая анемия). Следует особо подчеркнуть, что риск почти всех побочных эффектов более высок у лиц пожилого и старческого возраста чем у молодого. Так как побочные эффекты НПВП развиваются почти у половины больных в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения. «Стандартные» НПВП, такие как, диклофенак натрия, подавляют активность ЦОГ-2 и ЦОГ-1. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 (табл. 12).

^ Таблица 12

Тактика применения НПВП при наличии риска гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений

^ Риск сосудистых осложнений*	Риск серьезных гастроэнтерологических осложнений
Низкий (<0,2% в год)	Умеренный (0,2-0,5% в год)	Высокий (>0,5% в год)
Низкий (<1% в год)	НПВП	Ингибиторы ЦОГ-2	Ингибиторы ЦОГ-2 + ингибиторы протонной помпы
Умеренный (1-3% в год)	НПВП (кроме ибупрофена) ± низкие дозы аспирина	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы аспирина ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы аспирина + ингибиторы протонной помпы
^ Высокий (>3% в год)	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы аспирина	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы аспирина ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы аспирина + ингибиторы протонной помпы
Примечание: *инфаркт миокарда, инсульт.

Не теряет актуальности местная терапия НПВП в виде мазей, кремов, гелей. При этом после накожного применения препарат проникает в область воспаления (капсулу сустава и синовиальную жидкость и т.д.), при этом уровень препарата в плазме в десятки раз ниже, чем при приеме внутрь.

Таким образом, можно сформулировать следующие основные положения применения НПВП при РА:

• Выбор оптимального НПВП и его дозы проводится эмпирически. Однако при РА следует отдавать предпочтение НПВП, обладающим более выраженным противовоспалительным действием (например, диклофенак натрия). Поскольку эффективность НПВП у отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивидуальный подбор наиболее эффективного НПВП у каждого пациента.
  
• Не следует превышать рекомендуемую дозу НПВП, обычно это приводит к увеличению токсичности, но не эффективности лечения.
  
• Рекомендуется начинать лечение с назначения наиболее безопасных НПВП (короткий период полувыведения, отсутствие кумуляции) и в минимально эффективной дозе.
  
• Принцип монотерапии. Не следует принимать одновременно 2 и более различных НПВП (за исключением низких доз аспирина)
  
• Необходимо учитывать противопоказания к применению НПВП (язвенная болезнь, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость НПВП в анамнезе)
  
• При выборе НПВП необходимо принимать во внимание: безопасность (наличие и характер факторов риска побочных эффектов), наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственными средствами, принимаемыми пациентом, стоимость.
  
• Все НПВП чаще вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы.
  
• Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение желудочно-кишечного тракта, чем стандартные НПВП.
  
• При наличии в анамнезе тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта необходимо проведение противоязвенной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы (омепрозол) или мизопростола.
  
• У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 (табл. 12).
  
• Пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их селективности) необходимо назначать низкие дозы аспирина (табл. 12).
  
• До окончательного решения вопроса о кардиоваскулярной безопасности лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 назначать их с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений, проводить тщательный мониторинг кардиоваскулярных осложнений (особенного артериальной гипертензии), не превышать рекомендуемые дозы.
  

Несмотря на значительный выбор НПВП достичь стойкого удовлетворительного результата в лечении РА по-прежнему удается нечасто. НПВП были и остаются частью симптоматической терапии РА, они не способны привести к ремиссии или хотя бы замедлить прогрессирование заболевания. Вместе с тем, облегчение, приносимое НПВП, настолько значимо для больных РА, что ни один из них не может обойтись и дня без их приема.

Как самостоятельный вид лечения НПВП при РА могут применяться в случае недостоверного диагноза в начале болезни. Как «актуальная терапия» НПВП могут применяться в сочетании с любыми базисными препаратами.