Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Применение глюкокортикостероидов в терапии ревматоидного артрита Таблица 13 Побочные действия ГК ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач-ревматолог! Таблица 14 Показания для использования низких доз ГК при РА Таблица 15 Дозы ГК, используемые для введения в разные суставы Размер сустава Болезнь - модифицирующие препараты

Подобный материал:

• Учебное пособие для медицинских вузов / сост. С. В. Мальчикова. Киров: Кировская государственная, 1247.91kb.
• Пособие для врачей. Киров: Кировская государственная медицинская академия -2002 200, 94.38kb.
• Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров, 18388.38kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Материалы ii-ой региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию, 2422.21kb.
• Учебное пособие для студентов медицинских вузов Волгоград 2003г, 624.61kb.
• Байда Александр Петрович. Ставропольская государственная Медицинская академия 2006, 922.18kb.
• Учебное пособие для вузов / Г. Р. Колоколов. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 256, 66.37kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.

^

Применение глюкокортикостероидов в терапии ревматоидного артрита

ГК – естественные гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги применяются в терапии РА с конца 40-х годов. ГК являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления:

• Угнетение экспрессии генов провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ЦОГ- 2, металлопротеиназ
  
• Угнетение синтеза ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-2
  
• Подавление активности ЦОГ- 2
  
• Стабилизация сосудистой проницаемости
  
• Ингибиция функции нейтрофилов
  
• Снижение миграции нейтрофилов, эозинофиллов, моноцитов, макрофагов в зону воспаления
  
• Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток
  
• Подавление синтеза иммуноглобулинов и др.
  

Биологическое действие ГК опосредуется их взаимодействием с глюкокортикоидными рецепторами. ГК связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток – мишеней. Комплекс глюкокортикоид– рецептор транспортируется затем в ядро и через РНК стимулирует синтез особых белков – посредников. Глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют с ядерными факторами, которые являются регуляторами генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков.

С началом их применения в ревматологии связывали большие надежды, которые сменились периодом разочарований и пессимизма, в связи с большим количеством побочных действий и осложнений, возникающих при их применении. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 13). При оценке "клинической значимости" побочных эффектов ГК следует подчеркнуть, что хотя большинство из них достаточно тяжелые и являются неизбежным последствием терапии ГК, некоторые развиваются реже, чем при лечении другими (симптоматическими и базисными) противовоспалительными препаратами. Необходимо принимать во внимание, что само неконтролируемое ревматоидное воспаление может приводить к развитию ряда тяжелых осложнений, которые в определенной степени напоминают побочные эффекты ГК. Это дает основание предположить, что некоторые осложнения РА, которые рассматриваются как следствие лечения ГК, на самом деле связаны с неадекватной терапией ГК. Под неадекватной терапией ГК подразумевается применение слишком высоких или, напротив, слишком низких доз, неоправданная длительность лечения, монотерапия ГК без сочетанного применения эффективных базисных препаратов, обладающих "стероид-сберегающей" активностью.

^ Таблица 13

Побочные действия ГК

Эндокринно-метаболические	Ожирение, лунообразное лицо, отложение жира над ключицами и в области задней поверхности шеи. Угри, гирсутизм или вирилизация. Импотенция, нарушение менструального цикла. Гипергликемия. Задержка натрия, потеря калия. Гиперлипидемия.
Скелетно-мышечные	Системный остеопороз. Асептический некроз. Миопатия.
Желудочно-кишечные	Язва желудка и кишечника, панкреатит.
Сердечно-сосудистые	АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.
Нервно-психические	Нарушение настроения, психоз.
Кожные	Эритема лица, истончение и легкая ранимость кожи, стрии, замедленное заживление ран.
Глазные	Катаракта, глаукома.
Иммунологические	Учащение и утяжеление инфекций.

Наиболее неблагоприятным последствием длительной терапии ГК у больных РА является остеопороз. Риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. В то же время, воспалительная активность РА и нарушение физической активности являются не менее важными факторами риска остеопороза, чем лечение ГК. Поэтому у некоторых пациентов РА ГК фактически могут оказывать опосредованный благоприятный (антиостеопоретический) эффект на костную ткань. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ. Согласно международным рекомендациям определение МПКТ следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК независимо от дозы в течение более 6 мес. У пациентов не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 мес., а у получающих эту терапию - не реже 1 раза в год. Обязательно назначение препаратов кальция (1500 мг) и витамина Д3 (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретическизх препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин. Другое потенциально тяжелое осложнение ГК терапии - остеонекроз развивается значительно реже (менее чем у 3% пациентов, принимающих ГК в низких дозах).

Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.

Неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют благоприятный эффект лечения. Более того, согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System - ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в 1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК.

В настоящее время сложились строгие, научно-обоснованные показания к применению ГК при РА: тяжелые формы болезни с висцеритами, васкулитами, с высокой степенью активности заболевания, синдром Фелти или Стилла, отсутствием эффекта от базисной терапии, а в ряде случаев, при осложнениях, связанных с ее применением.

^ ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач-ревматолог!

Для лечения РА используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости. Суточная доза преднизолона при РА обычно не превышает 40 мг/сутки, дается в 2-3 приема, 60-70% суточной дозы должны приходиться на первую половину суток. Эффект от назначения ГК наступает быстро – на 2-3-и сутки, нормализация лабораторных показателей, отражающих активность болезни – через 7-10 дней. В связи с частым развитием синдрома отмены, уменьшение дозы проводят по 2,5 мг, а при назначении небольших доз (15-20 мг) – по 1,25 мг (1/4 табл.) в неделю. Возможно применение интермитирующего приема преднизолона, когда в первый день дается полная доза, а во второй день 30-50% суточной дозы. Доза препарата второго дня подбирается индивидуально и зависит от исходной дозы, длительности приема ГК больным до перехода на интермитирующий прием.

^ Таблица 14

Показания для использования низких доз ГК при РА

Цель	Снизить активность пока не начнут действовать базисные препараты. Неэффективность базисной терапии. Непереносимость базисной терапии. Замедление рентгенологического прогрессирования?
Ограничения	Развитие побочных эффектов. Стероидозависимость.
Мониторинг	АД каждый визит, контроль веса, сахара крови и мочи, консультация окулиста, костная денситометрия (1 раз в год), R-графия легких (2 раза в год).

У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона (10-7,5 мг/сутки или меньше). Есть данные, указывающие на то, что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.

Пульс – терапия ГК при РА проводится редко. Показанием к в/в введению больших доз преднизолона (500-1000 мг/сутки) может служить высокая активность заболевания с развитим тяжелых системных проявлений: ревматоидный васкулит, фебрильная лихорадка, полинейропатия, "ревматоидное легкое", перикардит, нефрит, цитопения. Другой возможной точкой приложения пульс- терапии при РА является создание "моста", характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Пульс- терапия высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 недели) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентген-прогрессирование не доказано. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолон 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон в эквивалентной дозе. В настоящее время обоснована целесообразность применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона ("мини-пульс" терапия).

Противопоказаниями к назначению ГК при РА являются: язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания, туберкулез и гнойные инфекции, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Чаще ГК применяют местно в виде внутрисуставных инъекций. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное воспаление и приводит к временному улучшению. Для внутрисуставного введения при РА используют, в основном, пролонгированные формы ГК (кеналог, дипроспан). При правильно спланированной тактике лечения внутрисуставная инъекция ГК пролонгированного действия обеспечивает выраженный эффект на протяжении срока, необходимого для развития противовоспалительного действия базисных препаратов (6 недель и более). Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность "базисной" терапии. Эффективность ГК у разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1—2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее проведение локальной терапии нецелесообразно.

Показаниями для локальной терапии ГК при РА являются:

• наличие противопоказаний к общей базисной терапии или ее непереносимость
  
• стойкий синовит одного или двух суставов на фоне полиартрита при явлении ремиссии со стороны других суставов
  
• при выраженных явлениях артрита со стороны многих суставов – введение ГК в наиболее функционально значимые суставы (коленные, плечевые)
  
• развитие «свежих» контрактур со сроком не более 10-12 месяцев, при сохранении в этих суставах активного воспаления
  
• при моно-олигоартритическом варианте РА
  

Внутрисуставное введение препаратов проводят с соблюдением правил асептики. Во время пункции сустава необходимо максимально эвакуировать синовиальную жидкость, что существенно повышает эффективность процедуры. Ориентировочные дозы ГК для внутрисуставного введения указаны в таблице 15. При часто рецидивирующих синовитах к ГК добавляют цитостатические препараты: метотрексат 10 мг или проспидин 100 мг на 1 инъекцию. Курс внутрисуставных инъекций цитостатиков состоит из 3-5 введений. Если больной получает общую цитостатическую терапию, то в день введения доза цитостатиков, введенная в сутав должна учитываться в общекурсовой (недельной) дозе.

^ Таблица 15

Дозы ГК, используемые для введения в разные суставы

^ Размер сустава	Пример сустава	Количество ГК, мл
Крупные	Коленные Голеностопные Плечевые	1,0
Средние	Локтевые Лучезапястные	0,5
Мелкие	Межфаланговые Плюснефаланговые	0,1-0,5

Из осложнений внутрисуставных инъекций препаратов наиболее опасно развитие гнойного артрита и инфицирование мягких тканей сустава, что при соблюдении соответствующих правил асептики и антисептики встречается крайне редко. В отдельных клинических наблюдениях показана возможность развития "стероидной артропатии" (по типу сустава Шарко) или остеонекроза. Это может быть следствием катаболического действия ГК или анальгетического эффекта внутрисуставных инъекций, позволяющего больным увеличивать нагрузку на суставы (особенно нагрузочные) и тем самым способствовать прогрессированию суставной деструкции вплоть до остеонекроза. Однако эти нарушения встречаются крайне редко и преимущественно связаны со слишком частыми (чаще одного раза в месяц) внутрисуставными инъекциями или введением очень большого количества ГК. Иногда наблюдается так называемое "постинъекционное обострение", проявляющееся нарастанием местного воспаления через несколько часов после внутрисуставного введения ГК. Усиление местного воспаления может быть обусловлено раздражающим действием кристаллов суспензии или консервантов, входящих в состав ГК. Практически у всех больных наблюдается всасывание ГК из полости сустава в системный кровоток. Клинически это может проявляться уменьшением признаков воспаления суставов, в которые не вводились ГК. Очень редко наблюдаются и другие системные эффекты, такие как эозинофилия, лимфопения и др. Локальное введение ГК (как и системное) приводит к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Степень угнетения зависит от количества суставов, в которые вводились ГК. У больных сахарным диабетом может наблюдаться кратковременное повышение концентрации глюкозы. Реакции на введение ГК (особенно триамцинолона) могут проявляться выраженной эритемой лица, ощущением жара, потливостью, реже — головной болью. Имеются данные о том, что после инъекций ГК снижается прочность сухожилий на растяжение. В связи с риском разрывов вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам, не рекомендуется. Возможна атрофия мягких тканей, особенно при введении ГК в мелкие суставы (межфаланговые или пястно-фаланговые). Описано образование кальцинатов и экхимозов вокруг зон атрофии и в месте перфорации тканей иглой. Абсолютные противопоказания к внутрисуставному введению ГК и цитостатиков: гнойный артрит, туберкулез сустава, сепсис, гнойно-воспалительный процесс вблизи места пункции, остеомиелит прилегающей кости, внутрисуставные переломы. Относительные противопоказания: анкилоз сустава, склероз капсулы без явных признаков синовита, резко выраженный остеопороз.

^ Болезнь - модифицирующие препараты


К категории “базисных препаратов” относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые 6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА. Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:

• эти средства должны назначаться сразу же после установления достоверного диагноза
  
• лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов
  

Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.

• длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)
  

Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.

• отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.
  
• отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.
  

• динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог
  

Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.

Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.