Geum.ru

Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материалаУчебное пособие

Содержание


Биологические агенты
Д - пеницилламин
Подобный материал:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   15
^

Биологические агенты


Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином - биологические» агенты («biologies»). В отличие от традиционных БПВП, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное (и мощное) ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления (ФНО- и ИЛ-1).

При лечении РА используют 3 группы антицитокиновых препаратов: химерные моноклональные антитела к ФНО- - мАТ (инфлексимаб) или полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-; рекомбинантный растворимый ФНО- рецептор, соединенный с Fc фрагментом Ig G (Etanercept); рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ-1 (Anakinra).

Применение биологических ингибиторов ФНО- и ИЛ-1 позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными "базисными" препаратами.

Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд), представляющего собой химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО- - одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека.

Показаниями для применения инфликсимаба при РА являются:
  • сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20-25 мг/нед.), в течение 3 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата;
  • сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими БПВП при невозможности назначения метотрексата (из-за токсичности).
    • при наличии противопоказаний к назначению базисных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве "первого" базисного препарата.

Противопоказаниями к терапии инфликсимабом являются: гиперчувствительность к мышиному белку, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная, грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.), латентный туберкулез, злокачественные новообразования, беременность и лактация, отсутствие лечения одним или более базисными препаратами (включая метотрексат) в полной терапевтической дозе.

Инфликсимаб применяется в виде в/в введений в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 часа. Через 2 и 6 нед. после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 недель. Побочные эффекты на фоне применения инфликсимаба наблюдаются у 57% пациентов. Наиболее часто поражаются органы дыхания (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, диспноэ), а также кожа и ее придатки (сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, нарушение пигментации, алопеция). Чаще всего причинами отмены лечения бывают одышка, крапивница, головная боль, а также интеркуррентные инфекции.

Наиболее тяжелое осложнение терапии инфликсимабом – диссеминация туберкулезной инфекции. Поэтому перед назначением лечения необходим предварительный скрининг пациентов в отношении выявления туберкулезной инфекции (реакция Манту 2-х кратно с недельным интервалом и рентгенологическое исследование легких).

Другой аспект этой проблемы связан с безопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью. По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации. Вместе с тем по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с РА с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью:
  • Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс 1 и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (>50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений.
  • У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать.
  • Не использовать высокие дозы инфликсимаба.
^

Д - пеницилламин


Пеницилламин (бета, бета-диметилцистеин) как химическое вещество был открыт в 1943 г. в качестве одного из продуктов гидролиза пенициллина. В настоящее время производится почти исключительно синтетически. Он существует в виде двух оптически активных изомеров, из которых левовращающий оказался более токсичным. Поэтому в клинической практике используется только правовращающий изомер - Д-пеницилламин. Механизмы его терапевтического эффекта при РА активно изучались, но достоверно не выяснены. В то же время установленные в экспериментальных условиях биологические свойства препарата весьма многообразны: торможение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов (в том числе протеолитических в синовиальной жидкости), участие в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. Препарат связывает ионы многих металлов, особенно меди, ртути, свинца и никеля. Он реагирует с цистеином в определенных участках ДНК, препятствуя тем самым последующему синтезу специфичных для данной клетки белков. Существует ли реальная связь между этими эффектами и лечебным действием при РА, остается неизвестным.

Непосредственным противовоспалительным действием препарат не обладает. Экспериментальные данные о влиянии Д-пеницилламина на иммунную систему противоречивы. Существуют указания как на его иммуностимулирующее действие (с чем хорошо согласуются случаи развития аутоиммунных синдромов при его применении в клинике), так и на умеренное иммунодепрессивное влияние. Не исключено, что в основе этого кажущегося противоречия лежит неодинаковая чувствительность различных популяций иммунокомпетентных клеток данного пациента к Д-пеницилламину.

Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь в один или несколько приемов. Первые сообщения о применении Д-пеницилламина у больных РА были чрезвычайно оптимистичны. Указывалось на высокий терапевтический эффект у взрослых и детей, препарат по результатам лечения считался сопоставимым с соединениями золота и азатиоприном. Однако, в последние годы по мере накопления большего клинического опыта стало ясно, что базисный лечебный эффект Д-пеницилламина при РА весьма скромный, и его использование в терапии данного заболевания очень сократилось. Возможно, что прежние оптимистические оценки этого препарата объяснялись тем, что он назначался главным образом нетяжелым больным в качестве первого базисного средства.

Начальная суточная доза при РА составляет, как правило, 250-300 мг. Чтобы обеспечить полное всасывание, препарат следует принимать или за 1-2 часа до еды, или через 2-3 часа после еды. При отсутствии лечебного эффекта через 2-3 месяца доза постепенно повышается (на 125-150 мг в месяц) до максимальной суточной - 600 мг. Если в период приема определенной дозы достигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через полтора-три месяца, реже - в более ранние сроки. Больным с явным лечебным эффектом и хорошей переносимостью Д-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клинической ремиссии попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4-5 месяцев побуждает отменить препарат.

По частоте развития клинического улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности Д-пеницилламин заметно уступает препаратам золота и метотрексату. Кроме того, при его назначении часто встречается вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением РА, несмотря на продолжающееся лечение.

Побочные реакции при назначении Д-пеницилламина встречаются у 30-40% пациентов и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудящие кожные сыпи, воспаление слизистых оболочек, тошнота, рвота, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза В6, холестатическая желтуха, симптомы поражения почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные гемоцитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), очень редко - нейропатия, алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез с галактореей. Имеются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих РА, системную красную волчанку, миастению, синдром Гудпасчера.

В процессе лечения Д-пеницилламином следует делать общие анализы крови и мочи, билирубин, АСТ, АЛТ, мочевину, креатинин через каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев, а затем - ежемесячно.

Реальное значение этого препарата в терапии РА следует признать весьма скромным и в дальнейшем оно будет, по-видимому, еще более уменьшаться.