Geum.ru

Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. Симонова О. В., Политова Н. Н., Немцов Б. Ф. Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2006 100 с

Вид материалаУчебное пособие
Подобный материал:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   15

Циклофосфамид


Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан) по своему механизму действия является ярким представителем алкилирующих цитостатических препаратов, которые, как показывает само название, нарушают функции нуклеиновых кислот и белков клетки за счет алкилирования, т.е. введения в их молекулы нестойких углеводородных остатков (алкильных радикалов). При определенной степени алкилирования клетка погибает. В отличие от антиметаболитов (метотрексата и азатиоприна) алкилирующие средства способны активно воздействовать не только на активно пролиферирующие, но и на покоящиеся клетки. Тем не менее, тормозящее влияние циклофосфамида на размножающиеся клетки оказывается более выраженным, что, по-видимому, во многом определяет иммунодепрессивный эффект этого препарата при PA - хорошо известно, что пролиферативная активность иммунокомпетентных клеток у больных этим заболеванием повышена. Кроме того, разные клетки имеют неодинаковую чувствительность к циклофосфамиду, и чувствительность лимфоцитов оказывается относительно высокой.

В качестве базисного препарата при РА циклофосфамид применяется в основном внутрь по 1 -2 мг/кг массы тела; реальными начальными дозами чаще бывают 100 или 150 мг в день, разделенные на 2-3 приема (после еды). В ряде случаев оказывались эффективными меньшие начальные дозы - 75 и даже 50 мг в день. После достижения клинического улучшения на данной дозе она может постепенно уменьшаться до минимальной поддерживающей дозы (50 и даже 25 мг в день или через день). Как правило, первые признаки клинического улучшения появляются приблизительно через месяц после начала лечения и достигают полной выраженности к 3 месяцам. При необходимости (наличие желудочно-кишечных побочных эффектов и т.д.) циклофосфамид может назначаться больным РА также внутримышечно - например, по 200 мг 2-3 раза в неделю, хотя для длительного лечения этот метод неудобен. Если через 2-3 месяца лечения циклофосфамидом признаки улучшения отсутствуют, прием препарата прекращается.

В наши дни циклофосфамид при РА применяется редко, поскольку, вопреки прежним утверждениям, он отнюдь не является наиболее эффективным среди иммунодепрессантов, используемых для лечения данного заболевания. В то же время нет оснований недооценивать этот препарат. При неэффективности остальных базисных средств его применение у больных с тяжелым РА вполне обосновано.

Побочные явления существенно зависят от используемых доз; во многих случаях они бывают нетяжелыми и исчезают при достаточном уменьшении суточной дозы. Среди них самым частым бывает тошнота, реже встречаются стоматит, понос, выпадение волос, пятнисто-папулезные или уртикарные кожные сыпи, нейтропения, тромбоцитопения, аменоррея, бесплодие (у женщин при этом иногда гистологически отмечались овариальный фиброз и разрушение фолликулов, у мужчин азооспермия). Редко наблюдались признаки гепатотоксичности с холестазом. Как и при назначении других иммунодепрессантов, возможно развитие интеркуррентных инфекций, в том числе опоясывающего герпеса. Специфическими для циклофосфамида являются возможные урологические осложнения: хронический цистит, гораздо более тяжелый геморрагический цистит и даже рак мочевого пузыря. Их причиной считается один из активных метаболитов циклофосфамида - акролеин. Чтобы избежать этих осложнений, пациентам, получающим циклофосфамид, рекомендуется больше пить и чаще опорожнять мочевой пузырь. Циклофосфамид благодаря своим мутагенным свойствам несколько увеличивает риск развития злокачественных новообразований, особенно лейкозов и лимфом, в том числе и через годы после прекращения терапии. Препарат обладает также тератогенным эффектом и поэтому не должен назначаться при беременности.

Препарат противопоказан при наличии выраженных гемоцитопений и активной сопутствующей инфекции. В процессе лечения необходимо периодическое врачебное наблюдение с контролем за общим анализом крови и мочи, мочевиной, креатинином, билирубином, АСТ, АЛТ не реже 1 раза в 2 недели в первые 2-3 месяца терапии, затем 1 раз в месяц.

Азатиоприн


Будучи аналогом естественного пуринового основания гипоксантина, азатиоприн относится к группе антиметаболитов. Этот препарат как таковой биологически неактивен, но в организме он превращается в 6-меркаптопурин, который и оказывает непосредственное лечебное действие. Истинным антиметаболитом является именно 6-меркаптопурин. Он встраивается в молекулы ДНК и РНК вместо их нормального компонента 6-тиогуанина, в результате чего синтез нуклеиновых кислот нарушается, и клетка погибает. При назначении азатиоприна угнетение синтеза РНК и ДНК происходит в основном в активно делящихся клетках, к которым у больных РА и другими иммунными заболеваниями относятся, в частности, иммунокомпетентные клетки - лимфоциты и макрофаги. Вследствие этого угнетается пролиферация данных клеток и тем самым тормозятся вызванные ими иммунные и иммуно-воспалительные реакции. В экспериментальных условиях установлено, что азатиоприн тормозит клеточные иммунные реакции, функцию В-клеток и продукцию антител, снижает антителозависимую цитотоксичность, подавляет активность естественных киллеров. Однако, не может считаться вполне установленным, зависит ли терапевтическое влияние азатиоприна при РА только от его иммунодепрессивного действия, или определенное значение имеют и другие механизмы (прежде всего - противовоспалительный). По своему лечебному эффекту азатиоприн близок метотрексату, но по переносимости, удобству применения и по выраженности достигаемого улучшения уступает ему. Он назначается в суточной дозе 2-2,5 мг/кг массы тела; чаще всего лечение начинается со 150 мг в день. Первые признаки клинического эффекта заметны обычно через 4-6 недель, иногда позже - к 3-му месяцу. Через 3-4 месяца при хорошей переносимости и явном клиническом улучшении следует попытаться уменьшить дозы до поддерживающих: 100-75-50 мг в день. При недостаточном эффекте этих доз они вновь повышаются. Поддерживающее лечение в случаях достигнутого улучшения может продолжаться несколько лет. У многих больных в результате назначения азатиоприна удается достичь значительного клинического улучшения с уменьшением болевого синдрома, улучшением функции суставов и возможностью уменьшить дозу ранее назначенного преднизолона. Препарат показан также при ревматоидном васкулите и других внесуставных проявлениях РА. Относительно замедляется прогрессирование суставной деструкции. Лабораторные показатели активности болезни часто снижаются. Развитие ремиссий наблюдается сравнительно редко. При полном отсутствии эффекта через 3 месяца препарат следует отменить. Побочные реакции встречаются сравнительно часто и служат причиной отмены у 20-30% пациентов. Они в принципе обратимы и дозозависимы и чаще всего включают тошноту, гастралгии, кожные сыпи, умеренную нейтропению и тромбоцитопению. Реже встречаются стоматит, нарушение менструального цикла, анемия, выпадение волос, понос, гриппоподобный синдром с повышением температуры и болями в мышцах, гепатит с холестазом и повышением уровня трансаминаз, язва желудка. У некоторых пациентов возможно учащение интеркуррентных инфекций, особенно на фоне гемоцитопений; наблюдались случаи возникновения herpes zoster. Тяжелое угнетение функции костного мозга встречается очень редко. Описывались случаи резкой лейкопении в первую же неделю лечения, что рассматривается как чисто индивидуальная идиосинкразическая реакция. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных азатиоприном считается небольшой и рядом авторов оспаривается.

Азатиоприн, Д-пеницилламин, циклофосфамид в настоящее время применяются редко в первую очередь из-за побочных эффектов и отсутствия достоверных данных о влиянии на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов. Их применяют главным образом у пациентов РА, рефрактерных к метотрексату. Азатиоприн иногда применяют у пациентов пожилого возраста с вариантом начала РА, напоминающим ревматическую полимиалгию, с целью снижения дозы ГК.