Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В. А. Неговского рамн автореферат

Вид материала

Автореферат

Содержание Голубев Аркадий Михайлович Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова Список сокращений Актуальность темы исследования Цель исследования Задачи исследования Научная новизна исследования Основные положения, выносимы на защиту Практическое значение исследования Реализация результатов исследования Апробация диссертации Публикации по теме диссертации Объём и структура диссертации Клинические наблюдения и методы исследования 1группа «Сравнения» Группа «Сурфактант БЛ» Группа «Куросурф» Таблица 1 Общая характеристика обследованных новорождённых Группа «Куросурф» (n=135) Таблица 2 Характеристика недоношенных новорождённых, умерших от РДСН ... Полное содержание

Подобный материал:

• Учреждения Российской Академии медицинских наук нии общей реаниматологии имени, 841.59kb.
• На правах рукописи, 694.69kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 408.46kb.
• Рапопорт Илья Эмануилович ранний артрит: сравнительная клинико-лучевая и магнитно-резонансная, 299.99kb.
• На состояние эякулята, 348.78kb.
• На правах рукописи, 616.34kb.
• На правах рукописи, 1973.13kb.
• Новые подходы к исследованию хрусталика на основе комбинированного ультразвукового, 275.38kb.
• Методы оценки и клиническое значение биомеханических свойств роговицы (клинико-экспериментальное, 429.56kb.
• Методические аспекты совершенствования и гармоНИзациИ требований к гигиенической оценке, 328.67kb.

На правах рукописи


ПЕРЕПЕЛИЦА

Светлана Александровна

Респираторный дистресс-синдром новорождённых: ранняя диагностика, профилактика и лечение


14.01.20 - анестезиология и реаниматология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2011


Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, Мороз Виктор Васильевич

Член-корреспондент РАМН,

Заслуженный деятель науки РФ


Доктор медицинских наук, профессор Голубев Аркадий Михайлович


Официальные оппоненты:


Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич


Доктор медицинских наук, профессор Лекманов Андрей Устинович


Доктор медицинских наук Мельникова Наталья Ивановна


Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова


Защита диссертации состоится «_____» ________________2011 г. в _______ часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.051.01 при Учреждении Российс-кой Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка д.25 стр.2.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН


Автореферат разослан «___» _______2011года


Учёный секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Решетняк В.И.


Список сокращений

АЖ - амниотическая жидкость

БАЖ -бронхоальвеолярная жидкость

БхБа -бихориальная биамниотическая двойня

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГМ - гиалиновые мембраны

ДН - дыхательная недостаточность

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-1β - интерлейкин -1β

ИЛ-4 - интерлейкин -4

ИЛ-6 - интерлейкин -6

КДО - конечно-диастолический объём

КДР - конечно-диастолический размер

КОС - кислотно-основное состояние

КСО - конечно-систолический объём

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

МОК - минутный объем кровообращения

МхБа - монохориальная биамниотическая двойня

ОАП - открытый артериальный проток

ООО –открытое овальное окно

ОПК - остаточная пуповинная кровь

РДС Н - респираторный дистресс-синдром новорождённого

СИ –сердечный индекс

СКТ - спиральная компьютерная томография

УО – ударный объём

ФВ - фракция выброса

ФСУ - фракция систолического утолщения

ФХ - фосфатидилхолин

ЦВД - центральное венозное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭНМТ – экстремально низкая масса тела

Эхо-КГ–эхокардиография

А/С – Assisted /Controlled

A-aDO₂- альвеолярно-артериальный градиент кислорода

СРАР - Continuosus positive airway pressure

MAP - среднее давление в дыхательных путях

OI - оксигенационный индекс

PGp - пиковый градиент давления

Qp/Qs - величина внутрисердечного шунта

RI - респираторный индекс

%SaO_2с- насыщение гемоглобина крови кислородом

SP-D - сурфактант ассоциированный протеин D

TNF- - фактор некроза опухоли-

VEI - индекс эффективности вентиляции

Vp - пиковая скорость кровотока

Актуальность темы исследования

Среди проблем перинатологии одно из первых мест занимают преждевремен-ные роды, которые лежат в основе высоких показателей заболеваемости и неона-тальной смертности не только в нашей стране, но и за рубежом [Дементьева Г.М., 2003; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Володин Н.Н., 2009; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008; Obladen M., 2000; William M. et al., 2006; Carrie K et al., 2008]. За последние 10 лет в США частота преждевременных родов увеличилась с 10 до 11,5%, это обусловлено увеличением числа многоплод-ных беременностей после экстракорпорального оплодотворения и других методов стимуляции овуляции [Сидельникова В.М. и соавт., 2006]. В Германии 7-10% от всех новорождённых составляют недоношенные дети [Obladen M., 2002]. В пос-ледние годы частота преждевременных родов в развитых странах, и различных регионах России составляет 5-10%. На долю недоношенных детей приходится до 70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008, Суханова Л.П., 2005; Чумакова О.В. и соавт., 2008].

Респираторные нарушения развиваются преимущественно у недоношенных детей. В структуре заболеваемости новорождённых респираторные расстройства занимают 2-е место [Геппе Н.А. и соавт., 2007; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008]. Респираторный дистресс – синдром новорождённого (РДСН) остается одним из наиболее актуальных заболеваний в раннем неонатальном периоде. Развитию РДСН способствуют морфофункциональные особенности дыхательной системы недоношенного ребёнка. В течение нескольких десятилетий изучению данного за-болевания уделяется большое внимание [Брамли Д.В. и соавт., 1980; Сотникова К.А. и соавт., 1982; Эммануилидис и соавт., 1994; Гребенников В.А. и соавт., 1995; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Avery M.E. et al., 1959; Gitlin D. et al., 1956; Obladen M., 2000; Wauer R.R., 1998]. Разработаны меры антенатальной профилактики развития РДСН, однако, заболеваемость им остаётся достаточно высокой [Гребенников В.А. и соавт., 1995; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Greenough A. et al., 2002; S. Kusuda et al., 2006; Soll RF et al., 2000; William M et al., 2006]. Доля недоношенных, для которых характерно это заболевание, в общей популяции новорождённых состав-ляет 6-12%. [Эммануилидис и соавт., 1994; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Wauer R.R. 1998].

Данные об этиологии и патогенезе РДСН противоречивы. Считается, что этио-логия заболевания многофакторная и существует генетический риск возникнове-ния РДСН. Полиморфные генетические варианты белков сурфактанта В и D иден-тифицированы как факторы риска или защиты при респираторных расстройствах. Регуляторами метаболизма сурфактанта являются цитокины. В связи с чем, гены, кодирующие цитокины, могут быть вероятными генами – кандидатами, способст-вующие развитию респираторного дистресса. [Богданова Р.З. и соавт., 2008].

Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных новорождённых в отделениях реанимации. В настоящее время наи-более эффективным методом терапии заболевания является профилактическое и лечебное введение экзогенных сурфактантов на фоне проведения различных видов респираторной терапии [Любименко В.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М. и со-авт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hall R.T., 1999; Jobe A.H., 2006]. Применение сов-ременных технологий: искусственной вентиляции лёгких, в том числе и высоко-частотной, использование экзогенных сурфактантов уменьшили смертность от РДСН и привели к изменению клинических и морфологических проявлений забо-левания.

Исследования, посвящённые РДСН, освещают применение различных режи-мов инвазивной и неинвазивной, высокочастотной ИВЛ, методики раннего приме-нения постоянного положительного давления в дыхательных путях, профилакти-ческого и лечебного введения эндогенных сурфактантов [Любименко В.А. и соавт. 2005; Володин Н.Н. и соавт., 2007; Казаков Д.П., 2007; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Saugstad O.D. et al., 2006; Khemani Ekta et al., 2007]. В тоже время работы, посвящённые сравнительному анализу влияния раз-личных экзогенных сурфактантов на газообменную функцию лёгких и гемодина-мику, оценке роли интерлейкинов и сурфактант-ассоциированного протеина D в патогенезе развития и течения РДСН, морфологическому и морфометрическому исследованию лёгких детей, умерших от РДСН малочисленны или отсутствуют.

В связи с этим, исследование посвящено выявлению патогенетических факторов, способствующих преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома новорождённых, комплексной коррекции гипоксии, изучению факторов адаптации в раннем неонатальном периоде.

Цель исследования: улучшение результатов лечения недоношенных ново-рождённых с РДСН путём выявления механизмов развития, обоснование разра-ботки методов ранней диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы, способствующие преждевременным родам и развитию рес-пираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.
   
2. Исследовать механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у недо-ношенных новорожденных.
   
3. Определить ранние диагностические критерии респираторного дистресс-синд-рома на основании клинических и лабораторных методов исследования.
   
4. Изучить раннюю постнатальную реакцию адаптации недоношенных новорож-денных.
   
5. Оценить диагностическую значимость сурфактант-ассоциированного протеина D при респираторном дистресс-синдроме.
   
6. Изучить особенности внутрисердечной гемодинамики в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синд-ромом.
   
7. Оценить эффективность экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ) в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома.
   
8. Оценить значимость лучевых методов диагностики респираторного дистресс-синдрома.
   
9. Изучить морфологические изменения в лёгких новорождённых, умерших от респираторного дистресс-синдрома.
   
10. Разработать рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.
    

Научная новизна исследования

Доказано, что ранние клинические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных, регистрируемые непосредственно после рожде-ния, выявляются значительно чаще - у 92,5% недоношенных новорожденных. Кон-кретизированы факторы риска, способствующие развитию РДСН: заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболева-ния, гипертоническая болезнь); многоплодие; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентар-ная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек), короткая пуповина.

Выявлены особенности патогенеза РДСН на основании гистологического исследования легких недоношенных детей. Установлено, что ведущую роль в пато-генезе РДСН играют анте – интранатальное повреждение альвеолярного и брон-хиального эпителия, эндотелия, микроаспирация околоплодных вод, расстройства микроциркуляции.

Впервые на основании исследования цитокинов получены данные о развитии реакции адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН.

Впервые проведено исследование сурфактант-ассоциированного протеина D у недоношенных новорождённых c РДСН. Показано, что внутриутробная продукция апопротеина D, участвующего в реакциях врождённого и адаптивного иммунного ответа, играет важную роль в развитии реакции адаптации при РДСН.

С помощью эхокардиографии уточнены представления о внутрисердечной ге-модинамике у недоношенных новорождённых с РДСН. Выявлены функциональ-ная напряжённость сердечно - сосудистой системы, систолическая дисфункция ле-вого желудочка, нарушение насосной функции желудочков сердца.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения различ-ных препаратов экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ), оценено их влияние на газообменную функцию лёгких. После введения экзогенных сурфак-тантов происходит нормализация рО₂ и %SO₂c, что свидетельствует о восстанов-лении оксигенирующей функции лёгких. Выявлены особенности проведения ИВЛ у новорождённых с РДСН при использовании экзогенных сурфактантов. Установ-лено влияние экзогенных сурфактантов на выбор режима и параметров ИВЛ.

Установлено, что раннее (профилактическое) введение экзогенных сурфактан-тов уменьшает частоту развития гиалиновых мембран. У 95% детей, находящихся на ИВЛ, рентгенологических изменений лёгких, характерных для РДСН, не выяв-ляется. Впервые показано диагностическое значение спиральной компьютерной томографии в ранней дифференциальной диагностике заболеваний лёгких у недо-ношенных новорождённых.

Впервые морфометрическими методами обоснованы морфологические изме-нения лёгких недоношенных новорождённых, пролеченных экзогенными сурфак-тантами, и умерших от РДСН. Выявлены различия морфологических изменений в легких при использовании различных экзогенных сурфактантов. Показано, что при формировании гиалиновых мембран, не зависимо от применения экзогенных сур-фактантов, статистически достоверно уменьшается площадь альвеолярной поверх-ности, уплощается альвеолярный эпителий, происходят повреждение эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол.

Социально-экономическая значимость работы заключается в улучшении диаг-ностики и лечения РДСН, уменьшении продолжительности ИВЛ, количества ос-ложнений, сокращении пребывания новорожденных в отделении реанимации, сни-жении ранней неонатальной смертности, улучшении демографических показа-телей.

Основные положения, выносимы на защиту

1. Факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома недоношенных новорожденных детей являются: заболевания матери, многоплодие, патология пла-центы и пуповины.
   
2. Ведущую роль в танатогенезе РДСН играют анте – и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, расстройства микроцирку-ляции. Одним из важных факторов, способствующих повреждению альвео-лярного эпителия и развитию заболевания, является интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод,
   
3. Функциональная напряжённость сердечно–сосудистой системы недоношенных новорождённых с РДСН характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, нару-шением насосной функции обеих желудочков, увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане, клапанах аорты и лёгочного ствола.
   
4. У недоношенных новорождённых с РДСН развивается реакция адаптации, прояв- ляющаяся повышением содержания цитокинов, что свидетельствует о достаточно зрелой иммунной системе.
   
5. Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина D улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина D с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.
   
6. Экзогенные сурфактанты оказывают положительный эффект на газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом. Профилактическое введение куросурфа и сурфактанта БЛ препятст-вуют развитию тяжёлого РДСН, способствуют быстрому восстановлению газооб-менной функции лёгких. На фоне применения экзогенных сурфактантов у 87,3-91,1% новорождённых отмечается благоприятное течение заболевания.
   
7. После введения экзогенных сурфактантов у 95% недоношенных новорождённых рентгенологические признаки, характерные для РДСН, не развиваются.
   
8. Формирование гиалиновых мембран без применения экзогенных сурфактантов регистрируется через 4-7 часов после рождения. В течение первого часа после рож-дения выявляются признаки повреждения альвеолярного эпителия, эндотелия, эпи-телия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Применение куросурфа частично препятствует формированию гиалиновых мембран, которые отличаются по срокам формирования, их количеству и локализации. При исполь-зовании сурфактанта БЛ гиалиновые мембраны, обнаруживаются у новорожден-ных детей через 6 -11 часов после рождения.
   
9. Эффективность лечения РДСН зависит от ранней диагностики дыхательной недос-таточности, своевременности и характера оказываемой ребёнку помощи при рож-дении, времени перевода на ИВЛ, сроков введения сурфактанта.
   

Практическое значение исследования

Научно обоснован, разработан и внедрён в практику алгоритм прогнозирования развития РДСН, разработан протокол введения сурфактантов, основанный на пато-генетических особенностях развития заболевания и механизме действия исследо-ванных препаратов экзогенных сурфактантов. Описаны варианты постнатальной гемодинамической адаптации у недоношенных новорождённых с РДСН. Получен-ные данные позволяют учитывать изменения внутрисердечной гемодинамики и на основании результатов исследования прогнозировать течение заболевания.

Показано, что при преждевременных родах происходит интранатальная стиму-ляция продукции ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1β, TNF-α и сурфактантного протеина D. Повы-шенная продукция этих интерлейкинов у недоношенных новорождённых не ассо-циирована с развитием внутриутробной пневмонии и отражает реакции адаптации недоношенных новорожденных. Искусственная вентиляция лёгких не осложняется развитием вентилятор-ассоциированной пневмонии.

В результате проведённого исследования доказана высокая эффективность экзо-генных сурфактантов куросурфа и сурфактанта БЛ в комплексной терапии РДСН. Выявлены некоторые индивидуальные особенности препаратов, в частности, через 4-6 часов после введения куросурфа у части новорождённых появляется транзиторная гипероксия. Установлено, что наиболее эффективно болюсное введение экзогенных сурфактантов.

Показаны возможности выбора режима ИВЛ после введения куросурфа в зави-симости от выраженности клинических проявлений дыхательной недостаточности. В практику внедрён протокол обследования и лечения недоношенных новорождён-ных, благодаря которому значительно сократилось количество осложнений при РДСН, ранняя неонатальная смертность снижена с 9,3‰ до 0,9‰.

Реализация результатов исследования

Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу отде-лений реанимации новорождённых НИИ общей реаниматологии им.В.А.Неговского РАМН, Московском государственном медико-стоматологическом университете (МГМСУ), ГУЗ «Перинатальный центр Калининградской области» и ГАО «Региональный перинатальный центр» г. Калининграда. Разработанные практические рекомендации по ведению недоношенных новорождённых с РДСН используются во всех родовспомогательных учреждениях Калининградской области. Результаты исследований используются в учебном процессе в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, МГМСУ, и Калининградской области.


Апробация диссертации

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы клинического отдела Учреждения Российской Академии Медицинских Наук, Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуж-дены на: 6-й Сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реанима-тологов (Голицыно, 25 марта 2005г.); Ежегодной междисциплинарной научно-прак-тической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педи-атрии» (С-Петербург, 3-4 февраля 2006г.); ΙV Международном симпозиуме «Особен-ности различных форм острого повреждения лёгких» (Пиештяны, Словакия, 28-29 сентября 2006г.); V Международном симпозиуме «Острое повреждение лёгких, острый респираторный дистресс - синдром, пневмонии при критических состояниях» (Прага, Чешская Республика 2-3 июля 2007г.); Всероссийском конгрессе анесте-зиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 25-27 октября 2007г.); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная бо-лезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 16-17 октября 2007г.); VΙ Всерос-сийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 20-24 мая 2008г.); Всероссийской научной конфе-ренции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реани-матологии» (Москва, 25-26 ноября 2008г.); VІ Международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, Венгрия, 28 июня-03июля 2008г.); Все-российском Конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов с международным участием, посвящённого 100-летию академика РАМН В.А. Негов-ского (Москва, 18-20 марта 2009г.); VΙΙ Научно-практической конференции «Безо-пасность больного в анестезиологии – реаниматологии (Москва, 23-24 июня 2009г.); ΧVІ Конгрессе словацких анестезиологов (Пиештяны, Словакия, 20-22 мая 2009г.); ІІ Международном Балтийском форуме: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Калининград, 27-29 мая 2010г.); VІІІ ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, Чер-ногория, 12 –19 июня 2010г.).

Материалы диссертации изложены в методических рекомендациях: «Рес-пираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение» (МЗ Калининградской области, 2008).


Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 в рецен-зируемых журналах, входящих в Перечень ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций, представляемых на соискание учёной степени доктора медицинских наук.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах машинописи, состоит из введения, обзо-ра литературы, клинической характеристики новорождённых и методов исследо-вания, шести глав собственных исследований, включающих их обсуждение, зак-лючения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация содержит 14 таблиц, 50 рисунков и диаграмм. Указатель литературы содержит 136 отечественных и 145 иностранных источников.