На правах рукописи
| Вид материала | Автореферат |
- Печатная или на правах рукописи, 21.09kb.
- Удк 796/799: 378 , 770.24kb.
- На правах рукописи, 399.58kb.
- На правах рукописи, 726.26kb.
- На правах рукописи, 1025.8kb.
- На правах рукописи, 321.8kb.
- На правах рукописи, 552.92kb.
- На правах рукописи, 514.74kb.
- На правах рукописи, 670.06kb.
- На правах рукописи, 637.26kb.
- -
На правах рукописи
РУДОЙ
Андрей Семёнович
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
(особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения)
14.01.04 – внутренние болезни
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2010
Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вячеслав Юрьевич
доктор медицинских наук, профессор МОСКАЛЁВ Александр Витальевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич
доктор медицинских наук, профессор ЗЕМЦОВСКИЙ Эдуард Вениаминович
доктор медицинских наук, профессор НАЗАРОВ Петр Григорьевич
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»
Защита диссертации состоится « ___» ……2010 года в «___» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академия имени С.М. Кирова» МО РФ
Автореферат разослан «___» _____________2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
А.Е. ФИЛИППОВ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Хронические, в том числе кислотозависимые, заболевания органов пищеварения, по-прежнему, отличаются рецидивирующим течением, высоким уровнем трудопотерь, при этом чаще страдают лица в молодом и трудоспособном возрасте (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2002; Вахрушев Я.М., 2004; Призенцов А.А., 2004; Ткаченко Е.И., 2009). Гастродуоденальные заболевания лидируют в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 10-16%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близнюк А.И., Бова А.А., 2006).
Феноменология данной группы заболеваний значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии, нередко имея характер сочетанной патологии (Пиманов С.И., 2000; Ткаченко Е.И. и соавт., 2009), вт.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Так, высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений органов пищеварения (Беляева Е.Л., 2003; Кадурина Т.И., 2003). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезенхимального матрикса организма до настоящего времени не позволяет определить клиническую тактику ведения таких пациентов с эзофагогастродуоденальной патологией (Земцовский Э.В., 2008). Реализация различных диагностических «порогов стигматизации» обуславливает противоречивые данные о распространенности дисплазии соединительной ткани в общей популяции (от 5% до 80%) (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Викторова И.А., 2004).
Многочисленные исследования показали несовершенство диагностических критериев, невозможность молекулярного скрининга и отсутствие адекватного алгоритма диагностики ННСТ – заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительнотканную дисплазию (СТД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). В основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Трисветова Е.Л., 2003, 2005; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2005,2009; Земцовский Э.В., 2008, 2009). При СТД показано изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-X) (Глотов А.В., 2003; Schalkwijk J. et al., 2001; Zweers M.C. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и пр.) (Kinsey R. et al., 2008). Изменяется активность ростовых факторов (Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyeritz R.E., 2008; Pearson G.D. et al., 2008), возникают мутации и инактивация рецепторов трансформирующего ростового фактора-ß TGFß (Mizuguchi T., 2004; Pannu H. et al., 2005).
Вместе с тем врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее ремодуляции, дисфункция фибробластов могут предрасполагать к язвообразованию (Рабинович П.Д., 1987; Иванов И.А., 1999; Осадчук М.А., 1998; Потапова В.Б., 2004). Интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса могут служить имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрегенераторно-дистрофических изменений эпителия (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом СТД до настоящего времени не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клинико-морфологических вариантов болезни у больных с первично диагностированными эрозивно-язвенными процессами (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии H. pylori-негативности морфогенез язвы остается неясным (Peura D.A. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний – дуоденальной язвы и дистального рака желудка (Uemura N. et al., 2001; Take S. et al., 2007).
В настоящее время известно, что СТД ассоциируется с иммунодефицитным состоянием (Яковлев В.М., 1994; Глотов А.В., 2003). С другой стороны иммунные нарушения играют существенную роль в патогенезе эрозивно-язвенных заболеваний (Москалев А.В., 1999; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Кроме того, клетки иммунной системы играют важную роль в цитопротекции, оказывая мощные физиологические эффекты на организованную внеклеточную матрицу и продукцию коллагена через цитокиновую регуляцию. Так, мультифункциональный IFNγ, аннулирует эффекты стимуляции TGFß на синтез коллагена, опосредованно через фибробласты, уменьшая десмоплазию – неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-lβ, IL-6, TNFα, модулирующих деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса может определять структурную характеристику постъязвенного рубца (Симбирцев А.С., Громова Ф.Ю., 2005; Riquet F.B. et al., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Н. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004;.Yakabi K. et al., 2005; ). Однако данные об участии цитокинов в молекулярных механизмах инициации иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.
Также, остаются не изученными комплексные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем, выполняющих общую функцию поддержания динамического гомеостаза и взаимодействующие по принципу взаимной регуляции (Абрамов В.В. и соавт., 2001; Абрамова Т.Я. и соавт., 2005) при нарушениях структуры и функции соединительной ткани, являющейся важнейшей интегративной системой организма, влияющей на основные звенья физиологических и патологических процессов (Кадурина Т.И., 2000).
Многие аспекты, следовательно, требуют новых, глубоких исследований, в связи с чем сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани у лиц молодого возраста.
Гипотеза. Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.
Задачи исследования
- Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить их возможные этиологические факторы и факторы риска.
- Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.
- Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции СТД.
- Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
- Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции H. pylori в формировании морфологических изменений.
- Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
- Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологических вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.
- Разработать концепцию формирования и прогрессирования хронических кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом с диспластических синдромов и фенотипов.
Научная новизна. Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-патоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.
Доказана роль СТД в качестве одного из ведущего иммунопатогенетического звена хронического атрофического гастрита, что изменяет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода в тактике ведения и лечения заболеваний гастродуоденальной зоны. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с контаминацией H. pylori, которые указывают на существенные особенности течения и исходов заболеваний при сочетании с СТД. Впервые изучены закономерности иммунорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.
Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGFβ, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилями цитокинов в периферической крови.
Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогуморальной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.
Практическая значимость. Показана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительнотканной дисплазии. На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдромов, антропометрического и эндоскопического исследований, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-патоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.
Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД, позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВНС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клинико-диагностическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикационной терапии H. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.
Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединительнотканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны.
Концепция формирования и прогрессирования хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительнотканной дисплазии и с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.
Основные положения, выносимые на защиту.
- Наличие соединительнотканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как неблагоприятное. Частота “атипичного” болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.
- Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированности H. pylori является относительной.
- У больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированных с диспластикозависимыми процессами, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при H. pylori-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 2 типа объясняют коморбидный иммунопатогенез сочетанной патологии.
- Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования) и метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной систем в виде зависящей динамики уровня цитокинов от количественных спектральных и временных параметров ВРС, свободного оксипролина сыворотки крови, по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительнотканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатической нервной системы, общей дезадаптации и ухудшении функционального состояния организма формируется иммунопатологический ответ.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлены анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.
Апробация и публикации. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (СПб, 2004); XI съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2006); X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006); международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (СПб, 2007); международных Славяно-Балтийских научных форумах. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (СПб, 2007; 2008; 2009; 2010); VIII международном конгрессе «Кардиостим» (М, 2008; 2009); I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (СПб, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Минск, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России (М, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» (СПб, 2009); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 2009).
По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 17 статей, из них 11 в рецензируемых журналах ВАК РФ.