Наказ моз україни від 05 травня 2011 р
| Вид материала | Документы |
- Програма структурована на модуль, змістовні модулі, теми у відповідності до вимог "Рекомендації, 575.36kb.
- Назва реферату: Аптеки, завдання, функції, класифікація, вимоги до діяльності Розділ, 108.15kb.
- Наказ моз україни від 21 жовтня 2011, 3815.77kb.
- Наказ моз україни від 03 жовтня 2011, 3578.04kb.
- Наказ Генерального прокурора України від «06» травня 2011 року №52 перел І к документів,, 56.21kb.
- Наказ Генерального прокурора України від «06» травня 2011 року №52 перел І к документів,, 57.66kb.
- Наказ моз україни від 28 січня 2011 р. №39, 7215.06kb.
- Наказ моз україни від 14 липня 2011, 1358.47kb.
- Наказ моз україни від 18 березня 2011 р. №148, 2253.04kb.
- Затверджено наказ Міністерства охорони здоров’я України від 13. 07. 2005 №350, 103.8kb.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Препарати, що блокують β-адренорецептори, клонідин, дексаметазон, флувоксамін та деякі інші лікарські засоби можуть змінювати секрецію ендогенного мелатоніну. Віта-мелатонін може впливати на ефективність гормональних препаратів (естрогени, андрогени та ін.), підвищувати зв'язування бензодіазепінів зі специфічними рецепторами, тому їх одночасне застосування вимагає медичного контролю.
Віта-мелатонін може потенціювати протипухлинний ефект тамоксифену.
Допамінергічні і серотонінергічні ефекти метамфетаміну можуть підсилюватися при одночасному його застосуванні з Віта-мелатоніном.
Віта-мелатонін може потенціювати антибактеріальну дію ізоніазиду.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Аутоімунні захворювання, лімфогранулематоз, лейкоз, лімфома, мієлома, епілепсія, цукровий діабет. Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік. Одночасне застосування інгібіторів моноаміноксидази, кортикостероїдів, циклоспорину.
Побічні реакції. У деяких випадках при застосуванні препарату можуть мати місце побічні реакції. Побічні реакції розподіляються за частотою їх виникнення таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від 1/100 до 1/10), непоширені (від 1/1000 до 1/100), рідко поширені (від 1/10 000 до 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000), включаючи поодинокі повідомлення.
Інфекції та інвазії: рідко поширені – оперізувальний лишай.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко поширені – лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку серцево-судинної системи: рідко поширені – стенокардія, відчуття серцебиття.
З боку психіки: непоширені – дратівливість, підвищена збудливість, занепокоєння, безсоння, незвичні сновидіння; рідко поширені – зміна настрою, агресивність, ажитація, слізливість, раннє ранкове просинання, посилення лібідо, депресія.
З боку ЦНС: непоширені – мігрень, підвищена психомоторна активність, запаморочення, сонливість; рідко поширені – погіршення пам’яті, порушення уваги, порушення якості сну, парестезія.
З боку органів зору: рідко поширені – зниження гостроти зору, затуманеність зору, збільшена сльозотеча.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко поширені – запаморочення у разі зміни положення тіла.
Судинні порушення: рідко поширені – припливи крові.
З боку шлунково-кишкового тракту: непоширені – біль у животі, запор, сухість у роті, виразки ротової порожнини; рідко поширені – блювання, аномальні кишкові шуми, метеоризм, підвищена секреція слини, неприємний запах з рота, гастроезофагеальний рефлюкс.
З боку обміну речовин: рідко поширені – гіпертригліцеридемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія.
З боку гепатобіліарної системи: непоширені – гіпербілірубінемія; рідко поширені – підвищення активності печінкових ферментів, порушення функції печінки, відхилення від норми даних лабораторних тестів.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: непоширені – нічна пітливість, дерматит; рідко поширені – екзема, еритема, висипання, що сверблять, свербіж, сухість шкіри, псоріаз, ураження нігтів.
З боку скелетних м’язів та сполучної тканини: непоширені – біль у кінцівках; рідко поширені – м’язові спазми, біль у шиї, артрит.
З боку сечостатевої системи: непоширені – глюкозурія, протеїнурія, менопаузальні симптоми; рідко поширені – поліурія, гематурія, ніктурія, пріапізм, простатит.
Загальні порушення: непоширені – астенія, біль у грудній клітці; рідко поширені – втома, спрага.
Інші порушення: непоширені – збільшення маси тіла; рідко поширені – зміна електролітів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат не застосовують у період вагітності та годування груддю.
Діти. Досвід застосування препарату у дитячому віці відсутній.
Особливості застосування. Не застосовувати жінкам, які планують вагітність, у зв'язку з певною контрацептивною дією мелатоніну.
При застосуванні Віта-мелатоніну® слід уникати яскравого освітлення.
У пацієнтів з цирозом печінки рівень метаболізму мелатоніну знижений, тому застосовувати препарат цим хворим потрібно з обережністю.
Препарат може застосовуватися у хворих з підвищеним артеріальним тиском (особливо систолічним) та гіперхолестеринемією. При тривалому застосуванні Віта-мелатонін® знижує рівень холестерину у пацієнтів з гіперхолестеринемією, але не впливає на рівень холестерину при його нормальному вмісті в сироватці крові. Препарат знижує рівень інсуліну та глюкози в плазмі крові, тому може застосовуватися у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та гіперхолестеринемією, що супроводжуються інсулінорезистентністю (індекс НОМА вище 3 ум. од.).
З обережністю призначають при гормональних порушеннях і/або проведенні гормональної терапії, а також пацієнтам з алергічними захворюваннями.
Мелатонін викликає сонливість. З обережністю слід застосовувати препарат, якщо ймовірна сонливість може бути пов’язана з ризиком або небезпекою для здоров’я пацієнта.
Не рекомендується до застосування хворим на аутоімунні захворювання.
Хворі на такі спадкові захворювання, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози не повинні застосовувати даний препарат.
Одночасний прийом алкоголю знижує ефективність мелатоніну.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам, діяльність яких потребує підвищеної концентрації уваги та високої швидкості психомоторних реакцій.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Препарати, що блокують β-адренорецептори, клонідин, дексаметазон, флувоксамін та деякі інші лікарські засоби, можуть змінювати секрецію ендогенного мелатоніну. Віта-мелатонін® може впливати на ефективність гормональних препаратів (естрогени, андрогени та ін.), підвищувати зв'язування бензодіазепінів зі специфічними рецепторами, тому їх одночасне застосування потребує медичного контролю.
Віта-мелатонін® може потенціювати протипухлинний ефект тамоксифену.
Допамінергічні та серотонінергічні ефекти метамфетаміну можуть посилюватися при одночасному його застосуванні з Віта-мелатоніном.
Віта-мелатонін® може потенціювати антибактеріальну дію ізоніазиду.
Мелатонін може застосовуватися з лізиноприлом у супутній антигіпертензивній терапії хворих з функціональною недостатністю пінеальної залози, посилюючи його ефект.
Згідно з існуючими спостереженнями, мелатонін індукує CYP3A in vitro в концентраціях, що перевищують терапевтичні. Клінічне значення цього результату невідоме. Виникнення індукції може стати причиною зниження в плазмі крові концентрацій препаратів, що вводяться паралельно.
Флувоксамін підвищує рівень мелатоніну шляхом інгібування його метаболізму печінковими ізоферментами CYP1A2 та CYP2C19 цитохрому P450 (CYP). Слід уникати такої комбінації.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують 5- чи 8-метоксипсорален, що підвищує рівень мелатоніну за допомогою інгібування його метаболізму.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують циметидин - інгібітор CYP2D, що підвищує рівень мелатоніну у плазмі крові шляхом пригнічення його метаболізму.
Паління може знижувати рівень мелатоніну шляхом індукції CYP1A2.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують естрогени (наприклад контрацептиви або замісну гормонотерапію), оскільки рівень мелатоніну зростає через гальмування його метаболізму CYP1A1 і CYP1A2.
CYP1A2-інгібітори, такі як хінолони, можуть сприяти посиленню дії мелатоніну.
CYP1A2-індуктори, такі як карбамазепін і рифампіцин, можуть сприяти зниженню концентрації мелатоніну в плазмі крові.
Наказ МОЗ України від 05 травня 2011 р. № 261
ГЕМЦИБІН
ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 200 мг у флаконах № 1 UA/7994/01/01 ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 1000 мг у флаконах № 1 UA/7994/01/02
Актавіс груп АТ Ісландiя Сіндан Фарма СРЛ, Румунія;
Актавіс Італія С.п.А, Iталiя Румунія/
Італія
Протипоказання:
- Підвищена чутливість до компонентів препарату.
- Вагітність та період годування груддю.
- Ниркова недостатність (при швидкості клубочкової фільтрації < 30 мл/хв).
Побічні реакції.
До найпоширеніших побічних ефектів при застосуванні Гемцибіну належать такі: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, підвищені рівні трансаміназ (AST/ALT) і лужної фосфатази печінки, про що повідомлялося у майже 60 % пацієнтів; протеїнурія й гематурія, про що повідомлялося у приблизно 50 % пацієнтів; задишка, про яку повідомлялося у 10-40 % пацієнтів (особливо часто розвивалася у пацієнтів з раком легені); алергічні шкірні висипання, зафіксовані у майже 25 % пацієнтів, при цьому 10 % пацієнтів скаржилися на свербіж.
Частота виникнення і ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від дози, швидкості інфузії та інтервалів між інфузіями. Побічними ефектами, що вимагають обмеження дози, є зниження числа тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.
За частотою виникнення побічні ефекти класифікуються таким чином: дуже поширені ( ≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко поширені
(від ≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000), невідомі (не піддаються оцінці на основі наявних даних).
З боку серцево-судинної системи
Рідко: інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія (переважно надшлуночкова).
З боку кровоносної й лімфaтичної систем
Широко поширені: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія 3-го ступеня тяжкості = 19,3 %; 4-го ступеня тяжкості = 6 %.
Мієлосупресія, як правило, легка або помірна, така, що переважно позначається на числі гранулоцитів.
Поширені: підвищення температури при нейтропенії.
Дуже рідко: тромбоцитоз.
З боку нервової системи
Дуже поширені: сонливість.
Поширені: біль.
З боку дихальних шляхів, органів грудної порожнини й медіастинальні порушення
Дуже поширені: задишка. Як правило, легка й нетривала, рідко вимагає обмеження дози й зазвичай минає без проведення якої-небудь спеціальної терапії.
Непоширені: набряк легенів. Бронхоспазм зазвичай легкий та нетривалий, проте може бути потрібним проведення парентеральної терапії. Інтерстиціальний пневмоніт.
Рідко поширені: гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих.
У разі набряку легенів, інтерстиціального пневмоніту або ARDS може з’явитися необхідність у припиненні прийому Гемцибіну. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.
З боку травного тракту
Дуже поширені: нудота, блювання. Дані побічні ефекти вимагають проведення терапії приблизно у 20 % пацієнтів. Ці побічні дії рідко потребують зміни дозування та легко коригуються протиблювотними засобами.
Поширені: діарея, запор, стоматит.
З боку сечостатевої системи
Дуже поширені: легка протеїнурія, гематурія. Обидві рідко клінічно значущі і, як правило, не пов'язані з якими-небудь змінами у рівнях сироваткового креатиніну або сечовини.
Рідко поширені: ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.
З боку шкірu і nридатків шкіри
Широко поширені: алергічні висипи, що часто супроводжуються свербежем. Висипи, як правило, маловиражені, не вимагають обмеження дози й усуваються за допомогою місцевої терапії.
Поширені: алопеція (зазвичай легка з мінімальною втратою волосся). Еритема.
Рідко поширені: лущення, утворення везикул і виразок, виразка.
Дуже рідко поширені: тяжкі реакції з боку шкіри, включаючи десквамацію та бульозне висипання.
Порушення метаболізму та живлення
Поширені: анорексія.
Ускладнення після поразок, інтоксикації та процедур
Радіаційна токсичність й ретроспективна реакція на радіацію.
З боку судин
Рідко поширені: знижений тиск.
Дуже рідко поширені: клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрени.
Загальні розлади і реакції у місці введення
Дуже поширені: набряк/набряк легенів, зазвичай легкий або помірний, рідко вимагає обмеження дози і, як правило, усувається за допомогою лікування. Механізм токсичності невідомий. Це не пов'язано із серцевою, печінковою або нирковою недостатністю. Грипоподібні симптоми. Поширенішими симптомами є підвищення температури, головний біль, біль у спині, тремтіння, біль у м'язах, слабкість, нездужання й анорексія. Також повідомлялося про кашель, риніт, потовиділення та розлади сну. Підвищена температура і слабкість також виявляються ізольовано.
Поширені: підвищена температура, озноб, слабкість.
Рідко поширені: набряк обличчя.
З боку імунної системи
Дуже рідко поширені : анафілактоїдна реакція.
З боку гепатобіліарного тракту
Дуже поширені: підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфераза (АSТ), аланін амінотрансфераза (АLТ) та алкілфосфатаза печінки.
Поширені: підвищений білірубін.
Рідко поширені: підвищена гамма-глутамілтрансфераза (GGT).
Гемцибін у комбінації з паклітакселом
Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс паклітаксел порівняно з тільки паклітакселом).
Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 5,7 % проти 1,9 %; G4: 1,1 % проти 0,4 %); тромбоцити (G3: 5,3 % проти 0 %; G4: 0,4 % проти 0 %); нейтрофіли/гранулоцити (G3: 31,3 % проти 4,2 %; G4: 17,2 % проти 6,6 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 4,6 % проти 1,2 %; G4: 0,4 % проти 0 %). Негематологічна токсичність: втома (G3: 5,7 % проти 1,2 %; G4: 0,8 % проти 0,4 %); діарея (G3: 3,1 % проти 1,9 %; G4: 0 % проти 0 %).
Гемцибін у комбінації з цисплатином
Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс цисплатин порівняно з MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин та цисплатин)): Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 24 % проти 16 %; G4: 4 % проти 2 %); тромбоцити (G3: 29 % проти 8 %; G4: 29 % проти 13 %).
Негематологічна токсичність: нудота й блювання (G3: 22 % проти 19 %; G4: 0 % проти 2 %); діарея (G3: 3 % проти 8 %; G4: 0 % проти 1 %); інфекція (G3: 2 % проти 10 %; G4: 1 % проти
5 %); стоматит (G3: 1 % проти 18 %; G4: 0 % проти 4 %).
Гемцибін у комбінації з карбоплатином
Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс карбоплатин порівняно з тільки карбоплатином):
Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 22,3 % проти 5,7 %; G4: 5,1 % проти 2,3 %); нейтрофіли (G3: 41,7 % проти 10,9 %; G4: 28,6 % проти 1,1 %); тромбоцити (G3: 30,3 % проти 10,3 %; G4: 4,6 % проти 1,1 %). Негематологічна токсичність: кровотеча (G3: 1,8 % проти
0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 1,1 % проти 0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); інфекція, що не супроводжується нейтропенією (G3: 0 % проти 0 %; G4: 0,6 % проти 0,0 %).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітним застосування Гемцибіну протипоказане через потенційну загpозу для плода, оскільки доведена його ембріотоксична дія.
Жінкам, які отримують Гемцибін, слід припинити годування груддю через потенційну небезпеку для дитини.
Діти.
Гемцибін вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази I та II у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечності гемцитабіну у дітей, тому препарат не рекомендують застосовувати у дітей.
Особливі заходи безпеки.
До роботи з цитотоксичними препаратами вагітний жіночий персонал не допускається. Відновлення препарату повинне здійснюватися персоналом, який пройшов відповідну підготовку. Операції слід проводити у спеціальній зоні. Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового використання. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, око негайно ретельно промивають водою.
При використанні всіх шприців і систем слід користуватися переходниками "Luer". Рекомендується користуватися голками з великим діаметром каналу, що дозволяє мінімізувати тиск та утворення аерозолів. Останнє також можна мінімізувати, використовуючи випускну голку.
З інструментами, використовуваними для відновлення Гемцибіну, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони та ін.) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Відходи спалюють. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивають в каналізацію рясною кількістю води.
Особливості застосування.
При збільшенні тривалоcтi і частоти введення доз підвищується токсичність.
Застосування Гемцибіну може спричинити мієлосупресію, що проявляється в лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід починати з обережністю. Точно так, як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцибіну із одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.
Пацієнти, які одержують Гемцибін, повинні перебувати під пильним спостереженням. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти число тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.
Їх рівні в периферичній крові можуть знижуватися і після припинення прийому Гемцибіну.
Застосування Гемцибіну в пацієнтів із супутніми метастазами в печінці або гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності.
Застосування Гемцибіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, яке супроводжується тромбоцитопенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися й після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.
Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.
Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось. У зв'язку з цим чоловікам, які приймають Гецибін, рекомендується дотримуватися заходів контрацепції під час лікування і в подальші півроку, а також перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу заморожування сперми, оскільки застосування Гемцибіну може призвести до безпліддя.
Було встановлено, що вірогідність виникнення побічних ефектів з боку дихальних шляхів у пацієнтів з раком легені й метастазами в легені вища, ніж при інших пухлинах, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів цієї групи.
Інтерстиціальний пневмоніт, що супроводжується легеневими інфільтратами, був зафіксований у менше ніж 1 % пацієнтів. У цих випадках застосування Гемцибіну припиняли. У цих випадках допомогають стероїди. Тяжкі, хоча рідко призводять до летального результату, побічні ефекти з боку легенів, такі як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), були менш поширеними або поодинокими. У таких випадках застосування Гемцибіну слід припинити. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.
Особливості пpиготування розчину для інфузії
Для відновлення препарату можна використовувати тільки стерильний 0,9% розчин натрію хлориду без додавання консервантів. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась, тому змішувати Гемцибін з іншими препаратами у процесі відновлення не рекомендується. Максимальна концентрація для Гемцибіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При відновленні препарату в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, можна не досягти повного розчинення, тому таких концентрацій слід уникати.
Для приготування розчину слід додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень дає концентрацію гемцитабіну, що становить 38 мг/мл. Загальний об'єм після відновлення - 5,26 мл або 26,3 мл при використанні флаконів місткістю 200 мг або 1 г відповідно. При взятті всього вмісту флакона отримують 200 мг або 1 г гемцитабіну відповідно. Препарат треба застосовувати негайно або розводити за допомогою стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені розчини застосовують негайно або зберігають протягом доби, якщо вони приготовані у відповідних контрольованих асептичних умовах. Перед введенням розчин слід оглянути візуально на наявність сторонніх частин і забарвлення.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Оскільки Гемцибін може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Радіотерaпія
Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу опромінювання, схему, за якою проводиться радіотерапія, тканину-мішень та масу опромінюваних тканин.
Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемцибін у дозі 1 000 мг/м2 вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легені, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4795 см3).
Під час подальших досліджень, наприклад, дослідження II етапу при недрібноклітинному раку легені, була встановлена доцільність застосування гемцитабіну в менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м2, чотири рази) і цисплатином (80 мг/м2, двічі) протягом 6 тижнів. Під час декількох досліджень I-II етапів при недрібноклітинному раку легені й раку підшлункової залози була встановлена можливість застосування тільки гемцитабіну в дозі до 300 мг/м2 на тиждень у комбінації з радіотерапією. Виходячи з результатів цих досліджень, можуть бути розроблені рекомендації з проведення радіотерапії з одночасним застосуванням гемцитабіну при недрібноклітинному раку легені. Проте, оптимальний режим безпечного застосування Гемцибіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.
Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемцибіну понад 7 днів до/після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії. Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до компонентів препарату.
- Ниркова недостатність (при швидкості клубочкової фільтрації < 30 мл/хв).
Побічні реакції.
Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60 % пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50 % пацієнтів); ядуха (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі свербежем – у 10 % пацієнтів).
Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.
При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростають.
За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).
З боку системи крові та лімфатичної системи
Дуже поширені: лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня у 19,3 % хворих; 4 ступеня – у 6 % хворих), тромбоцитопенія, анемія.
Поширені: фебрильна нейтропенія.
Поодинокі: тромбоцитоз.
З боку імунної системи
Поодинокі: анафілактоїдні реакції.
З боку метаболізму
Поширені: анорексія.
З боку нервової системи
Поширені: головний біль, безсоння, сонливість.
З боку серцевої системи
Рідко поширені: інфаркт міокарда.
З боку судинної системи
Рідко поширені: артеріальна гіпотензія, набряки.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже поширені: ядуха (в більшості випадків легкої тяжкості, що швидко минає без лікування).
Поширені: кашель, риніт.
Непоширені: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкого ступеня тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія).
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені: блювання, нудота.
Поширені: діарея, стоматит і виразки слизової оболонки порожнини рота, запор.
З боку гепатобіліарної системи
Дуже поширені: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази.
Поширені: підвищення рівня білірубіну.
Рідко поширені: підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже поширені: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.
Поширені: шкірний свербіж, посилене потовиділення.
Рідко поширені: виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.
Поодинокі: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання.
З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин
Поширені: біль у спині, міалгія.
З боку нирок та сечовидільної системи
Дуже поширені: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.
Ефекти загального характеру та місцеві реакції
Дуже поширені: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія і анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).
Поширені: підвищення температури тіла, астенія, озноб.
Рідко поширені: реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).
Травми, отруєння і ускладнення процедур
Повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією.
Були відмічені такі небажані ефекти, як порушення мозкового кровообігу, аритмії (переважно надшлуночкові), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени, набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, ішемічний коліт, серйозні гепатотоксичні ефекти (зокрема печінкова недостатність із летальним наслідком), тяжкі шкірні реакції (включаючи десквамацію і бульозні висипання, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона), ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром, повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітним застосування Гемцибіну протипоказане через потенційну загpозу для плода, оскільки доведена його ембріотоксична дія.
Жінкам, які отримують Гемцибін, слід припинити годування груддю через потенційну небезпеку для дитини.
Діти.
Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.
Особливі заходи безпеки.
До роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення препарату повинне здійснюватися персоналом, який пройшов відповідну підготовку. Операції слід проводити у спеціальній зоні. Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового використання. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, очі негайно ретельно промивають водою.
При використанні всіх шприців і систем слід користуватися перехідниками "Luer". Рекомендується користуватися голками з великим діаметром каналу, що дає змогу мінімізувати тиск та утворення аерозолів. Останнє також можна мінімізувати, використовуючи випускну голку.
З інструментами, використовуваними для відновлення Гемцибіну, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони тощо) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Відходи спалюють. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивають у каналізацію великою кількістю води.
Особливості застосування.
При збільшенні тривалоcтi і частоти введення доз підвищується токсичність.
Застосування Гемцибіну може спричинити мієлосупресію, що проявляється в лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід починати з обережністю. Як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцибіну із одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.
Пацієнти, які одержують Гемцибін, повинні перебувати під пильним спостереженням. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти число тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.
Їх рівні в периферичній крові можуть знижуватися і після припинення прийому Гемцибіну.
Застосування Гемцибіну у пацієнтів із супутніми метастазами в печінці або гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності.
Застосування Гемцибіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися й після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.
Мутагенез. Під час біологічного випробування in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.
Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось. У зв'язку з цим чоловікам, які приймають Гемцибін, рекомендується дотримуватися заходів контрацепції під час лікування і в подальші півроку, а також перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу заморожування сперми, оскільки застосування Гемцибіну може призвести до безпліддя.
Було встановлено, що вірогідність виникнення побічних ефектів з боку дихальних шляхів у пацієнтів з раком легені й метастазами в легені вища, ніж при інших пухлинах, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів цієї групи.
Інтерстиціальний пневмоніт, що супроводжується легеневими інфільтратами, був зафіксований у менше ніж 1 % пацієнтів. У цих випадках застосування Гемцибіну припиняли. За таких обставин допомагають стероїди. Тяжкі, але такі, що рідко призводять до летального наслідку, побічні ефекти з боку легенів, такі як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), були менш поширеними або поодинокими. У таких випадках застосування Гемцибіну слід припинити. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.
Особливості пpиготування розчину для інфузії
Для відновлення препарату можна використовувати тільки стерильний 0,9 % розчин натрію хлориду без додавання консервантів. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась, тому змішувати Гемцибін з іншими препаратами у процесі відновлення не рекомендується. Максимальна концентрація для Гемцибіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При відновленні препарату в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, можна не досягти повного розчинення, тому таких концентрацій потрібно уникати.
Для приготування розчину слід додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень дає концентрацію гемцитабіну, що становить 38 мг/мл. Загальний об'єм після відновлення – 5,26 мл або 26,3 мл при використанні флаконів місткістю 200 мг або 1 г відповідно. При взятті всього вмісту флакона отримують 200 мг або 1 г гемцитабіну відповідно. Препарат треба застосовувати негайно або розводити за допомогою стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені розчини застосовують негайно або зберігають протягом доби, якщо вони приготовані у відповідних контрольованих асептичних умовах. Перед введенням розчин слід оглянути візуально на наявність сторонніх частин і зміни забарвлення.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Оскільки Гемцибін може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.
Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів).
Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу опромінювання, схему, за якою проводиться радіотерапія, тканину-мішень та масу опромінюваних тканин.
Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемцибін у дозі 1 000 мг/м2 вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легені, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4795 см3).
Під час подальших досліджень, наприклад дослідження II етапу при недрібноклітинному раку легені, була встановлена доцільність застосування гемцитабіну в менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м2, чотири рази) і цисплатином (80 мг/м2, двічі) протягом 6 тижнів. Під час декількох досліджень I-II етапів при недрібноклітинному раку легені й раку підшлункової залози була встановлена можливість застосування тільки гемцитабіну в дозі до 300 мг/м2 на тиждень у комбінації з радіотерапією. На основі результатів цих досліджень можна розробити рекомендації для проведення радіотерапії з одночасним застосуванням гемцитабіну при недрібноклітинному раку легені. Проте оптимальний режим безпечного застосування Гемцибіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.
Послідовна променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів)
Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемцибіну понад 7 днів до/після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають, або щонайменше через тиждень після радіотерапії. Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.
Інші види взаємодії
Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
Наказ МОЗ України від 05 травня 2011 р. № 261
БАЄТА
розчин для ін'єкцій, 250 мкг/мл по 1,2 мл або по 2,4 мл у скляному картриджі, укомплектованому у шприц-ручку №1 UA/7896/01/01
Ліллі Фарма Фертігунг унд Дістрібьюшен ГмбХ і Ко. КГ Нiмеччина Вокхард Лтд, Великобританія;
Бакстер Фармасьютікал Солюшнс ЛЛС, США;
Елі Ліллі енд Компані, США;
пакувальник: Ліллі Фарма Фертігунг унд Дістрібьюшен ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина