Хронический гастрит типа в как фактор, способствующий развитию вирусного гепатита а

Вид материала

Диплом

Содержание Обґрунтування диференційованого призначення гепатопротекторів для лікування хворих на хронічні токсичні гепатити Українська військово-медична академія, Київ, Українська медична стоматологічна академія, Полтава (Украина) Матеріали і методи. Результати та їх обговорення. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения. - К.: Демос, 1999. - 312 с. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1993. - 544 с. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. - М.: Медицина, 1988. - 304 с. Britton R.S., Bacon B.R. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis // Hepato Gastroenterol. - 1994. - Vol. 41 Niederau C. Free radicals science: the long road from basic science to clinical medicine // Hepato-Gastroenterol. - 1994. - Vol.

Подобный материал:

• Бесприборные ифа тест-системы для дифференциации гепатитов а, В, с дробченко С. Н.,, 46.32kb.
• Иммунологические особенности острого вирусного гепатита в в зависимости от исходов, 255.83kb.
• Граф логической структуры темы “Хронический гастрит у детей”, 54.15kb.
• «заболевания органов пищеварения», 625.96kb.
• Незаконная миграция, как фактор способствующий наркобизнесу и нелегальным оборотом, 33.26kb.
• Ьным распространением, часто тяжелым и длительным течением, неблагоприятными последствиями, 73.48kb.
• Рекомендации по применению препарата профеталь® в терапии хронического вирусного гепатита, 24.33kb.
• «Всё о вирусном гепатите», 196.8kb.
• Лечение грязью на яровом, 569.63kb.
• Методические рекомендации для студентов III курса стоматологического факультета для, 522.54kb.

ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ПРИЗНАЧЕННЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ТОКСИЧНІ ГЕПАТИТИ

Дегтярьова І.І., Скрипник І.М., Скопіченко С.В.

Українська військово-медична академія, Київ, Українська медична стоматологічна академія, Полтава (Украина)

Встановлений ушкоджуючий вплив на організм людини продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), вільних радикалів та їх метаболітів. Реакційно-здатні види кисню (гідроксильний радикал (ОН^-), супероксид кисню (О₂^-), перекис водню (Н₂О₂), відіграють значну роль в ушкодженні тканин, впливаючи на молекули-мішені [15]. Для лікування захворювань органів травлення: гострих і хронічних панкреатитів, хронічних гепатитів, виразкової хвороби, запальних захворювань товстої кишки, дисбактеріозу кишечнику застосовують антиоксиданти (-токоферол, вітаміни А і С, групи В, мікроелементи – цинк, селен [3,6,10,13]. Серед класичних прямих антиоксидантів виділяють ферментні і неферментні захисні системи: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глютатіонпероксидаза, вітаміни Е, С. Серед непрямих антиоксидантів виділяють вітаміни групи В, іони заліза, міді, каротини, каротиноїди, які стимулюють білковосинтетичні і енергетичні процеси, окисне фосфорилювання у мітохондріях клітин, усувають тканинну гіпоксію і відтворюють імуномодулюючий ефект. До антиоксидантів відносять отримані з розторопші плямистої препарати (легалон, карсил, лепротек) з мембраностабілізуючою дією, активною речовиною котрих є силімарин. Ці лікарські засоби інгібують ПОЛ клітинних і субклітинних мембран, перш за все гепатоцитів, особливо якщо до їх складу входять вітаміни групи А, В, С, Е [12].

Мембраностабілізуючою дією володіють препарати полієнфосфатіділхоліну (есенціале-форте Н, ліпостабіл), які здатні реконструювати клітинні мембранні системи, які зазнають ушкоджень внаслідок різноманітних токсичних агентів (алкоголь, медикаменти, хімічні агенти, радіація), вірусної інфекції та ін. Ці препарати здатні “вбудовуватися” у мембрани клітин, відновлюючи не лише їх резистентність, але й активність мембранозв’язаних ферментів [1]. Есенціальні фосфоліпіди, основним компонентом яких являється фосфатіділхолін з високим вмістом поліненасичених жирних кислот, крім мембраностабілізуючої, антиоксидантної дії володіють помірним гіполіпідемічним ефектом, збільшуючи вміст у крові фракції ліпопротеїдів високої щільності; гіпоглікемічною дією, оскільки здатні підвищувати чутливість клітинних рецепторів до інсуліну. Поряд з цим, доведений дезагрегаційний ефект цих препаратів [3].

В результаті хронічної алкогольної (етанолової) інтоксикації у щурів в тканині печінки у значній кількості визначаються вуглеводвмісткі радикали, які є метаболітами і утворюються при пероксидації ліпідів клітинних і субклітинних мембран. Внаслідок хронічного перенавантаження печінки етанолом прискорюються процеси ліпідної пероксидації і значно збільшується концентрація метаболітів ПОЛ [12].

Етанол здатний викликати продукцію радикалів неліпідного походження, стимулювати мікросомальну проліферацію і сприяє підвищенню активності цитохрому Р₄₅₀ і НАДФН-цитохром Р₄₅₀-редуктази, внаслідок чого збільшується утворення супероксиду водню через Р₄₅₀–каталітичний цикл, утворюються гідроксітил - радикали, які інтенсифікують вільно-радикальне окислення ліпідів. Хронічне вживання етанолу призводить до порушення мітохондріального дихального ланцюга і утворення супероксидних радикалів. З супероксидів за допомогою альдегідоксидази утворюється основний метаболіт етанолу - ацетальальдегід. Збільшення концентрації малонового діальдегіду (МДА) і супероксидів у тканині печінки являється наслідком хронічного зловживання алкоголем, що призводить до ініціації продукції пошкоджуючих мембранні структури клітин гідроксильних радикалів. Утворення хемочутливих вільних радикалів може ініцюювати запальні процеси при алкогольних гепатитах, а утворення продуктів ПОЛ інгібується антиоксидантами і хелатами заліза [13].

Медіатором патологічного фіброгенезу в печінці являється активація і проліферація ліпоцитів (клітин Іто), які змінюють свою функцію і розпочинають синтезувати патологічні колагени - замість проколагену ІІІ колаген І. При цьому збільшується продукція ліпоцитами сумарної кількості колагену (І, ІІІ, ІV). Продукти ПОЛ безпосередньо впливають на ліпоцити, зокрема, МДА стимулюють продукцію колагену і, таким чином, фіброгенез у печінці, а також безпосередньо стимулюють колагеноутворення в культурі ліпоцитів щурів [12].

Встановлено, що продукти альдегідів можуть активувати також і купферовські клітини шляхом вивільнення профіброгенних цитокінів - ₁-фактора росту пухлин [15]. На експериментальній моделі алкогольного фіброзу печінки доведено, що у ній прискорюється ПОЛ, зокрема збільшується концентрація МДА. Таким чином, при алкогольних ураженнях печінки інтенсифікація ПОЛ, кількість його продуктів та інших вільних радикалів знаходиться у прямому кореляційному зв’язку з запаленням і фіброзом печінкової паренхіми, що є патофізіологічною основою хронічних токсичних гепатитів (ХТГ), а також має велике значення для розробки лікувальних комплексів з включенням до них гепатопротекторів-антиоксидантів.

Патогенез ХТГ, пов’язаних з впливом малих доз радіації, деяких медикаментозних, пестицидних, вірусних уражень, які супроводжуються утворенням гепатонекрозів та цитолітичним синдромом, залежить від впливу вільних радикалів, в т.ч. і продуктів ПОЛ на окислювальне фосфорилювання дихального ланцюга мітохондрій гепатоцитів, детоксичну, синтетичну функцію печінки, інтенсивність колагеноутворення і, таким чином, процесів фібротизації у ній. В свою чергу прискорення ПОЛ клітинних і субклітинних мембран призводить до зниження резистентності гепатоцитів, а останнє відображається на функціональній здатності клітин і є додатковим джерелом утворення метаболітів пероксидації ліпідів, які також пригнічують функціональну здатність купферовських клітин і ліпоцитів, стимулюючи продукцію колагену, тобто процеси фібротизації у печінковій тканині.

Впродовж останніх десятиріч для лікування хронічних гепатитів застосовуються гепатопротектори з різними механізмами дії: есенціальні фосфоліпіди- “репаранти” мембран (есенціале, ліпостабіл, ліпін); іонні стабілізатори мембран – антиоксиданти (силімаринвмісткі – легалон, симепар, гепатофальк-планта, антраль); препарати адеметіоніну (гептрал), механізм дії якого складний і сполучає у собі антиоксидантну, антидепресивну дії, а також здатність стимулювати синтетичну і холесекреторну функцію печінки [5, 7].

Вираженою гепатопротекторною, антиоксидантною та імуномодулюючою дією володіють препарати цинку (намацит, триовіт), оскільки іони цинку входять до складу основного ферменту антиоксидантної системи – СОД, яка гальмує процеси ПОЛ, ферментів – регуляторів бластної трансформації клітинних субпопуляцій Т-системи імунітету, що особливо важливо при алкогольному ураженні печінки, так як ферменти метаболізму етанолу і ацетальдегід – алкоголь- і ацетальдегідрогеназа також є цинквмісткими [12].

Мета роботи – в порівняльному аспекті на підставі вивчення клініко-лабораторних паралелей, стану ПОЛ і АОС оцінити ефективність застосування при хронічних гепатитах токсичної етіології гепатопротекторів з різними механізмами дії (гептралу, есенціале Н, намациту та їх комбінацій).

Матеріали і методи. Обстежено 89 хворих на ХТГ, які були розподілені на 5 груп:

І група – 12 хворих на ХТГ алкогольної етіології, у 2-х з яких мав місце холестатичний синдром, отримували гептрал у дозі 400 мг внутрішньовенно або інфузійно на 0,9% розчині натрію хлориду 200 мл і 400 мг внутрішньом’язево на протязі 10 днів з послідуючим переходом на пероральний прийом препарату також по 400 мг 2 рази на день – до 30 днів;

ІІ група - 24 хворих на ХТГ (14 - алкогольної і 10 - радіаційної етіології), яким призначався есенціале Н по 5 мл внутрішньовенно струминно з одночасним пероральним прийомом по 2 капсули 3 рази в день – 10 днів з послідуючим переходом на прийом капсул – по 2 капсули 3 рази на день - до 60 днів;

ІІІ група – 18 хворих на ХТГ (10 – алкогольної і 8 – радіаційної етіології), яким призначався симепар по 1 капсулі 3 рази на добу – 30 днів;

ІV група – 17 хворих на ХТГ (10 – алкогольної і 7 – радіаційної етіології), яким призначався лікувальний комплекс, аналогічний ІІІ групі з додатковим включенням намациту по 2 таблетки (1,5 г) 3 рази в день 30 днів;

V група – 18 хворих на ХТГ (13 - алкогольної, 5 - радіаційної), які отримували лікувальний комплекс аналогічний ІV групі з додатковим введенням лактулози (дуфалаку) по 1 г/кг маси тіла, середньодобова доза 60-80 мл сиропу; курс лікування 2-4 тижні.

Використовували зручну в практиці охорони здоров’я власну робочу класифікацію (І.І. Дегтярьова, І.М. Скрипник, 2000), у якій виділяють токсичні гепатити в залежності від етіологічного чинника (алкогольні, медикаментозні, хімічні, радіаційні). ХТГ характеризувалися мінімально або помірно вираженими клініко-лабораторними, ультрасонографічними змінами. У всіх хворих було проведене серодіагностичне обстеження, на підставі якого можна було виключити перенесені у минулому вірусні гепатити В чи С.

Діагноз ХТГ встановлювався на підставі клінічної картини, ультрасонографії, лабораторних досліджень (трансамінази, гаммаглютамілтранспептидаза, лужна фосфатаза, білірубін, протеїнограма, тимолова проба, коагулограма). Стан дезінтоксикаційної функції печінки оцінювали за активністю аргінази, перекисного окислення ліпідів - за концентрацією МДА [8], антиоксидантного захисту – за активністю СОД [14] .

Математико-статистичний аналіз результатів проводили з використанням t критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення. У хворих І групи, які отримували гептрал, спостерігалась виражена позитивна динаміка клінічних проявів захворювання: на 14-16 день від початку лікування зникали або зменшувались астеновегетативний, диспепсичний, больовий, холестатичний синдроми. Спостерігалася позитивна динаміка усіх біохімічних показників, які відображають функціональну активність печінки (у 9 хворих повна їх нормалізація, у 3 – значне їх покращення). У 6 хворих з цієї групи до лікування помірно, а у 6 останніх - значно знижувалась активність аргінази (0,360,07 ммоль/год/л проти 1,330,08 ммоль/год/л в контролі, Р<0,05), що відображає пригнічення детоксикуючої функції печінки. Після лікування адеметіоніном у 6 хворих відмічалась нормалізація активності аргінази крові, у 6-ти – значне підвищення її активності. Концентрація МДА у крові хворих на ХТГ складала 1,410,06 мкмоль/л при нормі 0,310,02 мкмоль/л (р<0,05); до лікування 2,050,04 мкмоль/л. Отже, інтенсивність ПОЛ на фоні терапії була пригнічена в 1,5 рази порівняно з вихідним рівнем, але залишалась в 4,5 рази підвищеною, порівняно з показниками у практично здорових. Активність СОД крові хворих на ХТГ після лікування гептралом підвищувалась в 1,9 рази (4,620,06 акт. Hb од. проти 2,40,04 акт. Нb од. до лікування; р<0,05), проте залишалась зниженою в 1,8 рази порівняно з нормою. Гептрал – гепатопротектор з антиоксидантною, центральною антидепресивною дією, особливо при алкогольній інтоксикації, є донатором метильних груп і стимулює біосинтез ендогенних фосфоліпідів, які приймають участь у репарації ушкоджених мембран гепатоцитів. Адеметіонін стимулює систему мікросомальної фракції Р₄₅₀, підвищує дезінтоксикаційну і, перш за все, сечовиноутворюючу функцію печінки шляхом активації аргінази. Відомо, що гептрал також ініціює синтез поліамінів, які є стимуляторами білкового синтезу та активності орнітиндекарбоксилази. Крім того, адеметіонін сприяє підвищенню холесекреторної функції печінки, і таким чином, показаний для лікування хворих на ХТГ та цирози печінки з холестатичним компонентом [9].

У хворих ІІ групи, які отримували есенціале Н, на 14-20 день від початку лікування зменшувались або зникали клінічні прояви захворювання (астеновегетативний, диспепсичний синдроми). Спостерігалася позитивна динаміка всіх досліджуваних біохімічних показників, особливо активності трансаміназ крові; усунення холестатичного синдрому і підвищення синтетичної функції печінки. На тлі лікування есенціале Н підвищилась активність аргінази крові (0,740,07 ммоль/год/л проти 0,360,05 ммоль/год/л до лікування; Р 0,05), зменшилась концентрація МДА крові (1,250,08 мкмоль/л проти 1,950,09 мкмоль/л до лікування; Р0,05) та підвищилась активність СОД (3,940,08 акт.Нb од. проти 2,30,06 акт. Нb од. до лікування; Р 0,05).

Есенціальні фосфоліпіди включаються у клітинні і субклітинні мембрани гепатоциту, усуваючи цитолітичний синдром, відтворюють антиоксидантний ефект, через простагландіновий механізм покращують функціональну активність гепатоциту [5]. Таким чином, застосування есенціале Н в комплексній терапії ХТГ сприяє усуненню клінічних проявів захворювання, нормалізації прооксидантно-антиоксидантного балансу, підвищенню дезінтоксикаційної функції печінки, що однак менш виражено, ніж при застосуванні гептралу. За результатами динамічної міжфазної тензіометрії сироватки крові встановлено, що найбільш позитивний вплив есенціале Н відтворює при алкогольному, токсичному та хронічному вірусному гепатиті С [1].

У хворих ІІІ групи після лікування симепаром на 14-18 день від початку лікування спостерігалась аналогічна позитивна динаміка клінічних і лабораторних показників, за виключенням дещо меншого впливу препарату на астеновегетативний, цитолітичний синдроми порівняно з гептралом. Концентрація МДА крові після лікування зменшилась у 1,6 рази (1,230,07 мкмоль/л проти 2,050,04 мкмоль/л, Р0,05; при нормі 0,310,02 мкмоль/л). Незважаючи на зменшення концентрації МДА, вона залишалась підвищеною у 3,8 рази. Активність СОД крові після лікування підвищилась в 2 рази (з 2,40,04 акт.Нb од. до 4,780,05 акт.Нb од.; Р0,05). Симепар сприяє покращенню зниженої у хворих на ХТГ детоксикуючої функції печінки, про що свідчить зростання в 2,5 рази активності аргінази крові (1,040,11 ммоль/год/л проти 0,580,09 ммоль/год/л; Р 0,05).

Симепар (1 капсула містить силімарину 70 мг, вітамінів В₁ - 4мг, В₂ - 4 мг, В₆- 4 мг, В₁₂ - 1,2 мкг, нікотинаміду - 12 мг, пантотенату кальцію - 8 мг) гепатопротектор - антиоксидант, активною речовиною якого є силімарин з розторопші плямистої, який регулює проникність мембрани гепатоциту є її іонним стабілізатором. Вітаміни, які входять до складу симепару, регулюють обмін білка, стимулюючи білковосинтетичну функцію печінки на рівні ДНК, РНК і елонгації поліпептидного ланцюга, а також сприяє синтезу АТФ і усуненню гіпоксії, що зумовлює підвищення резистентності гепатоцитів, прискоренню регенераторних процесів у паренхімі печінки і покращенню її детоксикуючої функції [4].

ІV група хворих на ХТГ, які отримували аналогічний IІІ групі лікувальний комплекс з додатковим включенням намациту, мала більш виражену позитивну динаміку клінічних проявів захворювання: значно зменшувались або зникали прояви астеновегетативного, больового і диспепсичного синдромів, гепатомегалії. Аналогічних змін зазнавали лабораторні показники: зникали явища цитолізу, холестазу і жовтухи, якщо вони мали місце, не відмічалось проявів імунозапального синдрому. Включення намациту сприяло більш позитивній динаміці нормалізації показників ПОЛ та АОС: концентрація МДА крові знизилась у 2,1 рази (0,960,06 мкмоль/л проти 2,050,04 мкмоль/л; Р0,05). Активність СОД крові підвищилась максимально порівняно з попередніми трьома групами (6,10,07 акт.Hb од. проти 2,40,06; Р0,05), однак залишалась у 1,5 рази зниженою, незважаючи на її значне збільшення порівняно з показниками до лікування. Намацит, завдяки складовим компонентам препарату, сприяє підвищенню в організмі окисно-відновних процесів, карбоксилювання, активації антиоксидантних і імунних систем, інтенсифікації циклу трикарбонових кислот, відтворює антигіпоксичну і антацидну дію, покращує мікроциркуляцію у печінці і стимулює синтез білка. Антиоксидантна та імуномодулююча дія намациту пояснюється тим, що іони цинку входять до складу основного ферменту АОС – СОД, а також до складу ферментних систем, які регулюють бластну трансформацію субпопуляцій клітинного ланцюга імунітету. Усунення мікроциркуляторних розладів пояснюється антигіпоксантним ефектом іонів цинку і натрію цитрату, а також тим, що іони магнію входять до складу одного з основних ферментів судинної стінки артеріальних відділів капілярів та артеріол – магнійзалежної АТФази. Отже, більш виражений вплив намациту в комплексі з симепаром порівняно з монотерапією симепаром, на динаміку клініко-біохімічних показників зумовлений наявністю у складі намациту іонів цинку, які входять до складу СОД, регулюючої процеси вільно-радикального окислення клітинних і субклітинних мембран, в т.ч. специфічних клітин печінки - гепатоцитів і купферовських клітин.

У хворих на ХТГ V групи, яким призначався лікувальний комплекс, аналогічний ІV групі з додатковим включенням лактулози (дуфалаку), на 7-10-й день лікування значно зменшувались або повністю зникали клінічні прояви захворювання. На 21-й день лікування значно покращувались або нормалізувались функціональні проби печінки. Нормалізувалась підвищена тимолова проба, яка після лікування знизилась до нормальних значень. Повністю на тлі лікування нормалізувалась активність аргінази (1,130,11 ммоль/год/л проти 1,220,11 ммоль/год/л; р>0,05 у практично здорових осіб). При цьому показники МДА та активності СОД не відрізнялись відзначень у практично здорових осіб.

Лактулоза – синтетичний дисахарид, який розкладається до жирних кислот, завдяки своїй ацидифікуючій дії, стимулює рост сахаролітичної (біфідум- та лактобактерій) флори та пригніченню протеолітичної флори (кишкова паличка, бактероїди), яка є основним продуцентом складного ліпополісахариду – ендотоксину, котрий інтенсифікує прооксидантні процеси в організмі, а також стимулює функцію купферовських клітин та призводить до активації фіброзу в печінці, що є фактором прогресування хронічних гепатитів та можливого розвитку цирозу печінки. У кислому середовищі газоподібний аміак переходить у неадсорбований NH₄ – іон, при цьому знижується осмотичний тиск у товстій кишці та зменшується час транзиту по ній за рахунок послаблюючого ефекту лактулози, що забезпечує абсорбцію аміаку з крові у просвіт товстої кишки і прискорює виведення гепато- і енцефалотоксичних кінцевих продуктів білкового метаболізму, в т.ч. ароматичних амінокислот з каловими масами. Механізм дії лактулози багатогранний, але одним з важливих є антиоксидантний ефект, який опосередкований через антиендотоксeмічну дію [3].

На підставі вивчення клініко-лабораторних паралелей, які відображають синдром цитолізу (резистентність гепатоцитів, білкового синтезу, імунного запалення, детоксикуючої функції печінки, а також на підставі аналізу показників прооксидантно-антиоксидантного балансу, всі вивчаємі гепатопротектори мають високий терапевтичний ефект та сприяють нормалізації функціонального стану печінки, вільно-радикального окислення клітинних та субклітинних мембран гепатоцитів, антиоксидантного стану. Найбільш доцільним за умов гепатопривної недостатності є застосування гептралу, який одночасно володіє антиоксидантним ефектом і підвищує детоксикуючу функцію печінки. Застосування есенціале, симепару; симепару і намациту; симепару, намациту і дуфалаку дозволяє значно підвищити резистентність мембран гепатоцитів, покращити детоксикуючу функцію печінки.

ЛІТЕРАТУРА

1. Губергриц Н.Б., Череватская Е.Ю., Иванова Е.В., Лукашевич Г.М. Комплексная оценка эффективности эссенциале Н при хронических гепатитах и циррозах печени по результатам динамической межфазной тензиометрии крови // Укр. мед. часопис. – 2000. – №1. – С. 21-24.

2. Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Попов Ю.Г. Использование фосфолипидных мембранопротекторов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевт. арх . – 1999. – №11. – С. 70-71.

3. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения. - К.: Демос, 1999. - 312 с.

4. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Гончарова Ю.В. Применение симепара для лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Досягнення та невирішені питання гастроентерології: Матер. республ. наук.-практ. конф. - Харків, 1998. - С. 65.

5. Калинин А.В. Достижения в лечении хронических болезней печени с применением эссенциальных фосфолипидов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. – 1998.- Т. 8, №2. - С. 89-92.

6. Пилипенко Н.В., Дегтярьова І.І., Захараш М.П. та ін. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих хронічним токсичним (радіаційним) гепатитом / В кн.: Перший Український конгрес гастроентерологів: Тези доп. - Дніпропетровськ, 1995. - С. 30.

7. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1993. - 544 с.

8. Cтальная И.И., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / В кн.: Современные методы в биохимии.– М.: Медицина, 1977. - С.66-68.

9. Сухих Ж.Л., Пристром М.С. Опыт применения гептрала в комплексном лечении больных с хроническими заболеваниями печени // Медицинские новости. - 1996. - №4. - С. 46-47.

10. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. - М.: Медицина, 1988. - 304 с.

11. Храмов В.А., Листопад Г.Г. Модификация метода определения орнитина по Chinard и ее использование для количественного определения сывороточной аргиназы // Лаб. дело. - 1973. - №10. - С. 591-592.

12. Britton R.S., Bacon B.R. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis // Hepato Gastroenterol. - 1994. - Vol. 41, №4. - Р. 343-348.

13. Lieber C.S. Biochemical factors in alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 13. - Р. 136-153.

14. Mirsa H.P., Fredovich Y. The role of superoxide anion in the antioxidation of epinephrine and simiple assay for superoxide dismutase // JAMA. - 1972. - Vol. 247, №10. - Р. 3170-3175.

15. Niederau C. Free radicals science: the long road from basic science to clinical medicine // Hepato-Gastroenterol. - 1994. - Vol. 41, №4 . - Р. 308-309.