«Ставропольской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Вид материала

Автореферат

Содержание Научные консультанты Официальные оппоненты Ведущее учреждение Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна и теоретическая значимость работы Практическая значимость исследования Основные положения, выносимые на защиту Внедрение результатов работы Апробация работы Личный вклад автора Структура и объем диссертации Содержание работы Результаты исследований Практические рекомендации Список основных научных трудов, опубликованных по теме диссертации Список сокращений

Подобный материал:

• У населения крайнего севера, 1162.99kb.
• «Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Федерального, 748.97kb.
• «Челябинской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению, 754.08kb.
• Мониторинг микробиоценозов влагалища в системе эпидемиологического надзора при инфекционно-воспалительных, 642.63kb.
• Мониторинг микробиоценозов влагалища в системе эпидемиологического надзора при инфекционно-воспалительных, 633.15kb.
• «Пермская государственная медицинская академия имени академии Е. А. Вагнера Федерального, 315.55kb.
• Эпидемиологическая характеристика и лабораторная диагностика урогенитальных инфекций,, 298.26kb.
• Фомин Михаил Владимирович ТоксиколОго-гигиеническая характеристика компонентов производства, 338.79kb.
• Гепатопротекторные свойства флавоноидов (фармакодинамика и перспективы клинического, 671.3kb.
• Особенности кардио-респираторной системы у больных зрелого возраста с воронкообразной, 306.11kb.

На правах рукописи


ЗАВОДНОВА

Ольга Сергеевна


НЕОНАТАЛЬНЫЕ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ

С ВРОЖДЕНМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И БЕЗ НИХ

(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ)


14.00.09 – Педиатрия

14.00.10 – Инфекционные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук


САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук профессор Н.П. Шабалов

доктор медицинских наук профессор Н.В. Скрипченко


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич,

зав. кафедрой инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО СПб ГПМА Росздрава

доктор медицинских наук профессор Эрман Михаил Владимирович,

зав. кафедрой педиатрии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию

доктор медицинских наук профессор Мельникова Ирина Юрьевна,

зав. кафедрой педиатрии № 1 ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава»


Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Защита диссертации состоится ___________2008 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.087.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, дом 2)


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПб ГПМА по адресу: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, дом 16.


Автореферат разослан «___» ________________ 2008 г.


Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук профессор М.Л. Чухловина


Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Инфекционные заболевания нервной системы в неонатальном периоде составляют значительный удельный вес (7-32%) в структуре заболеваемости и детской смертности, нарушая нормальный ход физического и психического развития и приводя к частичной или полной инвалидности (Барашнев Ю.И., 1993; Маковецкая, Г.А., 1995; Петрухин А.С., 1997; Зелинская Д.И., 2000). В структуре причин перинатальных поражений мозга TORCH-инфекция составляет 19% (Гузева В.И., 1998, Скоромец А.П., 2000, 2003).

Инфекционный процесс в ЦНС, как правило, развивается на фоне недоношенности, внутриутробной гипоксии, асфиксии, родовой травмы, внутриутробной инфекции, сепсиса, что приводит к изменению тяжести заболевания и ухудшению отдаленного прогноза (Скрипченко Н.В., 2004, Шабалов Н.П., 2000). Фактором, отягчающим течение нейроинфекций в периоде новорожденности, являются врожденные пороки развития, частота которых достигает 7% (Бочков Н.П., 1996). Врожденные пороки развития составляют 23% в структуре причин младенческой смертности (Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., 2003).

Неонатальные менингоэнцефалиты – полиэтиологичное заболевание, причиной которого являются вирусные, бактериальные агенты, грибы, простейшие, ассоциации возбудителей. В зависимости от вида возбудителя, сроков воздействия на головной мозг и мозговые оболочки, ребенок может родиться с признаками текущего или завершенного процесса, а также с пороками развития. Клиническая картина неонатальных менингоэнцефалитов характеризуется многообразием от стертых до клинически выраженных форм, острым или длительным течением, развитием осложнений и тяжелых последствий, возможным летальным исходом (Скоромец А.П., 2000). До настоящего времени не изучены особенности клинической картины неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития. Нуждаются в дальнейшей разработке клинико-параклинические критерии неонатальных менингоэнцефалитов различной этиологии, в том числе вызванных сочетанной флорой.

Существует мнение, что антенатальные инфекционные процессы могут быть причиной врожденных пороков развития, врожденного иммунодефицита, что повышает риск интранатального и постнатального нозокомиального инфицирования и ведет к развитию сепсиса (Савенко Л.А., 1976; Казанцев А.П., Попова Н.И., 1980, Шабалов Н.П., 2000-2006). Измененная иммунная реактивность больных с неонатальным менингоэнцефалитом способствует частому развитию у них микст-инфекций, которые могут изменять клиническое течение болезни и состояние иммунного ответа ребенка (Извекова И.Я., 2005; Barkovich A. J., Lindan С.Е., 1994). Иммуно-патогенетические взаимоотношения между врожденными пороками развития и врожденными и приобретенными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой и сочетанной этиологии остаются неясными.

В патогенезе неонатальных менингоэнцефалитов обсуждается роль нарушений нейромедиаторного обмена глутамата и его метаболитов, легких цепей иммуноглобулинов в ликворе, сенсибилизации иммуноцитов крови к нейроспецифическим антигенам, иммуносупрессивной активности сыворотки крови, нарушения ко-стимуляторной функциональной активности лимфоцитов, белков и пептидов ЦСЖ, плотности головного мозга в различные сроки гестации (Алексеева Л.А., 2003). Предполагается участие в патогенезе гидролитических ферментов полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови, обеспечивающих фагоцитарную способность нейтрофилов (Комисарова И.А., 1983, Маянский А.Н., 1993, 1998). В то же время, не уточнена роль гидролитических ферментов в определении степени завершенности патологического процесса, прогнозировании возможных исходов неонатальных менингоэнцефалитов.

Сложность диагностики и дифференциальной диагностики неонатальных менингоэнцефалитов связана с параллельно протекающими процессами дифференцировки нервных клеток коры, которые заканчиваются лишь в процессе внеутробной жизни. Это определяет высокую значимость клинической диагностики поражения ЦНС в неонатальном периоде.

В терапии неонатальных менингоэнцефалитов традиционно используются этиотропные и патогенетические средства, которые назначаются с учетом тяжести интратекального процесса. Однако, наличие врожденных пороков развития диктует необходимость существенной коррекции лечения в связи с необходимостью хирургического вмешательства и ведения послеоперационного периода у новорожденных.

Все вышесказанное определяет совершенствования клинико-лабораторных и терапевтических мероприятий при неонатальных менингоэнцефалитах у детей с врожденными пороками развития.

Цель исследования:

Улучшить исходы неонатальных менингоэнцефалитов путем изучения этиологических и патогенетических особенностей их развития, разработки алгоритмов диагностики, совершенствования терапии и диспансеризации.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них в Ставропольском крае.

2. Охарактеризовать особенности клинических проявлений неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них в зависимости от гестационного возраста.

3. Сопоставить клинические проявления и исходы неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них с результатами нейросонографического исследования.

4. Провести анализ исходов и патоморфологических изменений при неонатальных менингоэнцефалитах у детей с врожденными пороками развития и без них.

5. Определить патогенетическую и прогностическую значимость активности гидролаз в развитии неонатальных менингоэнцефалитов.

6. Усовершенствовать этиопатогенетическую терапию и систему поэтапной реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Определена этиологическая структура и особенности клинических проявлений неонатальных менингоэнцефалитов в зависимости от гестационного возраста у детей с врожденными пороками развития и без них.

Установлена роль этиологического фактора в определении тяжести поражения головного мозга, клинических особенностей течения, исходов заболевания. Выявлена взаимосвязь характера поражения головного мозга и возраста детей с течением острого периода, исходами заболевания.

Установлены клинико-нейросонографические параллели у детей с неонатальными менингоэнцефалитами на фоне врожденных пороков развития и без них. Определена зависимость исходов неонатальных менингоэнцефалитов и характера патоморфологических изменений от наличия врожденных пороков развития.

Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение гидролитических ферментов нейтрофилов (щелочная фосфатаза, кислая фосфатаза) при неонатальных менингоэнцефалитах.

На основе полученных патогенетических, клинических и лабораторных данных усовершенствована система поэтапной реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов неонатальных менингоэнцефалитов.

Практическая значимость исследования

Данные акушерско-гинекологического анамнеза матерей могут быть использованы для выявления группы риска новорожденных по возникновению инфекционных заболеваний нервной системы и врожденных пороков развития. Это позволяет организовать своевременное обследование и лечение новорожденных.

Разработанные клинико-лабораторные и инструментальные критерии диагностики неонатальных менингоэнцефалитов способствуют усовершенствованию диагностической тактики.

Установлена возможность использования показателей активности гидролаз нейтрофилов в совокупности с клинико-лабораторным обследованием в качестве дополнительных диагностических критериев остроты и исхода патологического процесса. Определение роли гидролаз в генезе неонатальных менингоэнцефалитов позволяет прогнозировать течение и исход заболевания, усовершенствовать лечебные и реабилитационные мероприятия.

Благодаря использованию в практической работе предложенной системы поэтапной реабилитации неонатальных менингоэнцефалитов усовершенствована дифференциально-диагностическая тактика и улучшены ранние и отдаленные исходы заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неонатальные менингоэнцефалиты у детей в Ставропольском крае в 35,7% случаев протекают на фоне врожденных пороков развития, что является фактором, отягчающим течение и ухудшающим исход заболевания. Неонатальные менингоэнцефалиты в 98% носят вторичный характер и отличаются большим полиморфизмом неврологической симптоматики, что предполагает обязательное применение в диагностике комплекса методов исследования (клинический, бактериологический, бактериоскопический, микологический, молекулярно-биологический, серологический, нейровизуализационный, цитохимический). Выраженность клинической картины, характер морфологических изменений зависят от этиологического фактора, гестационного возраста, наличия врожденных пороков развития.

2. В патогенезе неонатальных менингоэнцефалитов имеет значение исходное состояние ферментативной активности нейтрофилов периферической крови, что позволяет прогнозировать течение и исходы неонатальных менингоэнцефалитов.

3. Дифференцированное и комплексное лечение с применением современных специфических антибактериальных препаратов, иммунокорригирующих средств, антигипоксантов и нейрометаболиков, сосудистых средств, назначаемых с учетом этиологии процесса, гестационного возраста, наличия и характера врожденных пороков развития с последующей активной поэтапной диспансеризацией позволяет улучшить исходы неонатальных менингоэнцефалитов.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры детских болезней с курсом реаниматологии Ставропольской государственной медицинской академии Росздрава, в клиническую практику детских отделений, консультативно-диагностического кабинета ГУЗ краевой клинической инфекционной больницы, МУЗ городской детской поликлиники №3 г. Ставрополя. Полученные в работе клинические, лабораторные, серологические, цитохимические, нейровизуализационные, патоморфологические данные нашли практическое применение в работе детской краевой клинической больницы г. Ставрополя, ГУЗ краевой клинической инфекционной больницы, ДГБ им. Г.К. Филиппского.

Материалы диссертации представлены:

в монографии «Клиническая цито­химия» / Под ред. проф. А.В.Ягоды, проф. Н.А.Локтева. - Став­рополь, 2005. - 485 с.

По теме диссертации опубликованы 83 научные работы, в том числе 18 – в изданиях, рецензируемых ВАК, а также в материалах всероссийских конференций, в том числе с международным участием.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VIII съезде педиатров России «Современные проблемы педиатрии» (Москва, 1998); III Конгрессе педиатров России (Москва, 1998); Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии» (Ульяновск, 2002); I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002); научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002); Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2002, 2003); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003); II Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2003); VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); I-й Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100-летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология», научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Состояние проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007).

Личный вклад автора

Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, собраны данные из первичной документации, изучены и проанализированы анамнестические данные, результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования. Цитохимические исследования, медико-статистическая обработка данных исследования проводилась лично автором. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 270 страницах машинописного текста и включает введение, аналитический обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, 4 главы, содержащие изложение собственного материала, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст иллюстрирован 65 таблицами, 5 рисунками и 10 выписками из истории болезни. Список литературы включает 550 источников (365 отечественных, 185 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Под наблюдением в ГУЗ детская краевая клиническая больница за период с 1995 по 2004 гг. находилось 308 новорожденных с верифицированными неонатальными менингоэнцефалитами. Среди наблюдаемых пациентов 35,7% (n=110) были с врожденными пороками развития, 64,3% (n=198) без врожденных пороков развития. Из них с гестационным возрастом 25-36 недель 58,1% (n=179), с гестационным возрастом 37-40 недель 41,9% (n=129). Благоприятный исход наблюдался в 38,3% (n=118), неблагоприятный исход в 61,7% (n=190) (Табл. 1.).

Методы исследования:

1) анализ анамнестических и документальных данных о состоянии здоровья, беременности и родов у матери, особенностей постнатального развития ребенка по историям родов, болезни, картам развития (n=308);

2) общеклиническое и неврологическое обследование пациентов в динамике заболевания. Неврологическое обследование в динамике проводилось зав. психоневрологическим отделением, к.м.н. Агранович О.В., неврологами Гарбуз Л.А., Латышевой М.А. Наличие врожденного порока развития диагностировали на основании результатов клинического обследования, рентгенологического, нейросонографического, патоморфологических исследований. Рентгенологическое исследование проводилось в ГУЗ детская краевая клиническая больница заведующей отделением рентгенологии и ультразвуковой диагностики, канд. мед. наук Т.В. Кальной, рентгенологом Н.А. Ростовой;

Таблица 1

Характеристика больных с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития в зависимости от пола, сроков гестации и исходов процесса

Этиология	По полу (n/%)		По срокам гестации (n/%)		По исходам (n/%)		Итого
	мальчики	девочки	37-40 нед.	25-36 нед.	выжило	умерло
ВПГ	9 (5%)	11 (8,6%)	10 (7,75%)	10 (5,6%)	14 (11,9%)	6 (3,16%)	20 (6,5%)
ЦМВ	15 (8,3%)	15 (11,75%)	16 (12,4%)	14 (7,8%)	12 (10,2%)	18 (9,47%)	30 (9,7%)
ГОФ	27 (15%)	19 (14,8%)	19 (14,75%)	27 (15,1%)	2 (1,7%)	44 (23,2%)	46 (14,9%)
Staph.	21 (11,7%)	14 (10,9%)	16 (12,4%)	19 (10,6%)	19 (16,1%)	16 (8,4%)	35 (11,4%)
Грибы	5 (2,7%)	3 (2,3%)	4 (3,1%)	4 (2,2%)	1 (0,8%)	7 (3,7%)	8 (2,6%)
T. gond.	19 (10,6%)	10 (7,8%)	9 (7%)	20 (11,2%)	13 (11%)	16 (8,4%)	29 (9,4%)
Сочет. инфекц.	84 (46,7%)	56 (43,8%)	55 (42,6%)	85 (47,5%)	57 (48,3%)	83 (43,7%)	140 (45,5%)
Итого	180	128	129	179	118	190	308
N – абсолютное число больных, % - число больных в процентах

3) лабораторное обследование (исследование цереброспинальной жидкости, этиологическая верификация заболевания). Этиологическая расшифровка неонатальных менингоэнцефалитов проводилась в соответствии с методическими указаниями по диагностике, лечению и профилактике врожденных инфекций Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (1994 г., 2001 г., 2006 г.) в лаборатории детской краевой клинической больницы (зав. лабораторией Полуторобатько Н.И.). Маркерный спектр цитомегаловируса, герпесвируса, токсоплазмы выявлялся методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе «Униплан» с использованием отечественных тест-систем фирмы «Вектор-Бест»: «Анти-ЦМВ IgM ИФА COBAS CORE», «Анти-ЦМВ IgG ИФА COBAS CORE» с определением авидности, «Анти-ТОХО IgM ИФА COBAS CORE», «Анти-ТОХО IgG ИФА COBAS CORE» с определением авидности, «ВектоВПГ–IgG–стрип» с определением авидности, «ВектоВПГ– IgM –стрип». Серологическое обследование с определением титра положительных сывороток количественным методом проводили в динамике через 3-4 недели и сопоставлялось с результатами серологического обследования матери. Обнаружение ДНК HSV, ДНК CMV, ДНК токсоплазм в крови и ликворе больного осуществляли методом ПЦР с использованием оборудования и тест-систем фирмы «Биоком». Осуществляли динамическое бактериоскопическое, бактериологическое, микологическое исследование ликвора, обнаружение ДНК HSV, ДНК CMV, ДНК токсоплазм методом ПЦР в ликворе.

4) нейровизуализационное обследование (нейросонографическое исследование головного мозга). Проводила заведующая отделением рентгенологии и ультразвуковой диагностики детской краевой клинической больницы, канд. мед. наук Т.В. Кальная. Нейросонографическое исследование проводилось через большой родничок в стандартных плоскостях на диагностических ультразвуковых аппаратах «Микроимеджер 1000» и «Aloka 300» с использованием датчиков секторного и линейного типов сканирования, работающих в режиме реального времени с частотой 5-7,5 МГц. Частота исследований - при поступлении больного в стационар, затем в динамике с интервалом в 3-7 дней.

5) морфологическое исследование. Патоморфологическое исследование проводилось на базе патологоанатомического отделения 4-й городской больницы (д.м.н. профессор Боташева В.С., к.м.н. Касторная И.В., Прокофьева И.Н.). Все случаи секционных наблюдений имели патоморфологическую картину внутриутробных инфекций и неонатального сепсиса;

6) цитохимическое исследование (активность гидролаз нейтрофилов). Функциональное состояние лейкоцитов периферической крови определялось цитохимическими методами лично автором в динамике патологического процесса на базе Научно-исследовательского противочумного института (директор профессор Еременко В.И., зав. лабораторией патогистологии, к.м.н. Логвиненко О.В.). Исследование активности кислой фосфатазы и щелочной фосфатазы нейтрофилов проводилось все время пребывания ребенка в стационаре с интервалом 1-3 дня. Активность ЩФН определяли по методу Caplow (1959 г.) в модификации Н.А. Локтева, В.М.Сафроновой, С.М. Руднева (1994 г.), КФН – по методу Goldberg и Barka в модификации Р.П. Нарциссова (1969 г.). Для изучения активности гидролитических ферментов определялся средний цитохимический коэффициент по Caplow (1955 г.).

Для обработки полученных данных использовали метод вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (σ) и ошибки средней величины (m). Средние значения ферментативной активности сопоставлялись с контрольными данными, степень их различий определялась по критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при Р<0,05. Вычисления выполняли на компьютере Pentium (4).