Geum.ru

Совершенствование методов диагностики и лечения рака тела матки 14. 00. 14 онкология

Вид материалаДокументы
Материал и методы исследования
Подобный материал:
1   2   3   4

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ



Материалом для проведенного исследования послужили клинико-морфологические данные о 686 первичных больных РТМ, 27 больных с МПЭ и 112 больных АЖГЭ, поступивших на обследование и лечение в отделения оперативной онкогинекологии и радиогинекологии НЦО им. В.А. Фанарджяна и РОД МЗ РА с 1982 по 2004 гг. Контрольную группу составили 120 женщин, у которых морфологически не было выявлено патологии со стороны эндометрия.

У 433 (63,1%) больных была выявлена высокодифференцированная, у 171 (24,9%) умеренной дифференциации, у 63 (9,2%) – низкодифференцированная аденокарцинома и у 19 (2,8%) - другие гистологические типы опухолей (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденоакантома).

В соответствии с Международной классификацией FIGO (ВОЗ, 1992) и TNM (ВОЗ, 2002) первую стадию заболевания при поступлении имели 385 (56,1%) больных, II-136 (19,8%), III-109 (15,9%) и IV-56 (8,2%). Экзофитную форму РТМ имели 142 (20,7%), эндофитную - 258 (37,6%) и смешанную - 286 (41,7%) больных.

Дизайн комплексного обследования 945 пациенток, включающего исследование общесоматического, акушерско-гинекологического статусов, анализ морфологических, биохимических, иммунологических параметров и показателей свертывающей системы крови представлен на Рис. 1.

Оценка общесоматического статуса включала определение конституции, степени ожирения, групповую и резус-принадлежность крови, наличие экстрагенитальной патологии. Конституция больных определялась по антропометрическим показателям по методу M.Dorsei, 1980. Выделяли нормостенический, астенический, гиперстенический и пикнический типы конституции. Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела (индекс Гарроу), исходя из росто-весовых показателей по формуле G.Brey, 1978:

Масса тела (кг)

ИМТ (индекс массы тела)= -------------------------

Рост (м2)

Согласно рекомендациям ВОЗ, показатель в диапазоне 20 – 24,9 кг/м2 расценивался как соответствие веса норме, 25-27 кг/м2 – избыточная масса тела, 27-30,9 кг/м2 – ожирение I-II степени, свыше 31 кг/м2 – ожирение III-IV степени.




Рис. 1. Дизайн обследования пациенток, включенных в исследование


`

Групповая принадлежность крови изучалась по системе AB0, резус-принадлежность - по системе Rh-Hr. Материалом для исследования служили эритроциты периферической крови. Определение антигенов указанных систем производили методом гемагглютинации соответствующими антисыворотками.

Изучение гинекологического и акушерского анамнезов проводили с выявлением возраста менархе и менопаузы, наличия в анамнезе воспалительных заболеваний и нарушений менструального цикла, синдрома поликистозных и гормонально-активных опухолей яичников, особенностей сексуальной и репродуктивной функции.

Морфологическое исследование проводилось по общепринятой методике и включало цитологическое исследование аспиратов и гистологическое – соскобов и гистеробиоптатов из полости матки и цервикального канала.

Фиброцервикогистероскопия проводилась по специальной разработанной и апробированной новой методике цервикогистероскопии с использованием гибкого фиброоптического эндоскопа с автоматическим устройством АД-1, специально приспособленным для непрерывного промывания полости матки.

Биохимическое исследование крови включало определение глюкозы ферментативным методом (1980), холестерин - по методике Илька (1980). У больных с глюкозой крови свыше 5,0 ммоль/л для определения скрытых нарушений углеводного обмена проводился стандартный тест с углеводной нагрузкой. Гликемический коэффициент Бодуэна в модификации А.А. Покровского (1980) определяли по формуле: КБодуэна =, где А – исходный уровень глюкозы, определяемой натощак, В - максимальный уровень глюкозы. В норме коэффициент Бодуэна равен 50-70% (В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1991).

Показатели коагулограммы включали определение протромбинового индекса по методу В.Н. Туголукова (1980), времени рекальцификации - по методу Бергергофа-Рока (1980), тромботеста - по методу М.А. Котовидиковой (1980), фибриногена по методу Р.А. Рутберга (1980), фибринолитической активности - по методике Ковальского и Неверовского (1980), уровня фибриногена Б - методом Русаковой и Токарева (1980), толерантности плазмы к гепарину - по Полеру (1980), уровня кальция в крови - манганометрическим методом (В.П.Балуда и соавт., 1980).

Уровень эстрогенов определяли в суточной моче радиоиммунным методом (Е. Л. Пруден с соавт., 1997).

Исследование иммунологического статуса включало определение количества общих (по методике Jondal M. et al., 1972), активных (Wybran C., 1973), теофиллинчувствительных и теофиллинрезистентных (Limatibul S. et al., 1978) Е-РОК, реакции бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ) на митоген-фитогемагглютинин (ФГА) по методике Новикова Д.К., Новиковой В.И. (1979); показателя макрофагальной трансформации мононуклеаров (ПМТМ) по методике Демченко Т.А., Джагинян А.И. (1981); процента положительных реакций подавления прилипания и миграции лейкоцитов (РППЛ и РПМЛ) в присутствии опухолеассоциированного антигена по методике Halliday W. J. et al. (1980), гиперчувствительности замедленного типа на динитрохлорбензол (ГЗТ) по методу Catalone W. J., Chretien N. (1973) с оценкой результатов по Blemink E. (1974) Одновременно у больных исследовалась фагоцитарная активность нейтрофилов крови (ФАНК) в отношении стафилококков (штамм 200 Р) по общепринятой методике (Иванов А. И. с соавт., 1967) с учетом следующих критериев: а) фагоцитарное число (ФЧ) - процент нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе; б) фагоцитарный индекс (ФИ) - среднее число микробов, фагоцитированных одним нейтрофилом; в) КМФН - количество микробов, фагоцитированных нейтрофилами в 1 мм3 крови; г) процент завершенного фагоцитоза (ПЗФ).

Также была изучена активность фермента лизоцима в сыворотке крови (ТЛСК) по методике Ермоловой З.В. (1973).

Эффект контрасупрессии (ЭКС) изучался в системе отмены конканавалин-индуцированной супрессии, при этом функциональную активность Т-супрессоров определяли методом двойной реакции бласттрансформации в модификации Гамбарова С.С. (1986).

Кроме того, у больных РТМ проводилась оценка показателей иммунного статуса после применения различных методов иммунокоррекции, а также в процессе комбинированного лечения и динамического наблюдения (Рис. 2).



Рис. 2. Дизайн иммунологического обследования больных РТМ

Иммунокоррекция у больных РТМ проводилась с помощью магнитотерапии (МТ), туляремийной живой вакциной (ТЖВ) и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов (ТЖВ на фоне АК). МТ проводили за 5-7 дней до начала комбинированного лечения низкочастотным электромагнитным аппаратом “Полюс-1” в течение 5 дней. Каждый день на тыльную поверхность кистей рук воздействовали переменным магнитным полем возрастающей интенсивности, создаваемым П-образным магнитным сердечником. В первый день - 90 э (эрстед) - 5 минут, во второй - 125 э (5 минут), в третий-пятый день - 125 э по 10 минут.

Иммуностимуляция больных РТМ ТЖВ (патент РФ №2092186, 1997) проводилась с использованием вакцины Одесского предприятия по производству бактерийных препаратов. Вакцинацию и оценку ее проводили согласно инструкции однократно накожным методом.

Иммуностимуляция ТЖВ на фоне АК (патент РФ №2093176, 1997) проводилась однократно накожным методом с использованием вакцины Одесского предприятия по производству бактерийных препаратов, но с назначением антикоагулянтов. Антикоагулянты назначались в средних терапевтических дозах: пелентан и аспирин 3 раза в день по 0,1 г и по 0,5 г внутрь соответственно, а фибринолизин – 1 раз в 5 дней в однократной дозе 20000 ЕД со стабилизатором (гепарин в дозе 10000 ЕД), в капельном режиме. Лечение проводилось под контролем коагулограммы в течение 20 дней.

Способ гормонотерапии (патенты РФ №2110994, 1998 и №2191554, 2002) включал назначение гормонотерапии 17-ОПК ежедневно по 500 мг внутримышечно в течение 10 дней при АЖГЭ и высокодифференцированной АКЭ и в течение 20 дней при умеренно- и низкодифференцированной АКЭ, в суммарной дозе 10 и 20 г соответственно. Одновременно назначались антикоагулянты пелентан и аспирин 3 раза в день по 0,1 г и по 0,5 г внутрь соответственно, а фибринолизин – 1 раз в 5 дней в однократной дозе 20000 ЕД со стабилизатором (гепарин в дозе 10000 ЕД), в капельном режиме. Лечение проводилось под контролем коагулограммы в течение 20 дней.

Новые способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при РТМ, а также способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря включал: Способ пересечения и лигирования круглой связки матки и подвешивающей связки яичника (патент №2106811, 1998), способ перитонизации после экстирпации матки (патент №2014019, 1991), способ ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев (патент №1575349, 1993), нового вида дренажа (патент №1618422, 1993), методики одномоментного пересечения кар­динальной и пузырно-шеечной связок матки каждой стороны вместе с сосудистым пучком (патент №1587691, 1993), способ лигирования культей связок матки и подвешивающей связки яичника (патент №2192187, 2002), способ предохранения мочеточника от повреждений при гинекологических операциях (патент №2140205, 1999), способ фиксации культи влагалища после экстирпации матки (патент №2137435, 1999), способ фиксации лигатуры (патент №2180191, 2002) ,способ профилактики воспалительных осложнений в забрюшинных пространствах малого таза после операции Вертгейма (патент №2122833, 1998), способ ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии (патент №1779339, 1993), способ лечения атонии мочевого пузыря после радикальных оперативных вмешательств при раке матки (патент №2026642, 1995).

Дизайн лечения больных ТРМ и АЖГЭ представлен на рис 3. Лечение было проведено у 442 больных, в том числе у 68 больных АЖГЭ и 374 больных РТМ. Комбинированное лечение получили 123 больные РТМ, комплексное – 251 больная.




Рис. 3. Дизайн лечения больных АЖГЭ и РТМ


В зависимости от проведенного лечения было сформировано 6 групп больных РТМ:

- I группу составили 123 больные, которые получили комбинированное лечение по традиционной схеме: радикальная операция (РО)+ лучевая терапия (ЛТ);

- II группу составили 59 больных, которые получили комплексное лечение по схеме: неодъювантная гормонотерапия 17-ОПК+РО+ЛТ +17 ОПК. Всего проведено 12-15 курсов адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет.

- III группу составили 52 больные, которые получили неоадъювантную гормонотерапию 17-ОПК на фоне АК + РО +ЛТ +17 ОПК на фоне АК. Всего проведено 12-15 курсов адъювантной гормонотерапии на фоне АК в течение 5 лет;

- IV группу составили 48 больных РТМ, которые до выполнения РО и ЛТ были иммунизированы ТЖВ;

- V группу составили 42 больные РТМ, у которых иммунизация ТЖВ была проведена на фоне АК, кроме того, курсы антикоагулянтной терапии проводилась в последующем в течение 5 лет. Всего проведено 12-15 курсов АК;

- VI группу составили 50 больных РТМ, которые получили комплексное лечение по схеме: иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ + адъювантая гормонотерапия 17-ОПК, проводимая на фоне АК в течение 5 лет. Всего проведено 12-15 курсов 17 ОПК на фоне АК.

Было сформировано 2 группы больных АЖГЭ. Первая группа - 34 больных, у которых до выполнения РО был проведен курс неоадъювантной гормонотерапии 17-ОПК. Вторая- 34 больных, у которых неоадъювантная гормонотерапия 17-ОКП была проведена на фоне АК.

Дизайн оценки эффективности различных видов лечения больных РТМ и АЖГЭ представлен на Рис. 4.





Рис. 4. Дизайн оценки эффективности различных методов лечения больных АЖГЭ и РТМ


Оценка непосредственных результатов лечения включала редукцию клинических симптомов и гормональный патоморфоз после неоадъвантной гормонотерапии у больных АЖГЭ и РТМ, а также заживление послеоперационной раны на фоне предоперационной иммунностимуляции различными методами: МТ, ТЖВ и ТЖВ на фоне АК. Оценивался удельный вес интра- и послеоперационных осложнений после новых способов выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных АЖГЭ и РТМ.

Отдаленные результаты лечения включали оценку 2-х, 3-х и 5-летней общей выживаемости, рассчитываемой по методу Каплан-Майер с использованием критериев Логранкова и Техана-Вилконсона, длительности безрецидивного периода (ДБП) и средней продолжительности жизни после лечения (СПЖПЛ) с применением дисперсионного анализа и метода Стьюдента. Анализ качественных данных проводился с использованием критериев Фишера и Хи-квадрат. Статистическая обработка полученных материалов проводилась с помощью компьютерных программ Statistica 6.0, SPSS 11.5 и Microsoft Excel.