Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении 14. 00. 16 патологическая физиология 14. 00. 13 нервные болезни
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Ов курса «Патологическая физиология» для самостоятельного изучения, 13.37kb.
- Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лазерно-медикаментозного лечения, 270.48kb.
- Пояснительная записка к учебной дисциплине Эпизоотология и инфекционные болезни животных, 166.41kb.
- Пояснительная записка Учебно-методический комплекс по курсу «Патологическая физиология», 140.7kb.
- «Патогенетические механизмы развития хронической обструктивной болезни лёгких», 323.59kb.
- Клинико-патогенетические механизмы развития внешне и внутрисекреторной недостаточности, 559.83kb.
- Методические рекомендации для практического занятия №17, №18 Тема: Методика обследования, 25.33kb.
- Задачи по оказанию доврачебной помощи при неотложных состояниях 43 акушерство, 1884.21kb.
- Патогенетические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических, 264.59kb.
- Патогенетическое обоснование восстановительного лечения нефропатий, сочетанных с нарушениями, 773.4kb.
На правах рукописи
ЩЕРБАКОВА НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ
СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ
14.00.16 – патологическая физиология
14.00.13 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
МОСКВА – 2007
Работа выполнена в Отделе нервно-мышечной патологии человека ГУ Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии Российской АМН.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор А.Г. Санадзе
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, В.К. Решетняк
член-корреспондент РАМН
доктор медицинских наук, профессор А.Н. Бойко
доктор медицинских наук С.С. Никитин
Ведущее учреждение:
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.
Автореферат разослан “ “ 2008 г.
Защита диссертации состоится “15“ мая 2008 г. в ч. на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., 8.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
кандидат медицинских наук Л.Н. Скуратовская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы (Гехт Б.М. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; Lindstrom J.M. 2000; Vincent A. et al., 2000; 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006).
В настоящее время получен целый ряд доказательств патогенетической неоднородности заболевания. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса (Санадзе А.Г. и др., 2006; Farrugia M.E., Swingler R.J., 2002; Vincent A. et al., 2005; 2006; Shigemoto K. et al., 2006; Jha S. et al., 2006; Farrugia M.E. et al., 2005; 2007), вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона (Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Сиднев Д.В. и др., 2003; Aarli J.A. et al., 1998; Mygland A. et al., 2000; Skeie G.O. et al., 2003; Vernino S. et al., 1999; 2004; Romi F. et al., 2005; 2006), различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов (Whiting P.J. et al., 1983; Vernet-der Garabedian B. et al., 1986; Pachner A.R. et al., 1989; Schonbeck S., 1990; Hara H. et al., 1993; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006), наличием или отсутствием патологии тимуса (Ветшев П.С. и др., 1998; 2003; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Харченко В.П. и др., 1998; Farrugia M.E. et al., 2002; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005).
Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи (Гиниатуллин Р.А., Швецов А.Б., 1992; Гиниатуллин Р.А., Талантова М.В., 1995; Giniatullin R.A., Sokolova E.M., 1998; Giniatullin R.A. et al., 1997; 2001; 2005); открывают перспективы для регулирования эффективности иммуносупрессивных методов лечения (Bouzat C., Barrantes F.J., 1996; Engel A.G. et al., 2000; Vincent A., 2000; Punga A.R., 2006).
Тем не менее, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания, существенных изменений в подходах к стратегии и тактике ведения больных миастенией за последний период времени не наблюдается. До сих пор заболевание лечится по стандартам, разработанным более 20 лет назад (Гехт Б.М. и др., 1975; 1978; 1982; Коломенская Е.А. и др., 1983; Лобзин В.С. и др., 1984; Шагал Д.И., и др., 1985; Oosterhuis H., 1984; Grob D. et al., 1981; 1987; Newson-Davis J., 1988). Это, фактически, обрекает всех больных с диагнозом «генерализованная миастения» на пожизненный прием антихолинэстеразных средств, обязательное проведение тим(тимом)эктомии, не всегда оправданное многолетнее лечение глюкокортикоидными стероидами и цитостатическими препаратами. При этом длительное применение антихолинэстеразных препаратов приводит к поражению ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации (Maselli R.A., Leung C., 1993), а также вызывает дегенеративные изменения пре- и постсинаптической мембраны (Ward M.D. et al., 1975; Kawabuchi M. et al., 1976; Hudson C.S. et al., 1978). Кроме того, выделены группы больных миастенией, важной клинической особенностью которых является недостаточный и даже негативный эффект на антихолинэстеразные препараты (Evoli A. et al., 2003; Sanders D. et al., 2003; Newsom-Davis J., 2005, Nemoto Y. et al., 2005; Punga R.A. et al., 2006).
Высокие дозы глюкокортикоидных стероидов воздействуют на ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны по механизму неконкурентного ингибирования, поражая проводимость ионных каналов, оказывая непосредственный десенситизирующий эффект (Bouzat С., Barrantes F.J., 1996). Вероятно, что именно этот механизм лежит в основе описанного рядом авторов ухудшения течения заболевания на ранних этапах лечения глюкокортикоидными препаратами (Щербакова Н.И., 2001; Санадзе А.Г. и др., 2005; Mann J.D. et al., 1976; Dengler R. et al., 1979; Johns T.R., 1987; Schneider-Gold C. et al., 2005).
В последние годы - все больше сообщений об отсутствии патологии тимуса и неэффективности тимэктомии в отдельных клинических группах миастении, выделяют «тимус-независимые» формы заболевания (Farrugia M.E. et al., 2002; Sanders D.B. et al.,2003; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005). Все чаще докладывается о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки, тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым иммунодефицитом, хронической аутоиммунной аллопеции (Fujiu K. et al., 2004; Iwadate H. et al., 2006; Couderc A.L. et al., 2006; Gonlugur U. et al., 2006).
Кроме того, около 20% пациентов не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Evoli A., 1996; Aarli J.A. et al., 2003).
Весьма вероятно, что устойчивость к лечению различных групп больных обусловлена особенностью патогенеза миастении и связана не только с наличием определенного типа иммунного ответа, но и с особенностями нарушения нервно-мышечной передачи. В этой связи использование электрофизиологических методов исследования является важным подспорьем для оценки эффективности лечения различных клинических форм миастении. Важно подчеркнуть то обстоятельство, что до настоящего времени мало изученными остаются механизмы поражения нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами заболевания. Так, не уточнена патофизиологическая природа так называемой «миастенической миопатии» у больных миастенией с поздним началом заболевания и серонегативной миастенией, а также особенности поражения синапса в период развития разных типов миастенических кризов.
Таким образом, правомочно предположить, что под диагнозом миастения в настоящее время скрываются неоднородные группы больных, отличающиеся не только иммунологическими аспектами болезни, но и особенностями патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечной передачи, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических подходов к стратегии и тактике лечения заболевания.
Актуальность проблемы определяется самым весомым аргументом - за последние 50 лет рост заболеваемости миастенией прогрессивно увеличивается с 3,1 до 14,2 - 20,3 на 100,000 населения (Beekman R. et al. 1997; Kalb B. et al., 2002; Mantegazza R., 2003; Phillips L.H., 2003; 2004; Somnier F.E., 2005; Pekmezovic T. et al., 2006).
Целью исследования явилось изучение патофизиологических механизмов поражения отдельных звеньев нервно-мышечной передачи и определение тактической целесообразности применения современных методов патогенетической терапии больным с различными клиническими формами миастении на отдельных этапах лечения.
Задачи исследования:
- Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении.
- Сопоставить клинические и электрофизиологические характеристики двигательных расстройств с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем антител к титину.
- Изучить особенности обратимости нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении на фоне коррекции синаптического блока введением антихолинэстеразных препаратов.
- На основании оценки динамики клинических и электрофизиологических показателей определить целесообразность использования тех или иных методов патогенетического лечения у больных с различными клиническими формами миастении.
- Изучить эффекты тим(тимом)эктомии и выявить клинические и электрофизиологические критерии прогноза ее эффективности у больных с различными клиническими формами миастении
- Исследовать механизмы поражения нервно-мышечных синапсов у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения, и разработать стратегию и тактику их ведения.
- Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи в период миастенического криза и определить тактику ведения больных при неотложных состояниях.
Научная новизна работы.
Впервые детальное изучение особенностей нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией и их сопоставление с клиническими и иммунологическими характеристиками позволило выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа – лежит дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране; второй - предполагает дополнительное вовлечение в патологический процесс пре- синапса c поражением регуляторных механизмов секреции медиатора, а также патологию мышечного субстрата с развитием «миастенической» миопатии; третий – проявляется преобладанием нарушений функциональных свойств ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов над их дефицитом на постсинаптической мембране.
Впервые установлена патогенетическая связь между типами патологии синапса, особенностями иммунного ответа и принадлежностью к определенной клинической форме миастении. Показано, что первый тип патологии синапса выявляется у пациентов с генерализованной миастенией без тимомы с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. Третий - при кранио-бульбарных формах без тимомы. В сыворотке больных с первым и вторым типом обнаруживаются антитела к ацетилхолиновым рецепторам (серопозитивная миастения). При втором типе – дополнительно увеличен уровень антител к мышечному белку титину. У больных с третьим типом антитела к ацетилхолиновым рецепторам и титину не выявляются (серонегативная миастения), при этом обнаруживаются высокие титры антител к специфической мышечной тирозинкиназе.
Впервые на основании отсутствия антител к ацетилхолиновому рецептору, особенностей изменений параметров М-ответа, схожести электрофизиологических феноменов и характера реагирования на антихолинэстеразные препараты у пациентов с миастенией и врожденным миастеническим синдромом «медленного канала» получены патофизиологические доказательства поражения функциональных свойств ионных каналов рецепторов у больных серонегативной миастенией. Впервые разработана техника регистрации повторных М-ответов, которая позволяет косвенно судить о функциональном состоянии ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов у больных миастенией.
Впервые показано важное клиническое значение выявления электрофизиологического феномена «врабатывания» в диагностике паранеопластической миастении: миастении, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями нетимусной этиологии.
Впервые показаны механизмы развития «острого» дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленные трансформацией «недеполяризующего» типа блока нервно-мышечной передачи, в «деполяризующий». Впервые разработана методика ранней диагностики дыхательных нарушений у больных миастений и выявлены электрофизиологические критерии угрозы развития миастенических кризов.
Впервые разработана тактика лечения циклоспоринами резистентных больных миастенией. Впервые показана эффективность «малых» доз человеческих иммуноглобулинов G у больных миастенией в период развития миастенических кризов.
Впервые разработана тактическая целесообразность применения различных методов патогенетического лечения у больных с разными клиническими формами (типами) миастении. На основании клинического, электрофизиологического и иммунологического исследований патофизиологически обоснованы показания и противопоказания к проведению того или иного метода консервативного и оперативного лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Исследование механизмов нарушений нервно-мышечной передачи на разных стадиях течения патологического процесса у больных миастенией позволило сделать наиболее важное теоретическое заключение о патогенетической роли феномена снижения чувствительности постсинаптической мембраны к ацетилхолину (десенситизации) в развитии миастенических кризов. Десенситизация, которая в норме является естественной формой ограничения возбуждения постсинаптической мембраны (постсинаптическим торможением), и служит компенсаторным механизмом, направленным на устранение избытка медиатора, при миастении может модулировать эффективность синаптической передачи и регулировать действие лекарственных средств. Физиологическая роль десенситизированных рецепторов как высокоаффинных «ловушек» для ацетилхолина, по всей видимости, может вносить определенный вклад в повышение надежности нервно-мышечного проведения при передаче высокочастотных команд к мышце, поскольку при этом обеспечивается кратковременность протекания синаптических сигналов. При нормальном уровне активности ацетилхолинэстеразы десенситизированные рецепторы дополняют известную функциональную роль данного фермента. При этом при низкой активности ацетилхолинэстеразы в условиях ее ингибирования антихолинэстразными препаратами у больных миастенией рассмотренный нами способ устранения свободного медиатора в синаптической щели за счет его высокоаффинного связывания с десенситизированными холинорецепторами может стать ведущим механизмом, ограничивающим избыточную длительность синаптического сигнала в условиях высокого уровня надежности квантовой секреции ацетилхолина. Именно этот фактор надежности, обеспечивающий в норме выделение значительного большего, чем необходимо количества медиатора и предполагающий наличие заведомого большего числа рецепторов, в условиях патологии, связанной с дефицитом рецепторов или нарушением их функционального состояния является тем дизрегуляторным звеном, которое приводит к формированию десенситизационного (деполяризирующего) типа блока. Возникновение этого типа блока нервно-мышечной передачи указывает на определенный риск применения препаратов, изменяющих функциональное состояние ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (антихолинэстеразные и глюкокортикоидные препараты) в связи с опасностью развития десенситизации рецепторов. Изучение особенностей нарушения нервно-мышечной передачи в период кризов у больных серопозитивной и серонегативной формами миастении выявило общие закономерности поражения синапса в «острый» период, не связанные с дефицитом холинорецепторов на постсинаптической мембране, но обусловленные нарушением функциональных свойств их ионных каналов с развитием десенситизации. Это направляет тактику ведения кризов не по пути активной иммуносупрессии, а на восстановление функциональной полноценности ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (отмена антихолинэстеразных и стабильная доза глюкокортикоидных препаратов на фоне ИВЛ, введение человеческого иммуноглобулина G и плазмаферез).
Полученные данные позволяют сформулировать концепцию постсинаптической пластичности нервно-мышечного синапса, в основе которой лежат кратковременные и долговременные переходы ацетилхолинового рецептора в различные кинетические состояния под влиянием самого ацетилхолина, аутоантител, медикаментозных препаратов, что в итоге приводит к приспособлению синаптического аппарата к патологическим условиям функционирования при миастении и определяет клиническое течение заболевания.
Выявление электрофизиологического сходства поражения синапса у больных миастенией, протекающей на фоне тимомы и других неоплазий нетимусной этиологии с пресинаптическим синдромом Ламберта-Итона, указывает на патогенетическую роль паранеопластического процесса в механизмах поражения нервно-мышечной передачи в этих группах больных. Это позволяет предполагать о возможном поражении общих пресинаптических антигенных «мишеней», и указывает на зависимость работы нервно-мышечного синапса от его энергетического метаболизма. Обнаружение пресинаптических феноменов нарушения выделения медиатора (снижение М-ответа и его патологическое увеличение в период постактивационного или посттетанического облегчения выделения медиатора), определяет патогенетическую целесообразность применения лекарственных препаратов, облегчающих секрецию ацетилхолина (глюкокортикоидные стероиды, 3-4 диаминопиридины, нейромидин, препараты кальция).
Ретроспективный анализ эффективности тимэктомии показал отсутствие патогенетических обоснований для этого вида лечения у больных с серонегативной миастенией.
Практическая значимость работы связана с созданием представления о неоднородности миастении как болезни, приведением клинических, электрофизиологических и иммунологических доказательств этого положения. И, наконец, самое главное: предпринята попытка изменить стереотип суждений о патогенезе и лечении заболевания. Результаты исследования легли в основу выделения дифференциально-диагностических критериев различных клинических форм (типов) миастении, которые и определили тактическую целесообразность применения того или иного вида лечения в разных категориях больных на отдельных этапах стратегического лечения болезни.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Различные типы патологии синапса у больных миастенией отражают патогенетическую неоднородность заболевания и определяют его клиническое многообразие.
- Патогенетическая целесообразность проведения отдельных видов лечения миастении определяется совокупностью клинических, электрофизиологических и иммунологических характеристик различных типов патологии синапса.
- В основе формирования резистентных к патогенетической терапии форм миастении лежит вовлечение дополнительных пре- и постсинаптических механизмов поражения синапсов: нарушения механизмов ауторегуляции секреции медиатора из терминалей аксонов и поражение катионной проводимости ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны.
- Патогенез неотложных состояний при миастении обусловлен поражением функции ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации к медиатору, которая может быть вызвана как спецификой аутоиммунного поражения рецепторов антителами, так и непосредственным воздействием на ионные каналы препаратов, используемых в лечении заболевания.