Клинико-патогенетические механизмы развития внешне и внутрисекреторной недостаточности при хроническом панкреатите 14. 00. 47 гастроэнтерология 14 00. 16 патологическая физиология

Вид материала

Автореферат диссертации

Содержание Научные консультанты Ведущее учреждение Общая характеристика работы Цель работы Задачи исследования Новизна научных результатов Практическая значимость работы Основные положения, выносимые на защиту Внедрение результатов исследования Объем и структура диссертации. Материалы и методы. Ультразвуковое исследование (УЗИ) Эндоскопическое исследование Компьютерно-томографическое исследование Результаты исследования Роль гастроинтестинальных гормонов и нейромедиаторов в регуляции внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Хронический панкреатит Свойства слизи двенадцатиперстной кишки Роль цитокинов и нейромедиаторов Группы обследованных больных ХП ... Полное содержание

Подобный материал:

• Патогенетические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических, 264.59kb.
• Методические указания для студентов Педиатрический факультет Занятие №1 Тема: «Средства,, 940.3kb.
• Методические указания для студентов Лечебный факультет Занятие №1 Тема: «Средства,, 863.62kb.
• Пояснительная записка Учебно-методический комплекс по курсу «Патологическая физиология», 140.7kb.
• Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении 14. 00. 16 патологическая, 781.52kb.
• Механизмы нарушения цитокинопосредованной кооперации эозинофилов и иммунокомпетентных, 369.32kb.
• Молекулярные механизмы апоптоза при окислительном стрессе 14. 00. 16 патологическая, 606.37kb.
• Механизмы формирования тромбоопасности при эндоскопических вмешательствах на органах, 460.72kb.
• Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лазерно-медикаментозного лечения, 270.48kb.
• Гормональный статус, генетический полиморфизм и мотивационно-потребностные особенности, 450.55kb.

На правах рукописи


ВИНОКУРОВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА


КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВНЕШНЕ – И ВНУТРИСЕКРЕТОРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ


14.00.47 – гастроэнтерология

14 00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук


МОСКВА 2009


Работа выполнена в Центральном научно – исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения

г. Москвы (директор – д.м.н., профессор Л.Б. Лазебник)

^ Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Лазебник Леонид Борисович

Доктор медицинских наук Трубицына Ирина Евгеньевна


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Яковенко Э.П.

Доктор медицинских наук, профессор Чернышев А.Л.

Доктор медицинских наук, профессор Кукушкин М.Л.


^ Ведущее учреждение:


ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»


Защита диссертации состоится «25» декабря 2009 года в «13» часов на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно – исследовательском институте гастроэнтерологии.

Адрес: 111123, Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, д.86


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно – исследовательского института гастроэнтерологии (111123, Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, д.86).


Автореферат диссертации разослан « » 2009


Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук И.А. Комиссаренко
^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хронический панкреатит (ХП) до сих пор остается сложной проблемой клинической терапии и хирургии. Несмотря на многочисленные работы, посвященные ХП, до конца остается неясным патогенез этого заболевания. Распространенность ХП варьирует от 0,4 до 5%. В 70 – 80% этиологической причиной ХП является злоупотребление алкоголем [Маев В.И., 2005; Dominguez-Munoz J.E.,2007].

Для развития ХП требуется одновременное воздействие нескольких повреждающих факторов. Таковыми являются экзо - и эндотоксины, метаболическое состояние ткани ПЖ, иммуноопосредованные факторы, приобретенная стриктура панкреатического протока и другие. Существенный вклад в современное понимание патогенеза ХП внесло открытие генов наследственного панкреатита [Formark C.E.,2005; Noone P.G., Zhou Z, 2001]. В развитии и течении ХП существенную роль играют нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, в частности Т-лимфоцитов-хелперов, продуцирующих цитокины. Последние образуют в организме универсальную информационно-коммуникационную систему, регулирующую физиологические, воспалительные, иммунные, пролиферативные процессы формирования фиброза [Emmrich J., Weber I., Nausch M., et al.,1998]. Из всего многообразия причин возникновения ХП на особом месте находится курение и употребление алкоголя [Lindkvist B. et al.,2008; Schneider A. 2007].

Дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, мультипараметричен по рецептируемым составляющим секреции, особенно в управлении высвобождения панкреатических ферментов [Яковенко Э. П., 2007; Коротько Г.Ф., Восканян С.Э, 2003].

В клиническом плане ХП представляет собой динамическое заболевание, эволюция которого определяется причиной, вызвавшей панкреатит, активностью воспалительного процесса, развитием фиброзных изменений ткани ПЖ. Прогрессирование функциональной недостаточности ПЖ при ХП влияет на качество жизни больных, прогноз заболевания и зависит от стадии заболевания [Whitcomb D., 2008, Czako L. et al., 2009].

ХП – заболевание, которое трудно диагностировать и лечить. Это обусловлено низкой чувствительностью функциональных тестов и методов визуализации ПЖ. Проблема диагностики ХП до настоящего времени не может считаться решенной. Симптоматология поражения ПЖ не имеет определенных клинических проявлений в силу идентичности их с заболеваниями смежных органов. Наличие неясного болевого синдрома, локализующегося в верхней половине живота, требует исключения заболеваний ПЖ, тщательного изучение структурных особенностей органа, оценки результатов функциональных тестов исследования ПЖ. Эти сложности объясняются рядом факторов: отсутствием отчетливой корреляции между данными визуализации ПЖ, морфологическими изменениями, тяжестью панкреатической недостаточности, лабораторными и функциональными показателями. Морфологические исследования в основном проводятся после смерти больного, что делает невозможным сопоставить их с функциональными тестами [Губергриц Н.Б., 2008]. Только экспериментальные исследования на животных позволяют провести морфофункциональное сопоставление и динамическое наблюдение за развитием острого и хронического панкреатита.

^ Цель работы: выявить особенности нарушения секреторной функции поджелудочной железы в зависимости от стадии заболевания и наличия осложнений при хроническом панкреатите. Оценить влияние на качество жизни больных хроническим панкреатитом консервативного и хирургического методов лечения.


^ Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения хронического панкреатита в зависимости от этиологии и стадии заболевания, деструктивных изменений ткани ПЖ.
   
2. Установить влияние этиологии и тяжести течения хронического панкреатита на секрецию гастроинтестинальных гормонов.
   
3. Определить роль нейромедиаторов - ацетилхолина и серотонина в патогенезе формирования функциональной панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите.
   
4. Установить значение изменений цитокинов при хроническом панкреатите и выявить их взаимосвязь с нейромедиаторами в прогрессировании панкреатической недостаточности, формировании осложнений.
   
5. Воспроизвести экспериментальную модель острого и хронического панкреатита для выяснения источника гиперсекреции серотонина.
   
6. Установить баланс защитных и агрессивных свойств слизевого геля слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите.
   
7. Оценить влияние состава желчных кислот на развитие панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите.
   
8. Определить особенности течения вторичного сахарного диабета при хроническом панкреатите.
   
9. Провести оценку качества жизни больных хроническим панкреатитом в зависимости от тяжести панкреатической недостаточности и методов лечения (консервативного, хирургического).
   
10. Выделить варианты течения хронического панкреатита в зависимости от тяжести панкреатической недостаточности и длительности заболевания.
    

^ НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ


Впервые выполнено комплексное исследование стимуляторов внешнесекреторной функции ПЖ при ХП, включающее в себя определение гастроинтестинальных гормонов, нейромедиаторов, цитокинов, желчных кислот. Установлено, что нарушение регуляторных механизмов у больных ХП меняет физико-химические свойства слизевого геля, что приводит к повышению уровня протеолитической активности в слизи ДПК, и достоверному снижению ее ингибиторной способности по отношению к протеолитическим ферментам активным в слабокислой среде.

Основываясь на данных полученных в условиях эксперимента, установлено, что в слизистой оболочке ДПК повышено содержание серотонина. Экспериментальные данные подтверждены клиническими исследованиями у больных ХП.

Показано, что проведение комбинированной терапии, включающей в себя консервативное и хирургическое лечение, улучшает качество жизни больных, а применение опросника SF-36 позволяет количественно оценить параметры КЖ в динамике, что может служить дополнительным критерием при выборе наиболее эффективных схем терапии. Сопоставление всех полученных данных позволило выделить варианты течения ХП, требующие различной тактики лечения и диагностики.

^ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Выполненная работа позволила установить и предложить практическому здравоохранению наиболее эффективные диагностические подходы, методы изучения качества жизни больных ХП, функциональной недостаточности ПЖ при ХП.

По данным уровня панкреатической эластазы -1 в кале; секреции гастроинтестинальных гормонов: секретина и холецистокинина; нейромедиаторов: серотонина и ацетилхолина, установлена внешнесекреторная панкреатическая недостаточность поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом. Выявленная корреляционная зависимость между этими показателями, позволила выделить варианты течения хронического алкогольного панкреатита.

Предложен новый метод исследования эндокринной функции поджелудочной железы.

Внедрение в практическую работу результатов исследования позволит снизить частоту рецидивов ХП и уменьшить связанные с ними осложнения.

Полученные данные могут быть использованы во врачебной практике, учебном процессе и служить определенным базисом при составлении учебных пособий и методических рекомендаций по диагностике и лечению ХП.

^ Основные положения, выносимые на защиту

1. Варианты клинического течения хронического панкреатита имеют прямую зависимость от стадии заболевания.
   
2. При хроническом панкреатите нарушается система регуляции секреторной активности ткани ПЖ гастроинтестинальными гормонами: уровень секретина снижен, холецистокинина повышен натощак. Реакция на пищевую стимуляцию отсутствует.
   
3. Содержание нейромедиатров (ацетилхолина и серотонина) при ХП повышено натощак, после пищевой стимуляции уровень серотонина повышается, реакция со стороны ацетилхолина отсутствует.
   
4. В слизевом геле двенадцатиперстной кишки появляются активные протеолитические ферменты, и снижается его ингибиторная способность.
   
5. У больных ХП повышено содержание серотонина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, и эти данные были подтверждены в условиях эксперимента на крысах.
   
6. Повышение провоспалительных цитокинов связано с воспалением и высоким уровнем содержания ацетилхолина и серотонина.
   
7.  Снижение коньюгатов холевой кислоты, повышение литохолевой кислоты в желчи и крови при хроническом панкреатите является ранним признаком вторичной панкреатической недостаточности.
   
8. У больных хроническим панкреатитом с осложненным течением снижено качество жизни по всем 8 шкалам опросника SF- 36.
   
9. Предложена классификация алкогольного хронического панкреатита, которая основана на оценке статистически значимых повышений 5-НТ, Ах, ХЦК, поглощения глюкозы эритроцитами, снижения секретина, эластазы и качества жизни.
   

^ Внедрение результатов исследования. Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИ гастроэнтерологии. Основные положения диссертации используются при чтении лекций, проведении научно – практических конференций, практических занятий, семинаров и могут быть включены в программу обучения ординаторов.

Апробация. Основные положения работы доложены и опубликованы в материалах следующих международных и отечественных конференций и съездов:

На ежегодных сессиях ЦНИИ гастроэнтерологии, пленумах и съездах научного общества гастроэнтерологов России (с1998 по 2009 гг.), выездных пленумах НОГР (Казань, 2007, Сочи 2008, Белгород 2009), Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт – Петербург, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009), ХIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2005,2006, 2007г). На 2-м Междисциплинарном Российском конгрессе «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (Санкт – Петербург, 2008), доклады на ежегодных международных конференциях «Европейский Панкреатический клуб» (2007 – 2009 гг.). Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 19.06.2009г.

Публикации:


По теме диссертации опубликовано 48 работ (из них 10 в журналах, рекомендованных ВАК). По результатам диссертации получено 2 патента, изданы методические рекомендации.

^ ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 262 страницах машинописного текста и состоит из 7 глав, включающих введение, обзор литературы, клинические наблюдения результатов лабораторных исследований, экспериментальные исследования, заключение, выводы и указатель литературы, состоящий из 84 отечественных и 141 зарубежный источник. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 29 рисунками.

^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Диссертация выполнена в Центральном научно – исследовательском институте гастроэнтерологии (директор института – доктор медицинских наук профессор Л.Б.Лазебник)

В настоящей работе обобщены результаты обследования 248 больных ХП: 108 больных ХП алкогольной этиологии, 80 ХП билиарной этиологии , 60 идиопатическим панкреатитом. В контрольную группу вошли 40 человек, 30 больных обследовались неоднократно в динамике. Длительность наблюдения от 1 до 10 лет.

В группу больных АП включались злоупотребляющие алкоголем, то есть страдающие привычным пьянством или алкоголизмом. В нее вошли 100 мужчин и 8 женщин в возрасте от 23 до 59 лет.

Средний возраст больных к моменту появления первых симптомов панкреатита – 36 лет. Минимальная продолжительность злоупотребления алкоголем – 2 года, максимальная 45 лет, средняя 16 лет. Частота потребления алкоголя – не менее 3 раз в неделю, а у большинства больных - ежедневно. Использовались различные виды напитков, однако преобладали водка, пиво, крепкое вино, как правило, все эти напитки сочетались.

В группу БП вошло 80 человек, из них 49 женщин, 31 мужчина в возрасте от 21 до 63 лет больные. У всех в анамнезе холецистэктомия по поводу желчнокаменной болезни.

Группу больных ИП составили 70 человек, из них мужчины и женщины в возрасте от 20 – 65 лет.

Больные находились на лечении в отделении патологии поджелудочной железы Центрального научно – исследовательского института гастроэнтерологии за период 1998– 2008г.

Диагноз заболевания устанавливался на основании изучения жалоб больных, анамнеза заболевания и жизни, данных объективного, лабораторного и инструментального обследования. Обязательным для всех пациентов был динамический наблюдение за общим анализом крови, мочи, биохимическими показателями плазмы (АсТ, АлТ, глюкоза, билирубин, общий белок, холестерин, креатитнин, мочевина, ГГТП, щелочная фосфотаза)

Нарушение эндокринной функции ПЖ выявлено у75 больных (30,2%). Развернутая клиническая картина СД наблюдалась у 11 больных АП. СД был обусловлен ХП. У 12 больных БП был выявлен СД 2 типа. У остальных больных ХП имело место нарушение толерантности к глюкозе и транзиторное повышение глюкозы крови в период обострения.

Общая характеристика больных была достаточно ти­пична для всех пациентов с ХП. Признаки калькулезного панкреатита с наличием кальцинатов как в ткани головки, так и ткани дистальных отделов железы имелись у 24 (9,7%) пациентов с АП. По этой причине в связи с грубыми патологическими изменениями органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, развившимися до госпитализации в ЦНИИ гастроэнтерологии, ранее было оперировано 47 (18,9%) больных ХП. Следует обратить внимание и на то обстоятельство, что у 15 пациентов заболевания начиналось с клинических проявлений острого панкреатита.

^ Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и заб­рюшинного пространства выполнялось всем больным на аппарате «Aloka SSD-630» (Япония) и «Siemens» (Германия). Оценивали форму, размеры, контур, структуру ПЖ, ее взаимоотношение с окружающими органами и сосудистыми структурами. Выявлялись признаки панкреатита, панкреатической и билиарной гипертензии, спленомегалии, а также оценивалась ширина главного панкреатического, общего желчного протоков.

^ Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки проводилось у всех больных по общепринятой ме­тодике аппаратами фирмы «Olympus» (Япония).

^ Компьютерно-томографическое исследование выполнялось на односпиральных компьютерных томографах «Secura» и «Tomoskan SR 7000» (Philips).

Применение компьютерной томографии позволяет получить четкое изображение ПЖ, провести денситометрический анализ неизменной и склерозированной ткани и патологических образований, выявить, дифференцировать и установить локализацию, распространенность патологического процесса.

Для изучения качества жизни у лиц с ХП применялась русскоязычная версия международного опросника SF – 36 (MOS – SF-Item Short Health Survey). Контрольную группу для сравнения составляли лица, считающие себя практически здоровыми. Критерии включения больных в исследования: отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний, значительно ухудшающих состояние и требующих лечение; отсутствие психических заболеваний; согласие больного принимать участие в исследовании КЖ.

Таблица 1

Методы лабораторных исследования

Определение	Метод
ХЦК, секретина, С – пептида, цитокинов в крови, панкреатической эластазы в кале	Стандартные наборы реактивов для иммуноферментного определения
Ацетилхолина и активности холинэстеразы	Hestrin’a
Серотонина	Sadovanqivad’а
Уровень протеолитической актив- ности и ингибиторной способности слизи ДПК	Anson’а
Желчных кислот в желчи и сыворотке крови. Фракций желчных кислот	Высокоэффективной жидкостной хроматографии. Разделение фракций путем тонкослойной хроматографии
Чувствительность эритроцитов к инсулину и синтетическим пептидам оценивали по степени утилизации глюкозы	Метод Князева Ю.А.