Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лазерно-медикаментозного лечения макулярного диабетического отека 14. 00. 08 глазные болезни 14. 00. 16 патологическая физиология

Вид материала

Автореферат

Содержание Научные руководители Кишкина Валентина Яковлевна Общая характеристика работы Задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Основные положения, выносимые на защиту Апробация работы Внедрение в практику Структура и объем диссертации Содержание работы Офтальмологическое обследование. Лабораторные методы исследования Статистическая обработка Результаты исследования и их обсуждение Практические рекомендации Список работ, опубликованных по теме диссертации Список сокращений

Подобный материал:

• Изучение эффективности комбинированного метода лечения макулярного отека при сосудистых, 325.64kb.
• Патогенетическое обоснование восстановительного лечения нефропатий, сочетанных с нарушениями, 773.4kb.
• Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования развития и профилактики, 2075.04kb.
• Ов курса «Патологическая физиология» для самостоятельного изучения, 13.37kb.
• Экспериментальное изучение эффективности клеточной трансплантации при посттравматической, 304.86kb.
• Клинико-морфологическое обоснование эндодонтического лечения постоянных зубов с использованием, 672.94kb.
• Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении 14. 00. 16 патологическая, 781.52kb.
• Пояснительная записка к учебной дисциплине Эпизоотология и инфекционные болезни животных, 166.41kb.
• Пояснительная записка Учебно-методический комплекс по курсу «Патологическая физиология», 140.7kb.
• Патогенетическое значение полиморфизма генов нейромедиаторной системы, ассоциированных, 857.7kb.

На правах рукописи


РОМЕНСКАЯ Ирина Владимировна


КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

КОМБИНИРОВАННОГО ЛАЗЕРНО-МЕДИКАМЕНТОЗНОГО

ЛЕЧЕНИЯ МАКУЛЯРНОГО ДИАБЕТИЧЕСКОГО ОТЕКА


14.00.08 – глазные болезни

14.00.16 – патологическая физиология


Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук


Москва, 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова Росмедтехнологии»


^ Научные руководители: доктор медицинских наук

Ходжаев Назрулла Сагдуллаевич

доктор медицинских наук

Черных Валерий Вячеславович


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

^ Кишкина Валентина Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин Александр Анатольевич


Ведущая организация: ГУ «Научно-исследовательский институт

глазных блезней» РАМН


Защита состоится 1 июня 2009 г. в 14 часов

на заседании Диссертационного совета Д.2008.014.01.

при ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова

Росмедтехнологии» по адресу:127486 Москва, Бескудниковский б-р, 59А


С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке

ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова

Росмедтехнологии» по адресу: 127486 Москва, Бескудниковский б-р, 59А


Автореферат разослан «_____» ___________ 2009 г.


Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Агафонова В.В.


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность темы диссертации

Распространенность сахарного диабета (СД) в развитых странах мира составляет 4-17% от общей популяции, а число больных СД и диабетической ретинопатией (ДР) имеет неуклонную тенденцию роста. Несмотря на совершенствование методов контроля сахара в крови, существующие методы лечения диабетических поражений органа зрения, СД все же продолжает оставаться причиной большинства случаев слепоты и инвалидности в мире (Либман Е.С., 2000).

Общепринятым методом лечения ДР и диабетического макулярного отека (ДМО) является лазерная коагуляция (ЛК) сетчатки (ETDRS, 1991, 1995; DCCT, 1993). Вместе с тем, сегодняшний клинический опыт применения лазерных вмешательств свидетельствует о том, что, несмотря на эффективность в целом, в ряде случаев ЛК приводит к повреждению пигментного эпителия и нейросенсорной ретины; указывается на нарушение темновой адаптации и снижение ретинальной чувствительности, сужение периферических границ поля зрения (Керимов К.Т., 2002; Измайлов А.С., 2004; Балашевич Л.И., 2000, 2004; Dong J. еt al., 2001; Bandello K. et al., 2005).

При диффузных макулярных отеках, особенно на фоне гипертонической болезни, эффективность ЛК минимальна, патологические изменения продолжают прогрессировать (Нестеров А.П., 2000; Кишкина В.Я., 2001, Гацу М.В., 2008; Cunha-Vaz J.G., 2001). Малочисленные литературные данные, касающиеся применения общепринятых схем медикаментозного лечения ДМО на этапе подготовки перед ЛК, свидетельствуют об отсутствии их стабильного клинического эффекта (Эктагард В.Ф., 2001; Балашевич Л.И., 2004).

В настоящее время появились данные научных исследований, свидетельствующие о том, что для эффективной профилактики осложнений, обусловленных СД, необходима коррекция, направленная на снижение активности воспалительно-деструктивного процесса, развития аутоиммунного реагирования и других нарушений, детерминированных этим заболеванием. Отмечается значимая роль в развитии патологического процесса нарастания содержания и изменение баланса цитокинов, обладающих про- и противовоспалительными свойствами, молекул адгезии и целого ряда биологически активных веществ, определяющих активность иммуновоспалительного процесса на фоне метаболических нарушений, вызванных СД. Анализ данных литературы подтверждает, что выраженность деструктивно-воспалительного процесса, развитие иммунного (аутоиммунного) реагирования пациента с СД непосредственно влияет на исход лечения ДР с использованием основного метода – лазеркоагуляции сетчатки и возникновение послеоперационных осложнений, а само вмешательство способно приводить к нарастанию активности иммуновоспалительного процесса (Балашевич Л.И., 2000, 2004; Измайлов А.С., 2004; Гацу М.В., 2008; Канюков В.Н., 2007).

Имеющийся клинический опыт свидетельствует о том, что вектор развития методов медикаментозной коррекции должен быть ориентирован в направлении поиска средств, оказывающих кооперативный многофакторный терапевтический эффект на ключевые звенья патогенеза заболевания. К таким препаратам относится базовый препарат системной энзимотерапии – вобэнзим, который в последние годы нашел широкое применение в офтальмологии. На основании разносторонних экспериментальных и клиничесих исследований при различных заболеваниях органа зрения доказано противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое и иммуномодулирующее действие вобэнзима (Коротких С.А. 1998; Крупчатникова О.В., Саксонова Е.О, Денисов Л.Н, 2000; Полунин Г.С. и др., 2000; Должич Г.И., Вышегуров Я.Х., 2002; Прошина Е.Я., 2005).

Указанные эффекты связаны с уменьшением инфильтрации интерстициального пространства, увеличением элиминации белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции в зоне повреждения и уменьшение локального отека (Мазуров В.И., 2002; Streichnan J. et al., 1998; Emele J.F. et al., 2003). Кроме того, препараты данной группы способны в определенной степени регулировать синтез провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, оказывать регулирующее влияние на систему комплемента, что определяет возможность их использования для регуляции активности иммуновоспалительного процесса (Кулаков В.И. и др., 2002; Steffen C., Menzel E.J., 1983; Ward P.A., Mulligan M.S., 1993).

Неотъемлемым условием эффективного лечения ДМО является нормализация артериального давления. В последние годы наиболее популярной группой антигипертензивных препаратов стали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые обладают высокой гипотензивной активностью и минимальным количеством побочных эффектов. В данном контексте интерес специалистов привлекает микардис - антагонист рецепторов ангиотензина II, который наряду с выраженным гипотензивным эффектом, подавляет рост патологических сосудов сетчатки и снижает синтез молекул адгезии, оказывая влияние на выраженность деструктивно-воспалительного процесса и иммунного (аутоиммунного) реагирования, играющих ключевую роль в развитии как ДР, так и возможных осложнений после ЛК сетчатки (Гаврилова Н.А., 2008; Uhlmann K., Kovacs P., Boettcher Y. et al., 2006).

В контексте вышеизложенного, применение нестероидных препаратов не может рассматриваться как патогенетически ориентированное лечение. Кроме того, применение нестероидных препаратов и биопептидных регуляторов сопряжено с высоким риском осложнений или нестабильным клиническим эффектом, а также - ограничением разрешительной документации на интравитреальное применение.

Исследований, направленных на комплексную оценку клинической эффективности использования комбинированного лазерно-хирургического лечения, включающего применение полиферментной терапии (вобэнзим) в сочетании с антогонистами рецепторов ингиотензина II (микардис) на этапе медикаментозной подготовки к лазерному лечению ДМО до настоящего времени не проводилось.


Цель исследования – на основании клинико-функциональных и лабораторных исследований обосновать применение и оценить эффективность использования комбинированного лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека.


^ Задачи исследования

1. Изучить динамику ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-, ЦИК, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа в сыворотке крови пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с пациентами, получавшими общепринятое лечение.

2. Оценить динамику ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-, ЦИК, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа в сыворотке крови обследованных пациентов до и после лазерного лечения диабетического макулярного отека с применением различных схем медикаментозного лечения (общепринятое лечение; вобэнзим и/или микардис).

3. Изучить динамику клинических показателей после лазерного лечения диабетического макулярного отека с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с лазерной коагуляцией с традиционным медикаментозным комплексом.

4. На основании изучения изменений клинико-лабораторных показателей оценить эффективность и патогенетическую обоснованность лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека с применением вобэнзима, микардиса и их сочетания в сравнении с лазерной коагуляцией с традиционным медикаментозным комплексом.


^ Научная новизна

1. Впервые показано, что для ДР и ДМО характерна выраженность воспалительно-деструктивных процессов и активации иммунного реагирования, о чем свидетельствует достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов – ИЛ-1b, ФНО-, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов.

2. Установлена прямая зависимость между повышением содержания провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии с минимизацией лечебного эффекта лазеркоагуляции и прогрессированием патологического процесса.

3. Показано, что применение системных энзимов в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II в комплексе с лазеркоагуляцией сетчатки приводит к уменьшению активности иммуновоспалительного процесса, что проявляется в снижении концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-, коэффициента соотношения ИЛ-1/ИЛ-4, ЦИК в сыворотке крови и молекул адгезии, по сравнению с данными, полученными при использовании традиционной схемы лечения.


^ Практическая значимость

Разработанный метод комбинированного лечения ДР и ДМО на основе лазеркоагуляции сетчатки после предварительного курса медикаментозной терапии, включающего сочетание вобэнзима и микардиса, позволил улучшить результаты лечения данной категории больных.

Разработан комбинированный метод лечения ДР и ДМО, сочетающий использование лазеркоагуляции сетчатки с медикаментозной терапией (включающий комбинацию 3-кратного назначения препарата вобэнзим по 5 таб. с однократным приемом 1 таб. микардис), позволивший повысить эффективность проводимых лечебных мероприятий, что проявляется в стабилизации зрительных функций, улучшении ЭФИ-показателей, уменьшении количества и степени выраженности признаков ДР, снижении толщины макулярной области по данным ОКТ по сравнению с использованием традиционной схемы лечебных мероприятий.

Показана патогенетическая обоснованность использования предлагаемого комбинированного метода лечения пациентов с ДР и ДМО, заключающаяся в улучшении функционального состояния органа зрения, снижении активности воспалительного процесса и иммунного реагирования, по сравнению с использованием традиционной схемы лечебных мероприятий.

^ Основные положения, выносимые на защиту

1. Для патогенеза диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека характерна выраженность деструктивно-воспалительного процесса и активация иммунного реагирования.

2. Применение системных энзимов в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II у больных с ДР в комбинации с лазеркоагуляцией сетчатки является патогенетически обоснованным за счет снижения активности воспалительно-деструктивного процесса и иммунного реагирования.

3. Применение предложенного комбинированного лазерно-медикаментозного метода позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с традиционной терапией.

^ Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза (актуальные вопросы морфогенеза и регенерации в офтальмохирургии)» (Оренбург, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Национальный проект – повышение доступности высокотехнологичной медицинской помощи в республике Саха (Якутия)» (Якутск, 2007), региональной научно-практической конференции офтальмологов республики Саха (Якутия) «Актуальные вопросы диагностики и лечения офтальмопатологии у взрослых и детей» (Якутск, 2008), научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2008» (Москва, 2008), 15-м Международном медико-фармацевтическом конгрессе «Аптека» (Москва, 2008). Всего по теме диссертации сделано 8 докладов. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях кафедры глазных болезней МГМСУ и ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии» (Москва, 2008). В завершенном виде диссертация официально апробирована на научно-клинической конференции ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологии» (протокол клинической конференции от 21.11.2008).


^ Внедрение в практику

Работа выполнена в ФГУ МНТК «МГ» (Москва), республиканской больнице № 1 (Якутск). Иммунологические исследования выполнены на базе Новосибирского филиала ФГУ МНТК «МГ» и ГУ НЦКЭМ СО РАМН (Новосибирск).

Разработанные методики внедрены в клиническую практику ФГУ МНТК «МГ», РБ №1 – НЦМ Республики Саха (Якутия).


Публикации

Опубликовано по теме диссертации 8 работ, из них 2 в центральной печати.


^ Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержание работы изложено на 135 страницах машинописного текста. Иллюстрации – 22 рисунка и 19 таблиц. Список литературы содержит 198 источников, из них 143 отечественных, 55 зарубежных.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


Материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования в ходе выполнения работы проанализированы результаты клинико-лабораторного обследования и лечения 175 пациентов (175 глаз) с СД 2 типа в возрасте от 43 до 72 лет. Мужчин – 63, женщин 112. Тип СД, степень его тяжести и компенсации определялись эндокринологом. 18 человек (10,3%) имели СД легкой степени тяжести, 112 человек (64,0%) – средней тяжести, 45 человек (25,7%) – СД тяжелой степени. У всех больных совместно с эндокринологом было достигнуто состояние компенсации СД по уровню сахара крови и гликолизированного гемоглобина. По продолжительности заболевания: от 5 до 10 лет – у 7 пациентов (4,0%), от 10 до 15 лет – у 41 (23,4%), свыше 15 лет – у 127 (72,6%).

У всех пациентов была диагностирована непролиферативная диабетическая ретинопатия начальной и умеренной стадий (согласно модифицированной классификации ETDRS). 80% пациентов страдали гипертонической болезнью 2А и Б стадий.

Больные с сочетанной офтальмопатологией, с хроническими местными и системными заболеваниями в данное исследование включены не были.

Всем пациентам по показаниям была выполнена ЛК сетчатки, перед проведением которой пациенты получали в течение месяца курс медикаментозной терапии.

В зависимости от вида терапии больные были разделены на 4 группы:

1-я группа (40 пациентов) – традиционное лечение (кавинтон, дицинон, миртилене форте);

2-я группа (47 пациентов) – системная энзимотерапия – вобэнзим;

3-я группа (45 пациентов) – микардис;

4 группа (43 пациента) – сочетанная терапия: вобэнзим и микардис.


У 89 пациентов, составивших 51% от общего числа отобранных пациентов, имелся диффузный отёк сетчатки. Соответственно, в каждой группе пациентов была выделена подгруппа (A) с наличием ДМО. В результате распределение пациентов было следующим:

1-я группа (40 пациентов) – подгруппа 1А (22 пациентов – 55%);

2-я группа (47 пациентов) – подгруппа 2А (21 пациент – 44,7%);

3-я группа (45 пациентов) – подгруппа 3А (20 пациентов – 44,4%);

4-я группа (43 пациента) – подгрупппа 4А (26 пациентов – 60,5%).

Все сравниваемые по клинико-анамнестическим и лабораторным данным пациенты не имели межгрупповых отличий. Больные с гипертонической болезнью также были равномерно представлены в сравниваемых группах. Пациенты 1-й, 2-й групп получали традиционную гипотензивную терапию. Пациенты 3-й и 4-й групп по назначению терапевта получали гипотензивную монотерапию микардисом в дозе 40 мг однократно в сутки. У всех больных была достигнута стабилизация артериального давления. Вобэнзим назначался троекратно в сутки по 5 таблеток на прием. Побочных эффектов от терапии не наблюдалось.

Пациенты с ишемической диабетической макулопатией и сопутствующей частичной отслойкой задней гиалоидной мембраны стекловидного тела, с витрео-макулярной тракцией (по данным ОКТ) в исследование не включались.

Офтальмоскопическая картина глазного дна у пациентов сравниваемых групп была схожей и характеризовалась наличием множественных микроаневризм (от 82,1 до 86,2% случаев), расширенных с неравномерным калибром вен, единичных или множественных, мелких или крупных интра-ретинальных геморрагий, диффузного утолщения макулярной области, ДМО.

^ Офтальмологическое обследование. Всем больным проводилось офтальмологическое и общеклиническое обследование.

Для исследования состояния глаз пациентов использовали офтальмологическое обследование: визометрия, биомикроскопия переднего отрезка глаза, тонометрия, осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, фоторегистрация, статическая автоматическая компьютерная периметрия, электрофизиологические исследования: электроретинография, определение электрической лабильности и порога электрической чувствительности, оптическая когерентная томография, у части больных по показаниям выполнялась флюоресцентная ангиография глазного дна. Визометрия с коррекцией проводилась по стандартной методике с использованием проектора знаков и набора пробных линз с оправой.

^ Лабораторные методы исследования включали в себя иммуноферментный анализ иммунологических показателей сыворотки крови. Исследовались провоспалительные цитокины: интерлейкин-1бета (ИЛ-1β), интерлейкин-4 (ИЛ-4), коэффициент соотношения ИЛ-1β к ИЛ-4, а также фактор некроза опухоли (ФНО-α), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), молекулы адгезии: ICAM, sVCAM. Определение ИЛ-1β, ИЛ-4, ФНО-α в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа на коммерческих тест-системах производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя. Определение ICAM, sVCAM в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа на коммерческих тест-системах производства Bender Med Systems (Австрия) по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре Униплан при длине волны 450 нм.

Определение ЦИК проводили методом жидкостной преципитации в 4% полиэтиленгликоля-6000 на 0,01 М боратном буфере рН 8,4. В рядом находящиеся лунки параллельных стрипов (луночных плоскодонных планшетов для иммунологических реакций) вносили по 0,3 мл 0,01 М боратного буфера рН 8,4 (контроль) и 0,3 мл 4% разведения ПЭГ-6000 на 0,01 М боратном буфере (рН 8,4) (опыт). В контрольную и опытные лунки добавляли по 0,005 мл исследуемой сыворотки крови человека. Инкубировали 1 час при комнатной температуре. Величину оптической плотности определяли при длине волны 450 нм на вертикальном спектрофотометре Multiscan ММС-340. Количество ЦИК выражали в условных единицах: величина оптической плотности *1000 (усл.ед.).

^ Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием программы «Statistica 6,0» фирмы StatSoft, Inc. (США).

Диагностический комплекс исследований выполнялся до начала курса медикаментозного лечения, по его завершении (1 мес.), а также через 1, 3, 6 и более месяцев после ЛК.


^ Результаты исследования и их обсуждение


На первом этапе исследования был изучен характер исходных иммунологических нарушений у пациентов с ДР и ДМО. Было установлено наличие достоверного повышения концентраций провоспалительных цитокинов по сравнению с нормативными значениями – ИЛ-1b (209±21 против 41,3±6,2 пг/мл, р=0,001), ФНО- (134,2±24 против 35,8±4,3 пг/мл, р=0,001), молекул адгезии (ICAM: 483±21 против 208±18 нг/мл, р=0,001; sVCAM: 2130±78 против 705±29 нг/мл, р=0,001), коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4 (8,0±1,03 против 1,13±0,25 усл. ед., р0,01) и ЦИК (97±9,4 против 62±4,6 усл. ед., р=0,001) на фоне недостоверного снижения содержания ИЛ-4 в сыворотке крови (26,1±6,4 против 36,5±6,9 пг/мл, р=0,135).

Полученные данные свидетельствуют о значимости в патогенезе нарушений, обусловленных СД, выраженности воспалительно-деструктивных процессов и активации гуморального звена иммунной системы с развитием аутоиммунного реагирования. Выявленные нарушения могут лежать в основе возникновения и развития различных осложнений после проведения ЛК сетчатки. Соответственно, снижение дисбаланса изучаемых лабораторных показателей, особенно уменьшение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, создает благоприятные условия и повышает прогноз эффективности лазерного лечения ДМО.

Исходя из этого, следующим этапом настоящего исследования явилось изучение влияния различных методов лечения на изменения тестируемых лабораторных показателей в сыворотке крови у пациентов с ДМО.

В результате проведенных исследований (до и после медикаментозного лечения) было показано, что включение препарата вобэнзим, а также сочетания препаратов вобэнзим+микардис приводит к существенному снижению по сранению с исходными значениями концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1β (90±12,7 и 96±12,4 против 209±21 пг/мл, р=0,004, р=0,001), ФНО-α (39,4±8,7 и 37,4±8,6 против 134±24 пг/мл, р=0,001), коэффициента соотношения ИЛ-1β/ИЛ-4 (4,2±0,4 и 3,95±0,24 против 8,03±1,03 усл. ед., р=0,001, р=0,001) и ЦИК (71,6±5,7 и 75,2±5,0 против 97±9,4 усл.ед., р=0,02, р=0,045) в сыворотке крови относительно данных, полученных у пациентов подгрупп 1А и 3А (ИЛ-1β: 135±18,1 и 166±7 против 209±21 пг/мл, р=0,004, р=0,027; ФНО-α: 79±5,1 и 63,8±2,7 против 134±24 пг/мл, р=0,013, р=0,002; ИЛ-1β/ИЛ-4: 5,62±0,25 и 5,53±0,67 против 8,03±1,03 усл. ед., р=0,013, р=0,023; ЦИК: 92±7,1 и 98,4±7,5 против 97±9,4 усл.ед., р=0,43, р=0,36).

Наиболее значимое и достоверное снижение концентрации адгезивных молекул было тестировано в подгруппах 3А и 4А, относительно пациентов в подгруппах 1А и 2А (p=0,001).

Анализ лабораторных показателей в различные сроки после ЛК показал, что включение в комплексную терапию полиферментного препарата вобэнзим, а также сочетания препаратов вобэнзим+микардис после лазерного лечения обеспечивает стабильность концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α, коэффициента соотношения ИЛ-1β/ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови пациентов. В то время как у пациентов подгрупп 1А и 3А отмечалось достоверное повышение концентрации лабораторных показателей. В частности, основной провоспалительный цитокин ИЛ-1β повысился по сравнению с дооперационным уровнем до 175±6,2 и 185±11,1 против 166±7,0 пг/мл. Оценка изменений концентраций ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с ДР и ДМО после ЛК сетчатки при использовании всех четырех схем используемой консервативной терапии позволила зафиксировать отсутствие достоверной динамики изучаемого показателя во всех четырех подгруппах пациентов (р>0,05).

В ходе лабораторных исследований была зафиксирована тенденция повышения значений sICAM-1 после проведения ЛК сетчатки во всех подгруппах пациентов. Вместе с тем, менее выраженный характер этих изменений был тестирован у пациентов подгрупп 3А и 4А, относительно 1А и 2А (р=0,001).

Таким образом, на основании проведенных лабораторных исследований установлено, что из сравниваемых методов медикаментозной коррекции иммунобиохимических нарушений при ДМО наиболее эффективным и обеспечивающим стабильный терапевтический эффект является сочетание вобэнзима и микардиса.

Лабораторно выявленные закономерности были верифицированы в ходе последующего клинического исследования.

Через 1 месяц после начала медикаментозного курса лечения у пациентов 1-й группы количество микроаневризм и геморрагий увеличилось с 82,1 до 91,0%; картина ДМО оставалась без изменений. Следовательно, динамика офтальмоскопической картины у этих больных свидетельствовала об отсутствии положительного эффекта терапии и прогрессировании патологического процесса.

В эти же сроки у пациентов 2-й и 3-й групп отмечалось достоверное уменьшение интраретинальных микроаневризм и геморрагий (соответственно, с 83,2 до 60,1% и – с 82,9 до 76,3% случаев). Наиболее выраженный характер регресса ретинальных изменений отмечен у пациентов 4-й группы: интраретинальные микроаневризмы и геморрагии уменьшились с 86,2 до 57,2%, твердый экссудат – с 29,9 до 18,1% случаев.

Усредненные значения изменений количества и выраженности патологических признаков ДР у пациентов были следующими: увеличение в 1-й группе на 4,4%; снижение – во 2-й группе на 41,9%, в 3-й группе на 11,4%, в 4-й группе на 56,0%.

Офтальмоскопическая картина ДМО у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп характеризовалась частичной резорбцией макулярных твердых экссудатов и частичным уменьшением признаков ретинального отека.

По данным флюоресцентной ангиографии, выполненной через 1 месяц после медикаментозного лечения, экстравазальная гиперфлюоресценция уменьшалась у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп. Офтальмоскопически это соответствовало частичной и, в ряде случаев, почти полной резорбции ретинального отека, а также частичной резорбции депозитов твердого экссудата.

По данным ЭРГ отмечалось повышение после лечения во всех группах амплитуды а-волн в белом свете, но их значения также как и до лечения, были умеренно снижены.

Анализ данных статической автоматической компьютерной периметрии указывал на небольшое улучшение функций светочувствительности, характеризующееся увеличением её уровня в зоне фовеа.

Проведенный сравнительный анализ данных ОКТ до и после лечения выявил уменьшение толщины сетчатки, коррелирующее с общей клинической динамикой снижения выраженности офтальмологических признаков ДР и ДМО. Наибольший градиент снижения суммарной толщины сетчатки (объема) в макулярной области был выявлен у пациентов подгрупп 2А и 4А (соответственно, с 9,24±0,14 до 8,65±0,12 мм³, р=0,001 и с 9,22±0,15 до 8,42±0,17 мм³, р=0,001). У пациентов подгруппы 1А характер изменений параметров ОКТ не имел достоверного характера (р=0,36).

Таким образом, ОКТ-динамика изменений сетчатки отражает статистически достоверно более значительное уменьшение толщины (объема) сетчатки у больных с ДМО в подгруппах 2А и 4А по сравнению с традиционным лечением (подгруппа 1А).

Острота зрения за время медикаментозного лечения существенно не изменилась. Незначительная положительная динамика зрительных функций формировалась в основном за счет контингентов пациентов с ДР, не имевших ДМО. В подгруппах 1А, 2А, 3А и 4А (с ДМО) острота зрения не претерпевала существенных изменений.

Через 1 месяц после ЛК по отношению к показателям после медикаментозного лечения у пациентов с традиционным лечением отмечено увеличение геморрагических очагов и признаков отека сетчатки, что является неблагоприятным прогностическим признаком прогрессирования ДР.

У пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп выявлялось достоверное уменьшение количества микроаневризм и геморрагий, причем в большей степени – в 4-й группе. В частности, у этих пациентов количество ДМО снизилось с 60,5 до 31%.

По данным ФАГ, выполненной через 1, 3 и 6 месяцев после ЛК, положительная динамика в виде уменьшения количества афлюоресцирующих зон ишемии, парамакулярных фокусов экстравазальной гиперфлюоресценции была зафиксирована во всех группах, однако в большем количестве наблюдений – в 4-й группе пациентов.

Результаты ЭФИ не были столь убедительными и иллюстративными. Вместе с тем, анализ динамики величины электрической лабильности позволил выявить у пациентов 2-й и 4-й групп небольшое увеличение (в пределах пониженных значений) порога электрической лабильности после проведения ЛК сетчатки по сравнению с исходным состоянием.

Показатели ЭРГ, несмотря на некоторое повышение после медикаментозного лечения, после ЛК были ниже нормы во всех группах. Однако во 2-й и 4-й группах наблюдалось их повышение до субнормальных значений.

Градиент изменения толщины (объема) сетчатки по данным ОКТ, выполненной в различные сроки после ЛК, имел разнонаправленный характер, который характеризовался как случаями утолщения, так и уменьшения.

Наиболее выраженное и статистически достоверное снижение суммарной толщины сетчатки (объема) в макулярной области (более чем на 0,3 мм³, р=0,001) отмечено у пациентов подгрупп 2А и 4А.

У пациентов подгруппы 1А макулярные изменения характеризовались в большей степени прогрессированием, чем стабилизацией, в то время как в подгруппах 2А, 3А и 4А стабилизация и снижение высоты ДМО были отмечены соответственно в 67, 55 и 74% случаев от исходно имевшихся. Прогноз зависел от исходной степени выраженности отека: чем выше отек, тем хуже прогноз. В подгруппе 4А, где до ЛК наблюдалось наиболее значимое уменьшение макулярного отека, достигнутое после предварительного медикаментозного курса, регресс ДМО после выполнения ЛК имел самый выраженный характер.

Окончательная оценка результатов комбинированного лазерно-медикаментозного лечения пациентов с ДР проводилась нами через 6 месяцев после ЛК. Результаты исследования показали, что как через 3, так и через 6 месяцев после лазерного вмешательства, общая тенденция изменений толщины (объема) макулярной области сохранилась и характеризовалась наиболее стабильными показателями у пациентов подгруппы 4А.

Изменения средних значений остроты зрения в исследуемых группах пациентов выявили через 1 месяц после проведения ЛК снижение ее в 1-й группе с 0,42±0,05 до 0,38±0,02, во 2-й группе – с 0,44±0,08 до 0,41±0,03, в 3-й группе – с 0,41±0,07 до 0,38±0,02 и в 4-й группе – с 0,54±0,07 до 0,53±0,04.

Таким образом, дополнение ЛК сетчатки курсом терапии ДР в виде сочетания препаратов вобэнзим+микардис привело через 1 месяц после проведения ЛК к менее выраженному снижению остроты зрения по сравнению с другими группами. В последующие сроки отмечена значимая положительная динамика роста остроты зрения у пациентов 2-й и 4-й групп.

Ухудшение остроты зрения зафиксировано лишь у 8% пациентов 4-й группы против 55% – в 1-й группе.

Более высокие зрительные функции после проведения пациентам ЛК в динамике через 1, 3 и 6 месяцев были зафиксированы в группе пациентов, получавших до проведения ЛК сетчатки сочетание препаратов вобэнзим+микардис.

Следует отметить, что у пациентов с ДМО после проведения ЛК отмечалось снижение остроты зрения, коррелировавшее с величиной исходной толщины (объема) макулярной области сетчатки. Среди сравниваемых групп, наибольшая величина указанного параметра соответствовала пациентам подгруппы 1А. Именно у этих пациентов отмечалось существенное снижение зрения. Наиболее благоприятные функциональные результаты достигнуты у пациентов подгрупп 2А и 4А, имевших до ЛК наименьшие параметры ДМО по данным ОКТ. Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, в соответствии с которыми у большинства пациентов при выраженном макулярном отеке отмечается его усиление, сопровождающееся снижением остроты зрения в течение 6-8 недель после коагуляции (Olk R.J., 1990, Магарамов Д.А., 1994).

В основе результатов, выявленных в ходе проведенного исследования, лежат описанные в литературе патофизиологические механизмы, формирующие характер причинно-следственных взаимосвязей, манифестирующийся особенностями динамики клинико-инструментальных и лабораторных показателей.

Не вызывает сомнения, что ЛК, при всей своей безальтернативности как метода лечения ДР, способна, в ряде случаев, оказывать повреждающее воздействие на пигментный эпителий и нейросенсорную ретину, что сопровождается развитием воспалительных реакций и активацией иммунного реагирования. При сбалансированной регуляции нейроиммуноэндокринных процессов в организме человека действие такого повреждающего фактора можно было бы признать минимальным.

Однако дисбаланс, возникающий в организме пациентов с СД и выражающийся в нарушениях микроциркуляции, возникновении зон ишемии, активности иммуновоспалительного процесса и аутоиммунного реагирования, создает условия, когда даже минимальное лазерное воздействие, приводит к нарастанию активности патологического процесса.

В связи с данным постулатом для создания схемы комбинированного лечения были выбраны препараты, способные, по заявке производителей и данным научных публикаций, воздействовать на ключевые звенья патогенеза.

Именно комплексность применения вобэнзима и микардиса помогает влиять на продукцию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, снижать активность тромбообразования, улучшать микроциркуляцию и др. (Стукалов С.Е. и др., 2004; Хавинсон В.Х., 2000; Чиж Л.В., 2006). Собственные клинические наблюдения также подтвердили, что снижается активность воспалительно-деструктивного процесса и аутоиммунного реагирования, улучшается питание тканей и создается более благоприятный фон для проведения ЛК.

Полученные нами данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, показавших эффективность полиферментной терапии при лечении диабетических изменений глаза (Даниличев В.Ф., 1996; Ефремова Л.Л., 2000; Крупчатникова О.В., 2000; Мазуров В.И. и др., 2002; Прошина Е.Я., 2005; Абдуллаева Э. А. и др., 2006; Gardner M., Steffens K., 1995).

Усиление терапевтического эффекта вобэнзима на фоне применения антагониста ангиотензина объясняется как уменьшением экспрессии эндотелиальных рецепторов и активности адгезивных молекул, так и непосредственным гипотензивным действием микардиса.


ВЫВОДЫ

1. Комбинированный метод лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека, заключающийся в сочетанном применении в течение месяца полиферментного препарата (вобэнзим) и антогониста рецепторов ангиотензина II (микардис) до лазерной коагуляции является клинически эффективным и патогенетически обоснованным, что подтверждается положительной динамикой клинико-офтальмологических и лабораторных показателей относительно данных, полученных в группе пациентов, у которых использовалась общепринятая схема лечения, на всех этапах наблюдения.

2. Установлено, что у пациентов с диабетической ретинопатией в сыворотке крови определяются достоверно высокие концентрации провоспалительных цитокинов – ИЛ-1b, ФНО-, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4 и ЦИК, что свидетельствует об активности иммуно-воспалительного процесса в механизмах развития заболевания.

3. Использование предлагаемой схемы комбинированного медикаментозного лечения до проведения ЛК снижает активность воспалительного процесса и иммунного реагирования, что создает благоприятный фон для проведения лазерного лечения больных СД и снижает риск возникновения послеоперационных осложнений.

4. Установлено, что проведение ЛК сетчатки на фоне использования общепринятой терапии приводит к нарастанию активности деструктивно-воспалительного процесса, о чем свидетельствует достоверное повышение провоспалительных цитокинов, молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия, коэффициента соотношения ИЛ-1b/ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов. Указанные нарушения сопровождаются отсутствием стабилизации диабетического макулярного отека.

5. Использование предлагаемой схемы сочетанного медикаментозного лечения приводит к регрессу патологических признаков диабетической ретинопатии на 56,0%, стабилизации диабетического макулярного отека по данным ОКТ после проведения лазерного вмешательства в 74% случаев и снижению частоты возникновения послеоперационных осложнений при лазерном лечении больных СД.


^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


1. Лазерную коагуляцию сетчатки при диабетической ретинопатии и макулярном отеке целесообразно дополнять предварительным курсом сочетанной медикаментозной терапии, включающей в себя прием в течение одного месяца:

полиферментного препарата – вобэнзим по 5 табл. 3 раза в день;

антагониста ангиотензина II – микардис по 1 табл. 1 раз в день.


2. Наличие сопутствующей артериальной гипертензии является абсолютным показанием к проведению разработанного нами метода сочетанной терапии.


^ Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роменская И. В. Сахарный диабет: этиология, патогенез, офтальмологические проявления, лечение. Обзор литературы // Юбилейный сб., посв. 70–летию организации офтальмологической службы в Республике Саха (Якутия).- Якутск, 2005.- С. 78.

2. Роменская И. В. Роль нарушений иммунного статуса и иммунопрофилактика при диабетической ретинопатии // Сб., посв. 375-летию вхождения Якутии в состав России и 15–летию Якутской Республиканской больницы № 1.- Якутск, 2007.- С. 201.

3. Ходжаев Н. С., Роменская И. В. Влияние полиферментной терапии на внутрисосудистый гемостаз у больных с непролиферативной диабетической ретинопатией // Вестн. Оренбургского гос. ун-та.- Оренбург, 2007.- № 11.- С. 82.

4. Ходжаев Н. С., Черных В. В., Трунов А. Н., Роменская И. В. Возможности медикаментозной коррекции иммунологических нарушений у больных с диабетической ретинопатией // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Всерос. научно-практ. конф., 3-я: Тез. докл.- Новосибирск, 2007.- С. 124.

5. Ходжаев Н. С., Черных В. В., Трунов А. Н., Гаврилова Н. А., Роменская И. В. Нарушение баланса цитокинов и молекул клеточной адгезии у пациентов с диабетической ретинопатией и их коррекция // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2008: Научно-практ. конф.: Тез. докл.- М., 2008.- С. 195.

6. Роменская И. В. Клинико-иммунологическое обоснование комбинированного лазерно-медикаментозного лечения макулярного диабетического отека // Актуальные вопросы диагностики и лечения офтальмопатологии у взрослых и детей: Научно-практ. конф.: Тез. докл.- Якутск, 2008.- С. 17-19.

7. Ходжаев Н. С., Черных В. В., Трунов А. Н., Толстухина Е. А., Роменская И. В. Клинико-лабораторные параллели в оценке эффективности лазерно-медикаментозного лечения диабетического макулярного отека // Офтальмохирургия.- 2008.- № 5.- С. 55-59.

8. Роменская И. В. Возможности медикаментозной коррекции в лечении диабетической ретинопатии // Вестник новых медицинских технологий: Научн.-практ. журн., утв. ВАК Минобразования и науки в Перечне ведущ. рецензир. журн., выпускаемых в РФ.- 2009.- № 2.


^ Список сокращений

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ДМО – диабетический макулярный отёк

ДР – диабетическая ретинопатия

ИЛ – интерлейкин

ЛК – лазерная коагуляция

СД – сахарный диабет

СЭТ – системная энзимотерапия

ФНО – фактор некроза опухоли

DRS – Diabetic Retinopathy Study Research Group

ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Stady

ICAM – молекула межклеточной адгезии

VCAM – молекула адгезии сосудистых клеток


Роменская Ирина Владимировна в 1982 г. окончила медико-лечебный факультет Якутского государственного университета по специальности «Лечебное дело».

В 1982-1983 гг. проходила обучение в клинической интернатуре на базе Якутского республиканского трахоматозного диспансера.

С 2004 по 2008 г. обучалась заочно в клинической аспирантуре в ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии».