Geum.ru

Dxm faq ответы на часто задаваемые вопросы о декстрометорфане (dxm)

Вид материалаДокументы

Содержание


10.2. Что такое Сигма-рецепторы?
10.2.1. Сигма1 рецепторы и общая информация
10.2.1.1. Эндогенные лиганды
10.2.1.2. Местоположение и функции в мозге
Подобный материал:
1   ...   52   53   54   55   56   57   58   59   ...   74

10.2. Что такое Сигма-рецепторы?


Открытые в 1976 году, сигма рецепторы (сигма часто пишется по-гречески σ) в настоящее время одна из самых смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о сигма рецепторах блекнут перед нашим невежеством; фактически, то, что мы знаем абсолютно точно (или думаем, что абсолютно точно), может быть сведено в следующий абзац:


По всему мозгу и телу рассыпаны места (сигма-сайты связывания), где группа химических соединений (сигма-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним сигма-лигандов, кроме как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то. Мы не знаем, для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут быть нейрорецепторами, стероидными рецепторами, рецепторами внутриклеточных посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.


Другими словами - приготовьтесь к непоняткам. Не беспокойтесь - все такие.


Сигма-рецепторы сначала предполагались опиоидными, так как многие производные морфина связываются там. Тем не менее, эта классификация, вероятно, ложная, и эндогенные опиоиды проявляют малую сигма активность. Большинство характеристик опиатов передаются мю (μ), каппа (κ) и дельта (δ) рецепторами. Существуют, по крайней мере, два сигма рецептора; третий (сигма3, соответственно) был открыт недавно.


Некоторые исследователи предполагали, что сигма рецепторы - вовсе не рецепторы, а просто места связывания ферментов. С другой стороны, сигма-лиганды воздействуют на мускулы семявыводящих протоков гвинейской свиньи, чего не случилось бы, если бы сигма рецепторы не были рецепторами. Сигма рецепторы могут быть предназначены для гормонов или внутриклеточных посредников [мессенджеров], а не медиаторов, так как они находятся по большому счету в микросоме, а не на поверхности клетки.

10.2.1. Сигма1 рецепторы и общая информация


Большинство из известного о сигма рецепторах, видимо, относится к сигма1, чем к сигма2 рецептору (хотя это ни в коей мере не универсальное правило). Я соотношу следующую информацию с сигма1 рецепторами, но не принимайте это как непререкаемый факт. Я ожидаю, что многое окажется неправильным. К счастью, долго ждать не придется; исследования в области сигма рецепторов быстро прогрессируют.

10.2.1.1. Эндогенные лиганды


Медиаторов для сигма1 рецепторов не обнаружено, хотя есть некоторые предположения. Обычное название для (неопределенного) сигма1 медиатора - "эндопсихозин", раньше известный как "энджелдастин" [от Angel Dust - одно из названий PCP] . Прогестерон нацелен на сигма1 рецепторы в плаценте, он и другие стероидные гормоны могут быть природными лигандами для сигма1 рецепторов. Если это верно, то, возможно, что некоторые воздействия половых гормонов на мозг передаются сигма1 рецептором. Предполагалось, что субстанция P (пептидный нейромедиатор) является эндогенным сигма1 лигандом, но эта гипотеза была отвергнута. Дегидроэпиандростерон (DHEA) может быть сигма1 агонистом, а прогестерон антагонистом.

10.2.1.2. Местоположение и функции в мозге


Наиболее плотно сигма рецепторы располагаются в коре головного мозга (281), nucleus accumbens, и в коре, а также менее плотно в лимбических областях и экстрапирамидальной моторной системе. Это представляет интерес из-за странных эффектов DXM, оказываемых на движение, которые могут иметь отношение к сигма активности в коре головного мозга и экстрапирамидальной моторной системе.


Сигма1 (и возможно сигма2) рецепторы функционально соединены с некоторыми другими рецепторами; стоит отметить никотиновые (никотинподобные) ацетилхолиновые рецепторы и NMDA рецепторы. Они действительно могут находиться на или рядом с NMDA рецепторами.


Связь с никотиновыми рецепторами может быть прямой - сигма активация вызывает изменение в работе никотиновых рецепторов. Я не знаю, повлияет ли изменение состояния никотиновых рецепторов на эффекты, производимые никотином на мозг; некоторые люди сообщали, что табак вызывает сильные реакции во время использования DXM.


Сигма агонисты (и/или, возможно, антагонисты), вероятно, воздействуют на работу памяти, обращая нарушение памяти, вызванное такими наркотиками как п-хлорамфетамин и МК-801 (наркотик, аналогичный кетамину). DTG, (+)-пентазоцин (pentazocine), и SKF-10047 - все улучшают нарушение памяти, вызванное МК-801. С другой стороны, NE-100 - предполагаемый сигма антагонист, вероятно, помогает при нарушении памяти, вызванном NMDA антагонистами. DTG - сигма агонист - обращает нарушение памяти, вызванное угарным газом.


Многие средства - сигма агонисты и антагонисты - на самом деле могут быть частичными агонистами. Другая возможность - оптимальный уровень сигма активности это здоровая середина; одно исследование выявило колоколообразную зависимость активности от дозы сигма агонистов. Это аналогично эффекту многих ноотропов, особенно холинергиков - прием большого количества может быть хуже отказа от приема. Эта аналогия может служить основой для связи сигма и ацетилхолиновых рецепторов.


И сигма1 агонисты, и антагонисты могут защитить NMDA рецепторы от глутаматной токсичности. Одно исследование обнаружило, что сигма антагонисты защищают гиппокампальные клетки от гипоксии и гипогликемии, а это тоже может быть связано с NMDA рецепторами. Морфин обладает непрямым воздействием на NMDA рецепторы, которое передается вероятно сигма рецепторами, возможно сигма1. Вероятно, все эти эффекты передаются через никотиновые рецепторы, то есть сигма1 могут не на прямую контролировать работу NMDA рецепторов.