Geum.ru

Dxm faq ответы на часто задаваемые вопросы о декстрометорфане (dxm)

Вид материалаДокументы

Содержание


9.2.3. Вклад сигма сайта связывания
9.2.4. Вклад NMDA рецептора
9.2.5. Участие височных областей
Подобный материал:
1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   74

9.2.3. Вклад сигма сайта связывания


Так как сигма2 сайт довольно новое открытие, не известно какие сигма-подобные эффекты и поведение какому рецептору (сигма1 или сигма2) принадлежат. Очень мало данных о субъективных эффектах сигма-лигандов, частично потому, что только недавно стали доступны селективные лиганды, частично из-за нежелания исследователей это выяснить на самих себе. DXM связывается с сигма1-рецептором и в основном полагается агонистом этого рецептора. Вероятно, что и в сигма2-рецепторе DXM является агонистом, хотя тут он более слаб.


Нарушение сенсорного процессинга частично может происходить из-за сигма-активации (и частично из-за NMDA блокады). Сигма-рецепторы могут специфично вовлекаться в слуховые эффекты DXM, а эти эффекты могут иметь связь с разрушением устойчивого сенсорного процессинга.


Психотомиметические (психозоподобные) эффекты DXM могут быть результатом сигма активности, поскольку сигма-рецепторы вероятно каким-то образом вовлечены в шизофрению. Люди, применявшие и DXM и кетамин, отметили, что DXM более склонен к вызыванию бредовых и гиперабстрактных мыслешаблонов. Сигма-рецепторы могут временно модулировать холинергические рецепторы, поэтому сигма-активность может производить временные эффекты немного сходные с антихолинергиками, вызывающими бред. [что-то типа циклодола?]


Влияние на моторные навыки может оказаться результатом активности именно сигма2-рецепторов. Как только сигма2-рецепторы будут изучены более полно, будет больше информации. Разумеется, это может быть и вкладом NMDA-рецепторов.

9.2.4. Вклад NMDA рецептора


Декстрорфан (DXO) более активен, чем DXM, в NMDA-рецепторе, что объясняет ме-е-е-едленное наступление эффектов DXM даже в случае инъекции. NMDA-рецептор - это центральное место действия диссоциатива, и возможно он дает основной вклад в эффекты DXM. Диссоциативы, включая DXM, действуют на NMDA-рецепторы, связываясь с его каналом, как только он откроется, плотно затыкая его.


Большинство "опьяняюших" эффектов, или интоксикация, DXM вызывается блокадой NMDA-рецептора. Опьяняющий эффект алкоголя вероятно частично осуществляется блокадой NMDA-рецепторов (депрессивный эффект алкоголя происходит из-за ГАМК-активности; DXM не проявляет активности в ГАМК-рецепторах). Диссоциативная анестезия высоких доз DXM происходит, скорее всего, тоже из-за блокады NMDA-рецепторов.


Как говорилось выше, нарушение сенсорного процессинга, особенно при высоких дозах DXM, частично происходит из-за воздействия на NMDA и частично - на сигма-рецепторы. NMDA-блокада вероятно несет ответственность за основную, если не всю, часть флэнджер-эффектов DXM, особенно визуального флэнджера. Скорее всего, это непрямой эффект, т.е. блокада NMDA-рецепторов вызывает изменения в способе обработки мозгом информации, приводящие к флэнджеру.


Воздействие на память наверняка происходит из-за NMDA-блокады. NMDA-рецепторы глубоко вовлечены в договременную потенциацию - первичный механизм перед промежуточной (кратковременной, рабочей) памятью (КВП) и долговременной (постоянной) памятью (ДВП). Блокирование NMDA-рецепторов вызывает нарушения долговременной потенциации, и следовательно кратковременной и постоянной памяти.


NMDA-блокада косвенно увеличивает дофаминовую активность в полосатом теле, nucleus accumbens, обонятельных бугорках и префронтальной коре. Увеличенная активность в дофаминовых D1-рецепторах приводит к усиленнию локомоторной активности, наблюдавшейся у крыс под воздействием диссоциативов, а также может нести ответственность за многие другие воздействия DXM на движение. Хроническое потребление DXM может вызвать апрегуляцию (повышенную возбудимость) дофаминовых D2-рецепторов.


Способность DXM подавлять дыхание на токсических уровнях, скорее всего результат блокады NMDA-рецепторов или (по моему мнению) блокады ионных каналов. Некоторые эффекты очень высоких доз могут происходить из-за всеобщего нарушения работы нейросетей. Предварительные факты свидетельствуют, что и эффект "самопроизвольных воспоминаний" и ощущения аналогичные опыту смерти (near death experience) могут происходить в тот момент, когда работа лимбических областей (гиппокамп, гиппокампальная формация и окружающие области) нарушена NMDA-блокадой. Большинство наркотиков нацеливаются на специфические, маленькие скопления (кластеры) нейронов (или их рецепторов, которые могут быть рассеяны вокруг). И вырабатывающие аминокислоты нейроны и NMDA-рецепторы имеют тенденцию к равномерному распределению, хотя и они сконцентрированы в определенных областях мозга, но очень плотно.

9.2.5. Участие височных областей


Вероятно, наибольшее количество эффектов DXM проистекает из-за последствий его связывания с вышеуказанным рецептором в височных лимбических областях. Блокада NMDA-рецепторов DXM имеет специфические последствия в этих областях. Нормальное функционирование гиппокампа и миндалины мозжечка нарушается потому, что NMDA-блокада предотвращает долговременную потенциацию. В то же время, задняя часть коры поясной извилины и "retrosplenial cortex" парадоксально активизируются. Возможны "шумовые" эффекты во всей лимбической системе, усиленные обратной связью. В одной статье предполагается, что диссоциативы могут вызывать "микроинсульты" или ограниченые очаги высокой активности в лимбической системе.


Предлагается и модель подавления ощущений "сверху вниз", т.е. тормозящие импульсы из лимбической системы и окружающей корковой области посылаются "вниз" в сенсорные сети, уменьшая поток сенсорных данных. Такое торможение ощущений "сверху вниз" может быть механизмом диссоциативной анестезии; сенсорная информация все еще обрабатывается мозгом, но никогда уже не проникает в сознание и не кодируется в промежуточной декларативной памяти (в гиппокампе).


Наконец, диссоциативы вероятно воздействуют на поток импульсов через лимбические области, возможно увеличивая степень внутренней обратной связи с этими зонами (или между этими зонами и неокортексом [новой корой]), затмевая тем самым входные сенсорные сигналы. Также возможно и изменение пропускания сигналов, связанных с тета-ритмом, через заднюю часть поясной извилины.


Сведение всего это вместе в некоторое подобие согласованной теории может быть преждевременным, но, в любом случае, я собираюсь проделать это. Я считаю (все это может перемениться с приходом новой информации), что пониженный уровень сенсорных данных (из-за торможения "сверху вниз"), ослабленное кодирование промежуточной памятью, сопряженное с расширением активности коры задней части поясной извилины и "retrosplenial cortex", - все это приводит к усилению устойчивости петли обратной связи. В этой петле случайный "шум", индивидуальные различия в строении и "разводке" лобных долей, содержимое промежуточной памяти, и влияние электромагнитных полей в комбинации производят глубоко анормальные нейропаттерны.


Интересный побочный эффект всего этого - усиление способности распознавать запахи. Эта способность формально не изучалась, и на самом деле все может происходить только в голове, однако обонятельные сигналы обрабатываются мозгом немного по-другому, чем остальные, и они могут не попадать под тормозящие импульсы, ослабляющие другие сенсорнные сигналы. И если это так, то петля обратной связи может действительно служить усилителем обонятельных данных, постоянно прибавляя одни и те же маленькие сигналы друг к другу.