Физиологическая роль миелопероксидазы в норме и при патологии
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?и два фермента обладают одинаковым действием на волокна эластина [33, 55].
Азуроцидин (антибактериальный белок), известный также как САР37, является катионным антимикробным белком, который избирательно активен в отношении грамотрицательных бактерий. В кооперации с эластазой и катепсином G он инактивирует бактерии ротовой полости. В отличие от дефензинов человека, которые проявляют оптимальную антимикробную активность в отношении активно размножающихся и растущих культур при нейтральных значениях рН, азуроцидин активнее действует при закислении среды, независимо от фазы развития и уровня метаболизма клеток-мишеней.
.2 Физиологическая роль миелопероксидазы в норме и при патологии
МPO принято считать маркером азурофильных гранул нейтрофилов.
По данным ряда исследований, у здоровых людей количество MPO в Нф достигает 3-5% от сухого веса клетки. Среднее количество гранул в цитоплазме Нф составляет 37,7. Количество молекул в одной грануле 5х104, а их концентрация - 2,4 мМ [43].
Молекула МРО (М 150 кД) состоит из двух идентичных, соединенных между собой дисульфидной связью, димеров, каждый из которых содержит гликозилированную тяжелую ?-субъединицу (57 кД) с ковалентно связанным гемом (протопорфирин IX с ионом железа в центре) и негликозилированную легкую ?-субъединицу (12 кД) (рисунок 1.2.1) [18].
Рисунок 1.2.1 - Структурная организация молекулы миелопероксидазы
Agner в 1941 году впервые выделил этот фермент из Нф и обнаружил его способность в присутствии Н2О2 обезвреживать токсины столбняка и дифтерии. Нф обладают миелопероксидазной системой, которая включает в себя собственно MPO, Н2О2, и окисляемые кофакторы - ионы хлора, йода и брома [50].
MPO осуществляет кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов, катализируя т. о. развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы (рисунок 1.2.2) [37].
Рисунок 1.2.2 - Кислородзависимый механизм киллинга при фагоцитозе
Активированные Нф продуцируют Н2О2 во время респераторного взрыва в каскаде активных форм (восстановление метаболитов) кислорода, в числе которых супероксидный и гидроксильный радикалы, а также синглетный кислород (рисунок 1.2.3). В норме Фк используют перекись водорода для синтеза гипохлорита под влиянием MPO. Гипохлорит разрушает стенку бактериальной клетки и тем самым убивает бактерии. Перекись водорода диффундирует в клетки, но там разрушается в результате активности ферментов каталазы и глутатионпероксидазы [4].
Рисунок 1.2.3 - Мембраноатакующий комплекс свободных радикалов на чужеродный объект
Гидроксильный радикал - продукт восстановления Н2О2, представляет собой чрезвычайно мощный окислитель. В присутствии ионов двухвалентного железа перекись водорода разлагается с образованием гидроксильного радикала. Радикал гидроксила чрезвычайно активен химически и разрушает почти любую встретившуюся ему молекулу. Действуя на SH-группы, гистидиновые и другие аминокислотные остатки белков, он вызывает денатурацию последних и инактивирует ферменты. В нуклеиновых кислотах гидроксил радикал разрушает углеводные мостики между нуклеотидами и, таким образом, разрывает цепи ДНК и РНК, в результате чего происходят мутации и гибель клеток. Внедряясь в липидный слой клеточных мембран, радикал гидроксила инициирует реакции цепного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и гибели клеток [3, 9, 35].
MPO окисляет кофакторы, переводя их в активную форму, при этом генерируются эффективные микробицидные свойства. Нф в присутствии MPO способны продуцировать гипохлорную кислоту, которая вместе с Н2О2 выполняет антимикробную функцию, а также играет роль медиатора воспаления и увеличивает проницаемость сосудистого эндотелия [12].
Механизм микробицидного действия MPO также связан с декарбоксилированием и дезаминированием аминокислот бактерий, быстрым и обширным подавлением синтеза бактериальной ДНК. Синглетный кислород нарушает проницаемость клеточных мембран, инициирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) (рисунок 1.2.4) [5].
Рисунок 1.2.4 - Механизм перекисного окисления липидов
Биологическое действие MPO в значительной мере определяется балансом между эффективностью секреции этого фермента во внеклеточное пространство на стадии дегрануляции нейтрофилов, с одной стороны, и его инактивацией и утилизацией в тканях, а также деградацией окислителей, образующихся в реакциях с участием MPO, с другой стороны. При секреторной дегрануляции или гибели Нф может проявляться патологическое действие фермента.
В этом случае образующиеся в результате функционирования MPO сильные окислители инициируют пероксидацию липидов, модификацию белков и нуклеиновых кислот (включая галогенирование, нитрование, окисление и образование сшивок), вызывая тем самым повреждение собственных тканей в очагах воспаления (рисунок 1.2.5).
Рисунок 1.2.5 - Пероксидация липидов в сосудистом эндотелие
MPO может играть решающую роль при атеросклерозе, сердечно-сосудистых, онкологических, нейродегенеративных заболеваниях, нарушении дыхательной функции легких, при заболеваниях почек, системных васкулитах, ревматоидном артрите и др. [30].
Особое внимание отводится роль MPO в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, повышенный уровень которой в крови ассоциирован с наличием коронарных артериальных заболеваний (рисунок 1.2.6). Образующиеся с участием MPO