Каткова надежда юрьевна ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза 14. 01. 01 – акушерство и гинекология Авторефера т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2011
| Вид материала | Автореферат |
- Гнойно-септические заболевания послеродового периода: комплексная диагностика, лечение, 659.23kb.
- Генезис и самоорганизация полифункциональной системы и нравственного содержания сознания, 885.44kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 267.76kb.
- Сафронова дарья александровна репродуктивное здоровье женщин после органосохраняющих, 427.95kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 645.65kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 378.33kb.
- Автореферат диссертации на соискание учёной степени, 846.35kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 678.39kb.
- Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 637.8kb.
- 10. 01. 03 Литература народов стран зарубежья (таджикская литература) авторефера, 1057.44kb.
На правах рукописи
КАТКОВА НАДЕЖДА ЮРЬЕВНА
ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ПРИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА
14.01.01 – акушерство и гинекология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна.
^ Официальные оппоненты:
Академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Серов Владимир Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич
доктор медицинских наук, профессор^ Макаров Игорь Олегович
Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.
Защита состоится « » ________ ___ 2011 года на заседании диссертационного совета Д.208.041.06 при ГОу ВПО «Московский государственный медико-стоматологическом университет» Минздравсоцразвития Россиии по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, строение 1.
С диссертацией можно ознакомиться ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10-а).
Автореферат разослан «» _________ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
д.м.н., профессор М.М. УМАХАНОВА
^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние годы все возрастающее внимание исследователей привлекает изучение проблемы внутриутробного инфицирования плода и ведения беременности у пациенток групп высокого инфекционного риска (Кулаков В.И., 2006, Макаров О.В., 2008). Это связано с тем, что инфекционная патология во многом предопределяет здоровье поколения. По данным статистики, показатели перинатальной заболеваемости и смертности от внутриутробных инфекций в последние годы не имеют тенденции к снижению и составляют от 10% до 37,5% (Лаврова Д.Б., 2008). Инфекционный процесс сопровождается повреждением плацентарных мембран, ведет к фето-плацентарной недостаточности, задержке развития плода, преждевременному прерыванию беременности, а также к рождению детей с низкой массой тела (Самсыгина и соавт., 2006). Кроме того, инфекция оказывает прямое токсическое влияние на развитие эмбриона и плода.
По мнению большинства исследователей (Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2005; Макаров О.В., 2007), плацентарная недостаточность инфекционного генеза протекает наиболее тяжело, плохо поддается традиционной терапии и требует досрочного прерывания беременности в интересах плода.
До последнего времени определенные затруднения вызывают прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности при инфекции, особенно на ранних стадиях ее развития, преимущественно из-за нечетких критериев данной патологии. Нередко плацентарную недостаточность отождествляют с синдромом задержки внутриутробного роста плода. Однако последний является итогом сформировавшейся патологии фетоплацентарного комплекса. В связи с этим актуальными представляются разработка и внедрение в клиническую практику современных диагностических методов, способных выявлять начальные изменения в системе «мать-плацента-плод" на клеточном и тканевом уровнях.
Другим важным аспектом рассматриваемой проблемы является создание целенаправленных мер профилактики плацентарной недостаточности, позволяющих снизить частоту осложнений беременности, родов и заболеваемости новорожденных. Эффективность лечения плацентарной недостаточности во многом зависит от своевременности ее выявления. Применяемые в настоящее время методы и средства профилактики и лечения улучшают состояние плода, повышают его резистентность к инфекции, но не предупреждают задержки его роста (Sacks J., 2007, Mori A., 2005).
Таким образом, несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении данной проблемы, вопросы патогенеза, прогнозирования, лечения и профилактики внутриутробного инфицирования плода и сопутствующей плацентарной недостаточности, остаются по-прежнему не до конца выясненными. Сложившаяся ситуация заставляет искать новые прогностические критерии, методы терапии и профилактики внутриутробных инфекций, а также пересмотреть тактические подходы к ведению беременных из групп высокого инфекционного риска.
^ Цель исследования: улучшить перинатальные исходы у беременных высокого инфекционного риска путем разработки и внедрения системы мероприятий, включающей в себя предгравидарную подготовку, выявление ранних прогностических критериев возникновения плацентарной недостаточности и ее рациональное лечение.
^ Задачи исследования.
1. Выявить морфофункциональные и иммунологические механизмы отторжения плодного яйца в I триместре беременности у пациенток высокого инфекционного риска.
2. Обосновать целесообразность включения комбинированной терапии в программу предгравидарной подготовки женщин с хроническим эндометритом.
3. Изучить состояние антиоксидантной системы защиты, перекисного окисления липидов, системы гемостаза и иммунитета, гормонального профиля у беременных во II триместре с высоким риском развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза и выявить ранние прогностические критерии ее возникновения.
4. Экспериментально обосновать возможность использования ПФОС и их оптимальную дозировку при лечении пациенток с высоким инфекционным риском, а также доказать ее безопасность.
5. Изучить влияние комплексного лечения на течение беременности и родов, состояние новорожденных, некоторые параметры гомеостаза и фето-плацентарной системы (ФПС) у беременных с различными формами плацентарной недостаточности инфекционного генеза.
6. Разработать алгоритм ведения беременных высокого инфекционного риска.
Научная новизна.
- Впервые изучены иммунологические механизмы отторжения плодного яйца у пациенток с инфекционным генезом самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности.
- Впервые научно обоснована целесообразность комбинированной терапии в составе комплексной предгравидарной подготовки у пациенток высокого инфекционного риска.
- Впервые определены прогностические критерии уровня неоптерина как показателя активности патологического процесса с иммуновоспалительной реализацией в фетоплацентарной системе: концентрация его в сыворотке крови более 9,0 нмоль/л, а в слизи цервикального канала более 2,0 нмоль/л с вероятностью 97,2 ± 2,6 % указывает на возможность развития плацентарной недостаточности у беременных высокого инфекционного риска.
- Впервые экспериментально обоснована доза ПФОС, оптимальная для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью инфекционного генеза, доказана ее эффективность и безопасность.
- Впервые изучены патогенетические механизмы комплексной терапии при различных формах плацентарной недостаточности инфекционного генеза, что проявляется в снижении интенсивности свободнорадикального окисления и выраженной активизации АОСЗ, изменении цитокинового каскада и других иммунных взаимодействий на клеточном и системном уровнях, улучшении гемореологических свойств крови, функционального состояния ФПК, маточно-плацентарно-плодового кровотока, морфологических параметров плаценты.
^ Практическая значимость работы.
Установлено, что отторжение плодного яйца в I триместре у беременных высокого инфекционного риска происходит на фоне глубоких изменений в системе общего и локального иммунитета, гемостаза и антиоксидантной системе защиты, в связи с чем возникает необходимость проведения комплексной предгравидарной подготовки. В работе доказана возможность раннего прогнозирования развития плацентарной недостаточности на основании определения уровня неоптерина в сыворотке крови и слизи цервикального канала. Убедительно показано, что лечение развившейся плацентарной недостаточности инфекционного генеза должно быть дифференцированным в зависимости от степени выраженности компенсаторно-приспособительных реакций в системе «мать-плацента-плод» и включать в себя препараты антигипоксического, реологического и флеботонического действия.
Разработанный алгоритм ведения беременных высокого инфекционного риска позволяет предупредить развитие акушерских осложнений у данной категории женщин и улучшить прогноз в отношении перинатальных исходов.
^ Основные положения, выносимые на защиту:
1. Основным фактором, определяющим отторжение плодного яйца в I триместре беременности у пациенток с инфекционным генезом выкидыша, является увеличение CD56+16+ на локальном уровне с одновременной активацией провоспалительных и угнетением регуляторных цитокинов.
2.Комбинированная предгравидарная подготовка является целесообразной, так как нормализует локальные иммунные взаимоотношения в эндометрии, улучшает гемореологические свойства крови, способствует нормальной плацентации, что ведет к снижению акушерской патологии и перинатальной заболеваемости.
3. Основой патогенеза плацентарной недостаточности инфекционного генеза являются иммунологические изменения: на клеточном уровне они носят иммунодефицитный характер, а в системе «мать-плацента-плод» - активационный, что приводит к повреждению плацентарной ткани и сопровождается морфофункциональными изменениями в плаценте.
4. Уровень неоптерина сыворотки крови является критерием активации системы иммунитета, чувствительным индикатором активности патологического процесса с иммуновоспалительной реализацией на клеточном и тканевом уровнях в системе фето-плацентарного комплекса.
5. Использование комплексной терапии субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности инфекционного генеза патогенетически обосновано, так как коррегирует процессы свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы защиты, иммунный статус, гемокоагуляционные свойства крови, благоприятно влияет на морфофункциональное состояние фетоплацентарного комплекса и, как следствие, улучшает клиническое течение беременности и перинатальные исходы.
^ Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V (2003 г.) Всероссийской конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине» (г.Н.Новгород), VII и VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006 и 2007 гг.), в рамках Медицинских выставок (г .Нижний Новгород, 2007 и 2008 гг.), на заседаниях общества акушеров-гинекологов г. Нижнего Новгорода в 2000-2009 гг.
^ Внедрение результатов работы в практику. На основе полученных в работе данных разработаны и внедрены в практическое здравоохранение: методика предгравидарной подготовки пациенток с высоким инфекционным риском; методика прогнозирования возникновения плацентарной недостаточности у беременных высокого инфекционного риска; методика ведения беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью инфекционного генеза; дифференцированный подход к ведению беременных из групп высокого инфекционного риска. Результаты исследования внедрены в практическую работу МЛПУ «ГКБ № 40» г. Н.Новгорода, МЛПУ «Родильный дом № 4» г. Н.Новгорода, МЛПУ «Родильный дом №5» г. Н.Новгорода, гинекологического отделения ПОМЦ ФМБА России. Они также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава и ЦПК и ППС «НижГМА».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 14 статей в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки России, в том числе 2 патента на изобретения.
^ Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав, посвященных обзору литературы, материалу и методам исследования, результатам собственных наблюдений и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 438 источника (291 отечественных и 147 зарубежных). Работа изложена на 352 страницах машинописного текста, иллюстрирована 109 таблицами и 43 рисунками.
^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материал и методы исследования.
В клинических условиях обследована 931 пациентка, в том числе: 123 женщины, имевших потерю беременности в 1 триместре; 130 пациенток с хроническим эндометритом на этапе предгравидарной подготовки; 320 беременных высокого инфекционного риска во втором триместре; 358 беременных с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза.
Работа была разделена на пять этапов. ^ На I этапе обследованы 123 женщины с прерыванием беременности до 12 недель, которые были разделены на две группы. Основную группу составили 98 беременных с инфекционными причинами прерывания беременности. Критериями отбора служили: высокая частота выявления маркеров урогенитальных инфекций, инфекционных и воспалительных заболеваний (соматических и ВЗОМТ); исключались женщины, имевшие тяжелую соматическую и генетическую патологию. В контрольную группу вошли 25 пациенток, прервавших беременность путем медицинского аборта по собственному желанию в сроки от 7 до 10 недель. Критериями включения в эту группу стали: возраст 18-38 лет, отсутствие гинекологической патологии, а также тяжелых экстрагенитальных заболеваний, низкий инфекционный индекс.
^ На II этапе работы мы обследовали 130 женщин с хроническим эндометритом после выкидыша в 1 триместре. Диагноз эндометрита устанавливался на основании эхографической и гистероскопической картины, а также при морфологическом анализе эндометрия. В зависимости от полученных данных мы сочли целесообразным выделить 2 варианта хронического эндометрита: гиперпластический и гипопластический. Все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 69 женщин с гиперпластическим вариантом хронического эндометрита, а вторую – 61 пациентка с гипопластическим вариантом. В каждой из групп в зависимости от применяемого метода лечения были выделены основная (с использованием полудана и диосмина 600) и контрольная (с применением традиционной терапии) подгруппы. Контрольные подгруппы составили по 15 женщин (в каждой), получавших традиционное противовоспалительное лечение, включающее антибактериальную терапию, дезагреганты и препараты интерферонового ряда, которые назначались по общепринятой методике путем парентерального или ректального введения. В основных подгруппах (54 человека в первой и 46 пациенток во второй подгруппе) вместо традиционной иммунокоррегирующей терапии использовался препарат полудан в виде внутриматочных инстилляций. Курсовая доза состояла из пяти процедур, которые проводились через день. Одновременно с полуданом и антибактериальной терапией применялся венотоник флебодиа (диосмин 600) по 600 мг 2 раза в день в течение 14 дней.
III этап исследования включил в себя 320 женщин с высоким инфекционным риском во II триместре беременности Критериями включениями были: высокая частота выявления маркеров урогенитальных инфекций, инфекционных и воспалительных заболеваний (соматических и ВЗОМТ), в том числе и обострившихся во время беременности. Исключались женщины, имевшие тяжелую соматическую и генетическую патологию. Пациентки были разделены ретроспективно на 2 группы. Первую группу составили беременные с развившейся впоследствии ПНИГ (180 человек), вторую – без ПН (140 человек). Исследование основных параметров гомеостаза проводилось в 16-18 недель гестации, а определение гормонов осуществлялось в динамике в 16-18, 20-24 и 26-28 недель беременности.
IV этап работы носил экспериментальный характер, в котором изучалась возможность применения перфторана у пациенток с различными формами ПНИГ. В этой части использованы 150 тест-систем (образцы крови беременных), из них – 30 –от здоровых беременных, а 120 – от пациенток с различными формами плацентарной недостаточности инфекционного генеза. В ходе эксперимента было выполнено 3 серии исследований- с тест-системами изолированной крови женщин с неосложненным течением беременности (1 серия- нормативные показатели, n=10), с сыворотками пациенток с субкомпенсированной (2 серия, n=20) и декомпенсированной ПНИГ (3 серия, n=20). Влияние перфторана изучалось в дозах 0,05 мл, 0,1 мл и 0,2 мл, соответствующих стандартному объему выпускаемых флаконов.
Кроме того, был проведен эксперимент in vivo на 50 беременных самках белых крыс линии Vistar. В 1 части эксперимента - оценке безопасности максимальной курсовой дозы перфторана (1,5 мл/кг ) - использовались 2 группы животных: контрольная ( n=10)- интактные беременные самки , и основная (n=10), где животным на протяжении фетального периода дважды внутривенно вводился перфторан в разовой дозе, что соответствовало максимальной исследуемой дозировке - 1,5 мл/кг веса женщины.
Во II части эксперимента in vivo – оценке эффективности минимальной дозировки перфторана (0,75 мл/кг) в условиях индуцированной ПН, - было выделено 5 групп животных: К (n=10) –интактные беременные крысы; Г (n=10) –крысы с ПН, моделируемой в условиях пролонгированного воздействия высотной гипоксии (Савченко Ю.И., 1980;); Г+И (n=10) –крысы с ПН, формирующейся под влиянием хронической гипоксии и инфицирования; Г+П (n-10) и Г+И+П (n=10) –животные с индуцированной ПН (гипоксического и инфекционно-гипоксического генеза), которым в фетальном периоде однократно внутривенно вводился перфторан в дозе 4 мл/кг. Полученные результаты анализировались на основании изучения соматометрических параметров плодов, органометрических и морфологических исследований последов (n=430).
На V этапе в клинической части работы обследовано 358 женщин в возрасте от 18 до 40 лет с ПНИГ в сроки беременности от 28 до 36 недель, которые были разделены на 2 группы: 1 (n=202) – с субкомпенсированной ПНИГ, 2 (n=156) – с декомпенсированной ПНИГ. В зависимости от метода проводимой терапии в каждой группе было выделено три подгруппы. В контрольной подгруппе терапия проводилась традиционными методами -инфузионная терапия в сочетании с дезагрегантами и актовегином (по 160-200 мг) в качестве метаболического компонента. В 1-й основной подгруппе в состав комплексного лечения вместо актовегина вводился цитофлавин по 10,0 мл ежедневно внутривенно капельно в 200 мл 5% р-ра глюкозы 1-2 раза в день в течение 5-10 дней. Помимо этого беременные получали диосмин 600 (флебодиа) по 600 мг 2 раза в день в течение всего времени терапии. Пациенткам 2-й основной подгруппы дополнительно назначались инфузии перфторана в общей дозе 1-1,5 мл/кг веса на фоне вдыхания увлажненной 40% кислородо-воздушной смеси: дважды по 50,0 мл с интервалом в 5 дней до начала и в середине курсового введения цитофлавина. Обязательным компонентом терапии во всех подгруппах являлось лечение основной инфекционной патологии, ставшей ведущей причиной формирования ПН.
Всем женщинам на всех этапах исследования проводился комплекс стандартных клинических и лабораторных методов исследования. Неоднократно выполнено бактериологическое исследование секретов влагалища и цервикального канала, культуральная и ПЦР-диагностика хламидийной и внутриклеточной инфекций, определение антител к основным возбудителям ИППП методом твердофазного ИФА на тест-системах «Immunotech» (Франция) и «Вектор-Бест» (Новосибирск), ультразвуковое исследование органов малого таза и плода на аппарате «SIEMENS ANTARES», работающем в режиме 3D-сканирования с цветным энергетическим допплером.
Инструментальные методы на I и II этапе включали гистероскопию, выскабливание полости матки или биопсию эндометрия с последующим морфологическим исследованием.
Исследование фенотипического состава лимфоцитов в эндометрии и периферической крови выполнено с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции, двухпросветной проточной цитометрии на приборе EPICS XL, Coulter-Beckman (США). Содержание в сыворотке иммуноглобулинов классов А, М, G, цитокинов выявляли методом ИФА на тест-системах «Протеиновый контур» (С.-Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Диагностические системы» (Н.Новгород). Концентрацию неоптерина в сыворотке крови и слизи цервикального канала тестировали с использованием ИФА системы «IBL» (Германия). Определение уровней гормонов (АФП, ХГЧ, эстриол, ТБГ, ПЛ, лактоферрин) проводилось иммуноферментным методом с помощью тест-систем «Алкор-Био» (С.-Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «DRG-international» (Германия).
Полученные в результате исследований цифровые данные обработаны методом вариационной статистики с вычислением средних величин, средней ошибки. Достоверность различий средних величин оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и признавали достоверным при р<0,05 или р<0,01. Статистическую обработку материала проводили с помощью программного продукта «Microsoft Excel», использованы программы из пакета «MEDST», разработанного на курсе информатики и вычислительной техники ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава и «BIOSTAT».
^ Результаты исследования и их обсуждение.
На 1 этапе исследования перед нами стояла задача определения характерных особенностей механизма отторжения плодного яйца при инфекционном генезе самопроизвольного выкидыша в 1 триместре.
Известно, что при беременности возникает уникально новое равновесие между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунологической адаптации матери становится не лимфоцит, а моноцит (Sacks et al.,1999). Именно факторы естественного иммунитета направляют специфический иммунный ответ по Тh1 (клеточному, воспалительному) или Тh2 (гуморальному, иммунному) пути. В наших исследованиях выяснилось, что в группе пациенток с инфекционным генезом самопроизвольного прерывания беременности количество CD3+ было достоверно (р<0,001) снижено за счет субпопуляции CD4+ (р<0,001). В этой же группе отмечены низкие значения CD16+, CD20+ (р<0,001), а также CD8+ (р<0,001), по сравнению с контролем. Снижение активности Т-клеточного звена сопровождалось активацией субпопуляции CD56+, которая значительно (р<0,001) превышала показатели контроля. Однонаправленные изменения зафиксированы и по отношению к пулу CD25+, HLA-DR+, CD71+, CD95+ (р<0,001). Описанная ситуация свидетельствует об отсутствии блокады ранних этапов созревания В-лимфоцитов, что является необходимым условием сохранения беременности. В результате этого уровень IgM оказался в 2,69 раза (р<0,001) больше нормальных значений, а концентрации IgG и IgA, наоборот, резко снижены (р<0,001), что соответствует данным Buxton D.et al. (2002). Обращал на себя внимание также низкий уровень ЦИК, который составил 54,33±4,73 г/л (р<0,05), что свидетельствовало об отложении их в формирующейся ФПС (рис.1).
Цитокиновый профиль пациенток с инфекционным генезом прерывания беременности достоверно (р<0,001) указывал на активацию Тh1-пути с пиковыми выбросами провоспалительных интерлейкинов (IL 1α, IL 1β, IL 2, TNF α, IL 6) и IFN γ и α. Угнетение Тh2-пути сопровождалось уменьшением выработки регуляторных цитокинов IL 4 и IL 10 (р<0,001), которые были снижены в среднем в 2 раза относительно контроля (р<0,01).