Программа фундаментальных исследований Президиума ран
| Вид материала | Программа |
- Программа фундаментальных исследований президиума ран «Биоразнообразие» 2005-2008,, 173.94kb.
- Распоряжение Президиума ран от 23 сентября 2008 г. №10104-653 "Об утверждении Порядка, 422.29kb.
- Программа отчетной конференции по программе фундаментальных исследований Президиума, 123.52kb.
- Программа Ассоциация этнографов и антропологов России Институт этнологии и антропологии, 1172.05kb.
- Программа ростов-на-Дону 2007 Конференция осуществляется при финансовой поддержке Российского, 406.02kb.
- Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 9808.28kb.
- Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 3754.56kb.
- П. П. Ширшова ран мгту им. Н. Э. Баумана XII международная научно-техническая конференция, 200.72kb.
- Проекты программы межрегиональных и межведомственных фундаментальных исследований (совместные, 423.42kb.
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ СОЦИАЛЬНО-ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Э.С. Пирузян1), Абдеев Р.М.2), Брускин С.А1), Абдеева И.А.1), Кромина К.А.1), Лебедева Т.А.1), Корсунская И.М.2), Рахимова О.Ю.3), Курданов Х.А.4)
^1) Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва
2) Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН г. Москва
3) Городская клиническая больница № 24, г. Москва
4) Центр Медико-экологических исследований Филиала ГНУ РФ ИМБП РАН, г. Нальчик
На первом этапе работы проведен анализ литературных данных, биоинформационные исследования и сбор биологического материала. В результате анализа данных литературы нами было отобрано 120 генов, являющихся либо генами-кандидатами, либо ассоциированными генами при псориазе и болезни Крона, причем для псориаза число генов кандидатов и ассоциированных генов в три раза больше, чем для болезни Крона (соотношение 95/30). 5 генов-кандидатов являются общими как для псориаза, так и для болезни Крона. В результате биоинформационного анализа данных микрочипов об экспрессии более чем 12000 генов в пораженных и непораженных тканях больных псориазом и болезнью Крона, мы установили, что при псориазе экспрессия изменена у 6806 генов, а при болезни Крона - у 3141 генов. Установлено, что две трети генов с измененной экспрессией при болезни Крона являются также генами с измененной экспрессией и при псориазе. На основании анализа генных сетей при псориазе и при болезни Крона было установлено, что гены транскрипционного фактора АР-1 являются генами-кандидатами на развитие патогенеза как псориаза, так и болезни Крона. У больных псориазом и болезнью Крона собран биологический материал (кровь и биопсии) и информационный материал (заполнены Индивидуальные Информационные Карты (ИИК)). В результате общее количество ИИК больных псориазом и болезнью Крона составило 235 шт, количество биопсий 25 шт. и количество образцов крови 160 шт. Обследованные пациенты, в соответствии с диагнозом и течением патологического процесса, распределены в группы с целью апробации новых методик лечения.
На втором этапе исследований проведен анализ клинического материала индивидуумов. С помощью метода Real-Time PCR проведены эксперименты по количественному определению экспрессии отобранных в соответствии с разработанной моделью генов-кандидатов и ассоциированных генов при псориазе и болезни Крона, а именно генов, кодирующих различные компоненты транскрипционного фактора АР-1. Экспериментальные результаты по экспрессии согласуются с теоретическими результатами по анализу данных по экспрессии соответствующих генов на биологических микрочипах. Для проведения протеомного анализа были взяты 4 пары биопсий пациентов с псориазом – пораженный участок кожи и находящийся на расстоянии 3 см от псориатической бляшки непораженный участок кожи. Суммарный белок, выделенный из каждой биопсии разделяли с помощью двумерного гель-электрофореза. Далее сравнивали между собой пары гелей с белками, выделенными из биопсий по каждому пациенту, на наличие отличий в эти гелях. При этом визуально установили более 10 белковых пятен, присутствующих только в пораженной коже одинаково у всех пациентов. Эти белковые пятна были вырезаны из гелей и подверглись идентификации с помощью масс-спектрометрии. В результате проведенной работы было идентифицировано 10 белковых биомаркеров.
Последний этап работы состоял в систематизации и обобщении полученных результатов, отработке новых схем лечения. Так как транскрипционный фактор АР-1 контролирует функции многих процессов в клетке, главные из которых – апоптоз, пролиферация, окислительный стресс и др., то новые методы лечения должны быть также комплексными, влияющими на перечисленные выше клеточные процессы. На основании этого нами разработаны рекомендации по новым методам лечения псориаза, которые уже экспериментально апробированы в ГКБ №14 и КВД №15 г. Москва, заключающиеся в фотодинамической терапии с помощью лазера и фотосенсибилизаторов.
^
РИСК ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА, ТРАНСПОРТА И ЦЕЛЕВЫХ РЕЦЕПТОРОВ КСЕНОБИОТИКОВ
А.Л. Радкевич, И.С. Николаева, К.С. Гюльазизова, А.С. Кабанкин, Н.Э. Пынько, Н.В. Морозова, А.Д. Радкевич, Е. Н. Заховаева, Г.П. Сухинина, Е.А. Кабаков
^Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва
Предрасположенность к мультифакторным заболеваниям связывают с влиянием внешнесредовых и генетических факторов. Индивидуальная чувствительность к канцерогенам в значительной степени определяется генетическим полиморфизмом генов ферментов I и II фазы биотрансформации, транспорта и рецепторов эндогенных и экзогенных ксенобиотиков. В работе проведено исследование корреляционной связи (Spearman) между частотой встречаемости (ЧВ) в этнических популяциях аллелей генов ферментов I-ой фазы: CYP1A1*2A; CYP1A2*1E; CYP1A2*1F; CYP2B6+1459; CYP2C8*2,*3; CYP2C9*2,*3; CYP2C19*2,*3; CYP2D6*3-*6; CYP2D6 MXN; CYP2E1*5B; CYP3A4*1B; CYP3A5*3C; транспортных ферментов: ABCB1+3435; SLC19A1+80; II-ой фазы: NAT2*4; NAT2*5b; NAT2*6c; NAT2*7d; GSTM1*0; GSTT1*0; GSTP1+313; COMT+472; ITPA+94; TPMT*2/*3A/*3C; UGT1A1*28; рецепторных белков: ADRB2+46; ADRB2+79; MTHFR+665; генотипом TYMS TSER*3/*3), % fast NAT2, географическими координатами этнических популяций (широтой и долготой) и коэффициентами смертности (КС) на 100000 стандартизированного населения от рака печени ПРП.
В результате исследований выявлена значимая положительная корреляционная связь КС от ПРП у мужчин c географической долготой популяций и аллелями генов ^ CYP2C19*2,*3; SLC19A1+80; NAT2*4; GSTT1*0; ITPA+94; MTHFR+665; генотип TYMS TSER*3/*3 и фенотипом fast NAT2. У женщин значимая положительная корреляционная связь КС от ПРП выявлена также с географической долготой и аллелями генов CYP2C19*2,*3; CYP2E1*5B; CYP3A5*3C; SLC19A1+80; NAT2*4; NAT2*7d; GSTM1*0; GSTT1*0; генотипом TYMS TSER*3/*3 и фенотипом fast NAT2. Наряду с общими для мужчин и женщин аллелями, ассоциированными со смертностью от ПРП, выявлены аллели, характерные только для мужчин ^ (ITPA+94, MTHFR+665), или только для женщин (CYP2E1*5B; CYP3A5*3C; NAT2*7d; GSTM1*0), что свидетельствует о гендерных различиях в предрасположенности к ПРП.
В результате исследований выявлена значимая отрицательная корреляционная связь КС от ПРП у мужчин с географической широтой популяций и аллелями генов CYP1A2*1F; CYP1A2*1E; CYP2C9*2,*3; NAT2*5b; GSTM1*0; UGT1A1*28; ADRB2+46. У женщин отрицательная корреляционная связь выявлена также с географической широтой популяций и аллелями генов ^ CYP1A2*1F; CYP2B6+1459; CYP2C9*2; CYP2D6*3-*6; CYP2D6 MXN; NAT2*5b; COMT+472; UGT1A1*28; ADRB2+79; ADRB2+46. Отрицательно ассоциированные аллели с ПРП также имеют гендерные отличия. Аллели, отрицательно ассоциированные с ПРП, можно рассматривать как протекторные факторы в предрасположенности к ПРП.
Не выявлено значимой корреляционной связи КС от ПРП у мужчин и женщин с аллелями генов: CYP1A1*2A; CYP2C8*2,*3; CYP3A4*1B; ABCB1+3435; NAT2*6c; GSTP1+313; GSTP1+313; TPMT*2/*3A/*3C; ABCB1+3435.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: выявлена группа аллелей: CYP2C19*2,*3; CYP2E1*5B; CYP3A5*3C; SLC19A1+80; NAT2*4; NAT2*7d; GSTT1*0; GSTM1*0; ITPA+94; MTHFR+665; генотип TYMS TSER*3/*3, фенотип fast NAT2 и географическая долгота, положительно ассоциированные с предрасположенностью к ПРП. Установлены гендерные отличия генетической предрасположенности к ПРП.